通脉颗粒工艺验证方案(共25页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上通脉颗粒工艺验证方案编号部门起草人年 月 日审核人所在部门签 字日 期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日批准人 年 月 日执行日期 年 月 日目 录1 引言1.1 验证小组成员及责任1.2 概述1.3 验证目的1.4 验证依据及采用文件2 验证项目、评价方法及标准2.1 人员2.1.1 培训2.1.2 健康检查2.2 生产环境2.2.1 操作间温度和相对湿度2.2.2 操作间尘埃粒子数2.2.3 操作间空气微生物计数2.2.4 操作间、设备、操作人员表面微生物

2、计数2.2.5 操作间压差2.2.6 操作间清洁、清场2.3 公用介质2.3.1 纯化水2.3.2 压缩空气2.4 原辅料、包装材料2.4.1 质量2.4.2 贮存条件2.5 设备2.5.1 设备清洁2.5.2 设备维护保养和运行状况2.6 工艺文件2.7 称量确认2.8 制粒的确认2.8.1 润湿剂的用量2.8.2 快切慢混时间2.9 颗粒干燥的确认2.9.1 颗粒的干燥温度及时间的测试2.10 批混合的确认2.10.1 批混合确认的项目和方法2.10.2 批混合时间的测试2.11 颗粒包装的确认2.11.1 颗粒包装确认的项目和方法2.11.2 颗粒包装的转速测试2.12 外包装的确认2.

3、12.2 成品质量检验2.12.3 包装材料的物料平衡2.12.4 成品物料平衡2.13 质量保证2.13.1 文件完整2.13.2 正确的检验方法2.13.3 检验结果正确3 验证周期4 结果评价及建议5 验证报告及验证记录空白样张6 验证方案的最终批准1 引言1.1 验证小组成员及责任1.1.1 验证小组成员小组职务姓名所在部门职务组长组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员组员1.1.2 验证小组责任验证小组组长负责验证方案起草、验证方案实施及验证全过程的组织和完成验证报告；负责验证协调工作，以保证本验证方案按预定的规定项目顺利实施。验证小组组员分别负

4、责方案实施中各工艺控制点的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证方案的实施工作。1.1.3 验证工作中各部门责任 验证委员会负责工艺验证方案的批准;负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证证书的发放。生产技术部参加验证方案、验证报告、验证结果的会审会签；负责保证验证过程中设备的运行和调试符合验证方案要求，提供工艺验证方法，负责设备的维修保养及清洁符合验证方案要求，保证满足验证过程所需各种工器具。质量管理部负责组织验证方案、验证报告、验证结果的会审会签；负责协调验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控；负责建立验证档案，及时将批准实施的验证资料收存归档。 供应部

5、为验证过程提供物质支持。 生产车间负责保证工艺验证期间各操作室清洁卫生符合要求，负责做好验证各项配合工作。1.2 概述1.2.1 本公司于2002年 月 日完成通脉颗粒生产用厂房设施、主要生产设备的验证工作,空气净化系统、工艺用水处理系统、主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。1.2.2 性状：本品为棕黄色的颗粒；气微，味甜、微苦。1.2.3 规格：每袋装10g。1.2.4 功能主治：活血通脉。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。1.2.5 通脉颗粒工艺流程简述 净药材称量煎煮过滤浓缩过滤浓缩混 合制 颗 粒干燥整粒批混 蔗糖干燥灭菌粉碎过筛 95%乙醇

6、中间产品检验分 装包 装 入 库 内包材 外包材 成品检验1.3 验证目的1.3.1 工艺验证是在设备验证与系统验证合格的基础上进行的全过程的投料验证,以证明产品符合预定的质量标准。1.3.2 通过对通脉颗粒的工艺验证,确认该工艺是有效的、可重现的。1.3.3 经过预先设计的条件合适的测试,确认按规定的生产工艺生产的最终产品,符合有效性和安全性的所有出厂要求。1.4 验证过程严格按本方案规定的内容进行,若因特殊原因确需变更时,应填写验证方案变更申请及批准书,报验证委员会批准。1.5 验证依据及采用文件1.5.1 验证依据1.5.1.1 药品生产质量管理规范(1998修订)1.5.1.2 药品生

7、产质量管理规范(1998修订)附录1.5.1.3 通脉颗粒生产工艺规程1.5.2 采用文件1.5.2.1 丹参质量标准及其检验操作规程。1.5.2.2 川芎质量标准及其检验操作规程。1.5.2.3 葛根质量标准及其检验操作规程。1.5.2.4 蔗糖质量标准及其检验操作规程。1.5.2.5 通脉颗粒中间产品质量标准及其检验操作规程。1.5.2.6 通脉颗粒成品质量标准及其检验操作规程。1.5.2.7 称量、提取浓缩、制粒干燥、整粒、批混合、颗粒包装岗位标准操作规程。1.5.2.8 提取浓缩、批混合、制粒干燥、整粒、批混合、颗粒包装岗位设备使用及维护保养标准操作规程。1.5.2.9 提取浓缩、批混

8、合、制粒干燥整粒、批混合、颗粒包装岗位设备清洁规程。2 验证项目、评价方法及标准2.1 人员列出参加生产操作及检验的所有人员的情况,评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作要求。2.1.1 培训2.1.1.1 评价方法：查阅培训档案,确认是否对有关操作者进行了相关培训,包括：GMP及药品管理法培训；安全防护规程； 微生物基础及微生物污染的防范培训； 所在岗位本相设备的操作、清洗、维护保养规程；进出生产洁净区更衣技术培训；岗位操作培训；生产过程质量控制培训。2.1.1.2 标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。2.1.2 健康检查2.1.

9、2.1 评价方法：查阅生产操作人员健康档案,考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。2.1.2.2 标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查,各项指标正常，身体健康，健康检查在有效期内。人员情况附件1。2.2 生产环境2.2.1 操作间温度和相对湿度2.2.1.1 目的：确认操作间温湿度控制符合产品工艺要求。2.2.1.2 评价方法：在每批产品生产准备开始前,检查并记录各操作间的温度及相对湿度,在操作过程中每隔1小时记录一次温度和相对湿度。2.2.1.3 标准：温度和湿度应在要求限度之内。温度18-26，相对湿度45-65%。2.2.2 操作间尘埃粒子数2.2.2.1

10、 目的：确认操作间环境控制符合标准规定的要求。2.2.2.2 评价方法：按“洁净区环境监控操作规程”监测操作间的尘埃粒子数，上、下午各记录一次。2.2.2.3 标准：监测结果应符合相应洁净级别的要求。2.2.3 操作间空气微生物计数2.2.3.1 目的：确认操作间环境控制符合标准规定的要求。2.2.3.2 评价方法：按“洁净区环境监控操作规程”监测空气中的微生物数(沉降菌)，上、下午各记录一次。2.2.3.3 标准：空气中的微生物数应符合相应洁净区标准规定的要求。2.2.4 操作间压差2.2.4.1 目的：确认操作间压差控制符合GMP及标准规定的要求。2.2.4.2 评价方法：生产操作前及生产

11、操作过程中,每小时在自动空气压差表上读取并记录一次洁净区与其它区域的空气压差。2.2.4.3 标准：在生产操作过程中，洁净区应始终对一般生产区域保持相对正压，产尘工序对其它洁净间保持相对负压。2.2.5 操作间清洁、清场2.2.5.1 目的：确认操作间的清洁清场能够有效防止污染与交叉污染。2.2.5.2 评价方法：在每批产品生产操作前，按照“清场管理规程”检查相应更衣室、气闸、操作间等清场、清洁情况。2.2.5.3 标准 所有相关房间内应清洁、干燥，无关的任何物料与文件以及前一批产品的残余物。生产环境检查情况见附件2。2.3 公用介质2.3.1 纯化水2.3.1.1 目的：确认纯化水质量符合标

12、准要求。2.3.1.2 评价方法：审查并记录下述各使用点的纯化水质量（理化检验与微生物限度检验）；检查纯化水用点的功能室：清洁工具室、气闸室。2.3.1.3 标准：开始验证前连续3周中的检验结果符合纯化水质量标准要求，纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。2.3.2 压缩空气2.3.2.1 目的：确认与产品直接接触的压缩空气的质量符合其质量标准的要求。2.3.2.2 评价方法：取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数、油污）。压缩空气用点的功能室：制粒干燥室、颗粒包装室2.3.2.3 标准：应符合洁净压缩空气的标准要求。公用介质检查见附件32.4 原辅料、包装材料2.4.1 质量2.

13、4.1.1 目的：确认验证生产的原辅料、包装材料符合质量标准的要求。2.4.1.2 检查通脉颗粒使用的原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验规程进行质量控制。2.4.1.3 标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所有的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。2.4.2 贮存条件2.4.2.1 目的：确认原辅料、包装材料的贮存条件符合规定的要求。2.4.2.2 评价方法：检查各种物料特别是原辅料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。2.4.2.3 标准：各种物料按正确的条件贮存。2.5 设备2.5.1 设备清洁2.5.1.1 确

14、认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。2.5.1.2 评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。2.5.1.3 标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。2.5.2 设备维护保养和运行状况2.5.2.1 目的：确认设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。2.5.2.2 评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备维护保养情况及维护保养记录。2.5.2.3 标准：设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。 物料质量、贮存条件及设备状况检查记录见附件4。2.6 工艺文件2.6.1 工艺文件的正确性2.6.1.1 目

15、的：确认工艺文件的正确性。2.6.1.2 评价方法：核对生产工艺规程是现否现行批准的文件,并已正确签发(核对产品批号)。2.6.1.3 标准：生产工艺规程是现行批准的文件，并已正确签发。2.6.2 生产(操作)指令的明确性2.6.2.1 目的：确认生产指令的明确性2.6.2.2 评价方法：在生产操作过程中,对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。2.6.2.3 标准：已载入操作规程的指令清楚、充分，操作人员能够如实地遵守。 工艺文件检查记录见附件5。2.7 称量确认2.7.1 提取：每批，二人复核投料，称取。按工艺要求水提。2.7.2 制剂：接提取车间水提清膏，蔗糖粉碎。2.

16、8 制粒确认2.8.1 制粒用湿润剂的确认乙醇浓度设定为：95%。 2.8.2 切混时间的确认切混时间设定为：60秒，90秒。按上述2.8.1、2.8.2分别用不同切混时间制出的颗粒程度(见附件6)。标准：细粉8%2.9 颗粒干燥的确认2.9.1 干燥时间设定为：4分钟，5分钟。按上述干燥时间干燥的颗粒，测定含水量（见附件7）。2.9.2 颗粒干燥的物料平衡和收率2.8 批混的确认2.8.1 批混的确认项目和方法批混时间设定10分钟、15分钟2.8.2 批混时间的测试按上述设定的时间进行批混，每次取3个样品，从其样品均匀度判断哪个混合时间最为合适。并计算混合收率和物料平衡率。见附件8。2.9

17、颗粒包装的确认2.9.1 颗粒包装确认的项目的方法2.9.1.1 转速：60袋 /分、50袋/分。2.9.1.2 时间：15 分钟、30分钟、45分钟、60分钟300分钟。2.9.1.3 环境：温度：18-26，湿度：45-65%2.9.1.4 热封温度：1552.9.2 颗粒包装速度、温度测试按上述设定两个转速进行分装，按每隔15分钟取样1次，每次取10袋，直至300分钟，从样品外观、装量差异、渗漏试验（红色60%乙醇）三项指标，判断选择哪一种转速适合。并计算分装收率和物料平衡。见附件9、102.10 包装确认2.10.1 包装规格 每小盒装8袋和一个说明书，每中盒装4小盒，1箱装108盒。

18、2.10.2 成品质量检验 质检中心取样检验。2.10.3 包装材料的物料平衡2.10.4 成品物料平衡2.11 质量保证2.11.1 文件完整2.11.2 正确的检验方法2.11.3 检验结果正确3 验证周期：一年4 结果评价和建议验证委员会对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证合格单，确认监测程序及验证周期。对验证结果的评审包括：4.1 验证测试是否遗漏4.2 验证实施过程中对验证方案有无修改。修改原因、依据以及是否经过批准。4.3 验证记录是否完整4.4 验证试验结果是否符合标准要求,偏差及对偏差的说明是否合理,是否进一步补充试验。5 验证报告6 验证报告审批表附件1人员情况评价

19、表项 目生产车间人员检验人员质量管理部人员人 数健康情况评价表培 训 情 况GMP培训药品管理法安全防护微生物基础及微生物污染设备操作、清洗、维护保养规程进出洁净区更衣技术培训岗位操作培训生产过程质量控制专业技能培训相关文件培训检查人： 检查日期： 年 月 日复核人： 复核日期： 年 月 日 附件2 生 产 环 境 检 查 记 录环境监测项目时间(h)温度()18-26相对湿度(%)45-65%压差(Pa)清场检查粉碎室制粒干燥室混合室颗粒包装室检查人： 检查日期： 年 月 日复核人： 复核日期： 年 月 日生产环境检查记录环境监测项目采样点悬浮粒子平均值(个/m3)悬浮粒子平均值均值的95%

20、置信上限(个/m3)沉降菌平均值(个/皿)0.5m5m0.5m5m粉碎室123123制粒干燥室123123混合室123123颗粒包装室123123检查人： 检查日期： 年 月 日复核人： 复核日期： 年 月 日附件3公用介质检查情况记录公用介质检测项目功能室检查结果纯化水理化检验器具清洗室气闸室制粒干燥室微生物检验器具清洗室气闸室制粒干燥室压缩空气油污制粒干燥室颗粒包装室沉降菌(个/皿)制粒干燥室颗粒包装室微粒数采样点悬浮粒子平均值(个/m3)悬浮粒子平均值均值的95%置信上限(个/m3)0.5m5m0.5m5m制粒干燥室123颗粒包装室123检查人： 检查日期： 年 月 日复核人： 复核日期

21、： 年 月 日附件4 物料质量、贮存条件及设备状况检查记录检 查 项 目检 查 内 容检查结果通脉颗粒清膏检验报告书葛根检验报告书蔗糖检验报告书镀铝膜袋检验报告书小盒、中盒、大箱、说明书检验报告书贮存条件原辅料贮存要求：温度18-26；相对湿度：45-65%内包材贮存要求：温度18-26；相对湿度：45-65%外包材贮存要求：温度0-30；相对湿度：65%设备清洁电子秤已清洁，有清洁记录湿法混合制粒机已清洁，有清洁记录沸腾干燥机已清洁，有清洁记录多向运动混合机已清洁，有清洁记录颗粒包装机已清洁，有清洁记录设备维护保养及运行状况电子秤状况良好，维护保养符合要求湿法混合制粒机运行状况良好，维护保养

22、符合要求沸腾干燥机运行状况良好，维护保养符合要求多向运动混合机运行状况良好，维护保养符合要求颗粒包装机运行状况良好，维护保养符合要求检查人： 检查日期： 年 月 日复核人： 复核日期： 年 月 日附件5工艺文件检查记录 批号：项 目标 准检查结果工艺文件生产工艺规程是否执行现行批准文件操 作 指 令粉碎SOP是否执行现行批准文件混合SOP是否执行现行批准文件颗粒剂分装SOP是否执行现行批准文件批生产记录各岗位批生产记录是否符合标准检查人： 检查日期： 年 月 日复核人： 复核日期： 年 月 日附件6 通脉颗粒制粒润湿剂用量及切混时间测试记录 标准： 细粉8% 批号：乙醇快切慢混时间60秒90秒

23、颗粒状况检查人： 检查日期： 年 月 日复核人： 复核日期： 年 月 日附件7通脉颗粒颗粒干燥温度及干燥时间测试记录标准：含水量：3.5% 批号：沸腾干燥温度干燥时间常 温4分钟5分钟含 水 量 检查人： 检查日期： 年 月 日复核人： 复核日期： 年 月 日附件8 颗粒包装速度测试记录 装量差异： g 空镀铝膜袋平均重量: g 批号：时间(分)60袋/分50袋/分外观装量（g）外观装量（g）153045607590105120135150165180195210225240255270285300检查人: 检查日期: 年 月 日复核人: 复核日期: 年 月 日 附件9颗粒包装热封温度测试记录

24、 批号：取样时间（分）温度50袋/分；热封温度15560袋/分；热封温度155外 观渗 透外 观渗 透153045607590105120135150165180195210225240255270285300检查人： 检查日期： 年 月 日复核人： 复核日期： 年 月 日附件10通脉颗粒工艺验证报告验证项目名称验证报告编号验证日期 年 月 日 年 月 日 验证人员 验证报告起草人 年 月 日验证小组组长 验证结果评价及建议偏差处理最终结论附件11通脉颗粒工艺验证报告审批表编号部门起草人 年 月 日审 核 人所 在 部 门签 字 日 期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日批准人 年 月 日执行日期 年 月 日专心-专注-专业