L-精氨酸转运体CAT-2B的分子生物学特征及临床意义.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流L-精氨酸转运体CAT-2B的分子生物学特征及临床意义.精品文档.L-精氨酸转运体CAT-2B的分子生物学特征及临床意义黄传江综述，黄骞，吴性江审校 南京大学医学院临床学院解放军普通外科研究所，江苏南京210002（南京军区南京总医院）摘要：阳离子氨基酸转运体（Cationic amino acid transporters，CATs）是Na+非依赖性氨基酸转运体，介导L-精氨酸（L-arginine，L-Arg）跨膜转运，主要包括CAT-1、CAT-2A、CAT-2B、CAT-3、CAT-4。生理状态下，CAT-2B的表达及其低下，但是在病

2、理生理情况下，例如脓毒症、急性呼吸性窘迫综合症等，微生物、微生物产物（如LPS）、细胞因子（如: IFN-、IL-1、TNF-等）等因素作用下，诱导CAT-2B大量表达，是细胞摄取L-Arg用于诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）合成NO的主要途径，而大量异常NO的产生在脓毒症及脓毒症性休克中起着非常重要的作用。因此，对CAT-2B的分子结构、功能特点及调控机制等的研究，有助于对L-Arg/iNOs/NO通路的全面认识，对临床治疗研究具有重要意义。关键字：L-精氨酸；CAT-2B；生物学特征L-arginine transporter

3、CAT-2B: molecular biological characteristic and clinical implicationHUANG Chuan-jiang reviewing, HUANG Qian, WU Xing-jiang checking（Research Institute of General Surgery, Clinical School of Medical College of Nanjing University/Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command,PLA, Nanjing 210002

4、,jiangsu,China）Abstract：Cationic amino acids amino transporters, mainly including: CAT-1, CAT-2A, CAT-2B, CAT-3, and CAT-4，are independent Na+ gradient and mediate L-arginine transmembrance transport .The expression of CAT-2B is low in the physiological condition. However， in the pathophysiological

5、situation such as sepsis and acute respiratory distress syndrome, microbial, microbial products (LPS etc)and cytokine (IFN-、IL-1、TNF-) can induce excessively the expression of CAT-2B,which is the main pathway of synthesizing NO by iNOS. So NO overproduction plays vital roles in sepsis and septic sho

6、ck. Therefore, the study of the molecular structure, function characteristics and regulation mechanism of CAT-2B will help to deeply understand the pathway of L-Arg/iNOs/NO, and offer a new potential treatment for clinical disease。Keyword：L-arginine；CAT-2B；biological characteristic基金项目：国家自然科学基金资助项目(

7、批准号：30801089)作者简介：黄传江（1984-），男 ，江苏沭阳人，医学硕士研究生，从事普通外科专业。通讯作者：吴性江，Email：wxj-wxj 0引言一氧化氮（NO）及其衍生物作为细胞内信号分子和细胞毒性物质，发挥着重要的生理及病理生理作用1,2。大量研究表明NO过度异常产生在脓毒症及脓毒症性休克中起着非常重要的作用3,4 。L-精氨酸（L-arginine，L-Arg）是合成NO的唯一底物，细胞必需通过转运系统y+摄取L-精氨酸，在一氧化氮合酶(NOS) 作用下合成NO。转运系统y+主要由SLC7A1(solute carrier family 7 A，member 1)和SLC

8、A2两基因编码的CAT-1（cationic amino acid transporter-1）和CAT-2B两种蛋白组成。目前研究表明脓毒症/脓毒症休克等病理生理情况下，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和CAT-2B的表达显著增加，此时作为iNOS合成NO的底物L-arg的跨膜转运主要由CAT-2B介导完成5,6，因此，CAT-2B相关的L-Arg/iNOs/NO通路在脓毒症、脓毒症休克及脏器损伤中具有重要意义。本文主要就CAT-2B的分子生物学特征及在脓毒症/脓毒症休克、肠屏障中的作用作一综述。1L-精氨酸转运体CAT家族已发现的CAT家族包括：CAT-1、CAT-2（CAT-2A、CAT-

9、2B）、CAT-3、CAT-4。其中CAT-1、CAT-2B、CAT-3具有系统y+的转运特性7。CAT-1是最符合系统y+特征，转运活性具有Na+非依赖性、底物选择性、PH不敏感性、膜超极化及底物应激性。CAT-2A和CAT-2B是由SLC7A2基因编码的两个不同转录产物，CAT-2A与CAT-2B相比只有42个氨基酸的一个片段不同，同源性高达97%，但是CAT-2A明显区别于转运系统y+转运蛋白。通过对小鼠CATs的研究发现，mCAT-2A对底物的亲和力比mCAT-1及mCAT-2(B)至少低十倍，并且它的转运活性很大程度上不依赖于膜两侧底物浓度及PH的变化，此外这两个亚型之间的电化学特征

10、也有明显不同8,9。因此，mCAT-2A不具有y+系统的特性。CAT-2B 具有较高底物亲和性，符合转运系统y + 特征，与CAT-1相比，CAT-2B对转运刺激的依赖性较低、对PH的变化更敏感。细胞外L-Arg 浓度低于0. 1mmol/ L 时,CAT-2B 介导的L-Arg 跨膜转运不及CAT-1一半,但是当L-Arg 浓度(00. 025mmol/ L) 非常低时,CAT-2B 转运活性又显著地高于CAT-1，因此，细胞精氨酸耗竭时，CAT-1转运L-Arg非常缓慢。这解释了为什么在L-Arg高消耗时（例如脓毒症），细胞中CAT-2B的表达是必须的。CAT-3是CAT-3家族中具有转运

11、系统y+系统的特性另一转运体，人类CAT-3（hCAT-3）对阳离子氨基酸（cationic amino acids ammines，CAAs）也具有选择性、最大转运活性与其他hCATs相似。而大鼠和小鼠的CAT-3转运活性较低，且能被中性氨基酸、左旋酸性氨基酸以及右旋精氨酸抑制10。hCAT-3在底物的亲和力及转运刺激的敏感性方面与hCAT-2B最相似，但是其PH敏感性与hCAT-1相似9。在人类中，CAT家族第五个成员（hCAT-4=SLC7A4）已经在基因水平上得到证实，主要分布在大脑、睾丸、胎盘，与其他CATs仅仅有40%的同源性11。然而到目前为止，还没有研究能证明hCAT-4具有转

12、运活性。2L-精氨酸转运体CAT-2B的分子生物学MacLeod等最先从小鼠的T淋巴瘤细胞系中获得一种cDNA，其与mCAT-1具有同源性，其编码的蛋白被称之为Tea （T cell early activation ,T细胞早期活化蛋白，一种在淋巴瘤细胞表达的蛋白质)12即CAT-2。他们还发现在肝脏中有Tea mRNA的表达，通过现代分子生物学技术，从肝脏中获得一全长的cDNA，除了一个120个核苷酸片段外与Tea基因完全相同。活化的巨噬细胞里Tea mRNA的逆转录产物和T细胞里分离出来的逆转录产物是一样的，具有全长的cDNA的结构7。这表明小鼠肝脏和T细胞/巨噬细胞中CAT-2是由同一

13、基因的两个不同转录本编码的产物。CAT-2基因转录的两种mRNA的长度分别为7731 bp和7708 bp，同源性97%，分别编码657和658氨基酸即CAT-2A和CAT-2B，分子量都为71.8KD，分子结构主要区别在一个含42个氨基酸的片段，且这42个氨基酸片段中仅有20个氨基酸不同。编码人和鼠的CAT-2的cDNAs已经被分离出来，对cDNA和氨基酸序列的分析证明种属间有高度的同源性，小鼠和人类同源性86% 、小鼠和大鼠同源性95 % 9。通过基因及分子克隆技术发现人和鼠类的CAT-2转运体具有几乎完全相同的结构和转运特征7。疏水性分析表明CAT-2转运蛋白可能存在14个跨膜区段, N

14、端位于细胞内侧面，CAT-2A与CAT-2B的结构差异仅是在第八和第九跨膜区段之间的一段含42个氨基酸残基的伸展段，但是他们的转运特征的差异却很大。CAT-2B 的转运特征与CAT-1 相似,与转运系统y + 表型一致, 对底物亲和性高, 具有空间选择特异性，可转运L-lysine , L-arginine , L-ornithine等L-CAAs ,但不能转运 D-CAAs; 不受细胞外Na + 浓度及pH 值的影响。相关的研究结果显示CAT-2B对L-精氨酸的Km值为38380um不等8,9，这种差异性可能是由于实验条件的不同引起了。 3L-精氨酸转运体CAT-2B的表达调控绝大多数细胞中

15、CAT-2B为诱生型表达, 生理条件下几乎不表达，各种微生物、微生物产物（如LPS）和促炎因子(IFN-、IL-1、TNF-等)等均可诱导CAT-2B表达9。但是Yang CH等13的研究发现肝脏中CAT-2A及CAT-2B为结构性表达，但LPS诱导脓毒症后肝脏CAT-2mRNA及CAT-2BmRNA水平降低，而CAT-2AmRNA水平无明显变化。CAT-2B表达的信号转导途径具体细节还不清楚，但越来越多的研究表明p38MAPK、NF-kB路径与CAT-2B的表达密切相关，这两种蛋白是大鼠肺泡巨噬细胞、主动脉平滑肌细胞CAT-2B和iNOS表达必需的14,15,16。研究发现LPS和INF-诱

16、导活化RAW264巨噬细胞后，PD 98059或SB 203580部分抑制L-Arg 的转运，同时使用两种药物可以完全阻断L-Arg的转运17。LPS和INF-诱导的CAT-2BmRNA和iNOS蛋白的合成不被PD 98059,、SB 203580影响，PD 98059可以抑制MAPK激酶-1，此酶可以激活MAP激酶家族成员MAPK1/ERK1和MAPK2/ERK2，而SB 203580抑制MAPK家族成员SAPK2a/p38和SAPK2b/p382。这结果表明MAPK/ERK 和SAPK2/p38路径都是LPS-和INF-诱导L-Arg跨膜转运的限速步骤，而不是iNOS合成。同样表明PD98

17、059和SB203580 在转录后水平抑制CAT-2B表达。最近Yamasaki R18对组织蛋白酶缺乏的小鼠中小神经胶质细胞NO过量产生的研究表明p38MAPK激活后可以促进iNOS和CAT-2的表达，因此，p38MAPK途径参与CAT-2的转录后调控。2004年Gonzalez M等19研究发现胰岛素可以舒张血管，增加脐静脉上皮细胞的L-Arg的转运和NO的合成，L-Arg/NO通路伴随着hCAT-1、hCAT-2B mRNA和NOS表达增强，可能的机制包括：膜超极化、MAPK p42和p44，磷脂酰肌醇-3激酶和PKC。正常情况下，NF-kB和IkB结合，其处于失活状态，但是当细胞受到诱

18、导后活化，IkB发生磷酸化、泛素化、最后被26s蛋白酶体降解，NF-kB可以自由进入细胞核与相应的DNA 序列 (5-GGGPuNNPyCC-3)结合，激活基因的转录。NF-kB的抑制剂：抗氧化剂（例如PDTC）、糖皮质激素、非甾体类抗炎药等。这些药物抑制NF-kB机制包括1、抑制IkB的激活；2.、抑制NF-kB核转运；3、糖皮质激素受体与NF-kB之间直接的蛋白-蛋白相互作用，这可能拦阻NF-kB结合到DNA结合位点上；4、非甾体类抗炎药通过抑制IkB磷酸化和分解来抑制NF-kB活性表达。C-J Huang等20研究发现脓毒症大鼠肺脏的NF-kB与CAT-2B高表达关系密切，并且NF-kB

19、抑制剂可以下调CAT-2B的表达。Hammermann R等15研究NF-kB抑制剂可以下调脓毒症大鼠肺泡巨噬细胞CAT-2的表达，进而降低大鼠肺泡巨噬细胞L-Arg跨膜转运及NO生成。NF-kB诱生剂ODN可增强CAT-2B和iNOS表达，并且可以逆转NF-kB抑制剂的抑制作用。最近研究 21,22发现血红素氧合酶-1（HO-1）通过抑制iNOS和CAT-2的表达，进而抑制NO合成。HO-1可以激活Nrf2和抑制NF-kB，最终抑制脓毒症时iNOS和CAT-2的表达，从而减少NO的产生。另外最近研究报道23：利多卡因作为一种抗氧化剂，抑制NF-kB的活性，降低活化巨噬细胞的iNOS和CAT-

20、2的基因表达，降低其转录，具体机制可能涉及到电压依赖性Na通道的激活。因此，NF-kB参与细胞CAT-2B表达的转录水平的调控。 最近Park PH等24研究发现一种人工合成石碳酸衍生物YL-I-108，可以显著抑制活化巨噬细胞的NO合成，增加HO-1表达及抑制AP-1表达，同时iNOS、TNF-的表达下降，但是在这个实验中没有研究CAT-2的变化，此前Tsai PS等25研究发现HO-1可以显著抑制巨噬细胞CAT-2B及iNOS的表达，进而抑制活化巨噬细胞NO的生成，因此，我们可以推断YL-I-108增强HO-1表达，进而抑制CAT-2B及iNOS的表达，最终阻断NO合成。但是AP-1是否影

21、响CAT-2B及iNOS的表达，还没有相关研究报道，因此YL-I-108是否通过AP-1来影响CAT-2B及iNOS的表达还不能排除。Visigalli R等26研究发现;在人类大隐静脉上皮细胞中，TNF-a通过NF-kB途径激活CAT-2B的表达，而不是MAPK或PKC路径。此外，Lai YC等27研究发现受体激动剂可乐定可以增强LPS活化的巨噬细胞的CAT-2基因的转录，CAT-2mRNA水平显著增加，但CAT-2mRNA的稳定性并没有显著变化，这可能与可乐定可以增强AUF-1和TTP表达有关，具体机制还有待进一步研究。Jia YX等28研究发现心血管活性多肽Apelin，可以上调大鼠动脉

22、CAT-1、CAT-2B的转录表达，且NO生成增加，舒张血管，但具体调节机制尚不清楚。4L-精氨酸转运体CAT-2B生物学功能与脓毒症Nicholson等5通过敲除CAT-2基因的第一个外显子，获得表现型没有异常的CAT-2-/-小鼠，可以正常的生存，且具有正常生育功能，这表明CAT-2对于在生理情况下是非必需的。但是最近Rothenberg ME等34研究发现在CAT-2-/-小鼠肺脏存在自发的炎症反应，3周大的小鼠支气管灌洗液中嗜酸性细胞显著增多，并且伴随着嗜酸细胞活化趋化因子-1表达上调，而成年大鼠支气管灌洗液中嗜酸性细胞逐渐被中性细胞所取代，嗜酸细胞活化趋化因子-1水平下降，而GRO-

23、水平增加。同时肺脏中树突状细胞活化。这表明CAT-2是肺脏免疫调节、免疫耐受及炎症反应平衡所必需的。与正常小鼠不同，CAT2-/-小鼠的巨噬细胞5、星形胶质细胞29被LPS、INF-等细胞因子活化后，iNOS表达、NO的合成及L-arg的跨膜转运并没有显著增加，这些说明CAT-2B是细胞在LPS或细胞因子刺激下摄取L-Arg用于iNOS合成NO的主要的转运蛋白。但是CAT-2-/-成纤维细胞经LPS活化后却可以持续合成NO，这主要原因是CAT-2-/-成纤维细胞通过转运系统y+L摄取L-Arg供iNOS合成NO30，这说明不同细胞CAT-2在L-Arg/iNOS/NO路径中作用有所不同。Hua

24、ng CJ等31研究发现大鼠出血性休克时肺脏CAT-2、CAT-2B的表达及NO生成明显增加，肺脏损伤明显。而NF-kB抑制剂预处理组CAT-2表达及NO明显下降，肺脏损伤减轻。S.Yang等32研究发现脓毒症/脓毒症休克可以诱导大鼠肾脏中CAT-2表达增强，NO合成显著增加，肾脏损伤明显。Jia YX等33研究发现在大鼠血管外膜具有独立的L-Arg/iNOs/NO通路，脓毒性休克时L-Arg最大转运速率显著增加，CAT-2和CAT-2B基因表达上调，NO生成增加。这表明脓毒症/脓毒症休克病理情况下，CAT-2基因表达增强，L-arg的跨膜转运增加，NO大量异常增加，这导致休克、脓毒症进一步恶

25、化。Yang CH等13的研究发现在肝脏中CAT-2A及CAT-2B为结构性表达，但LPS诱导脓毒症后CAT-2mRNA及CAT-2BmRNA水平明显降低，CAT-2AmRNA水平无明显变化，而经过NF-kB抑制剂预处理后CAT-2mRNA及CAT-2BmRNA稳定性增加，同时NO生成减少，血流动力学明显改善，AST、ALT水平明显下降，肝脏损伤减轻，这表明脓毒症时肝脏CAT-2/CAT-2B对于细胞自我保护具有有益作用，具体机制还有待于进一步研究。5. L-精氨酸转运体CAT-2B与肠粘膜屏障精氨酸对肠屏障功能的维持具有有益作用，TPN液中添加适量的精氨酸后,小肠黏膜上皮细胞增殖显著增加,凋

26、亡显著下降,肠黏膜萎缩明显改善,小肠细菌移位率和肠通透性下降35。这可能与精氨酸可明显提高肠粘膜NO及多胺合成有关。Sukhotnik等36研究发现精氨酸对肠上皮细胞凋亡的抑制作用可能与一氧化氮(NO)有关。Gookin等37报道,脱氧胆酸引起的猪回肠黏膜急性损伤中,诱导型一氧化氮合酶( iNOS)生成的NO是早期绒毛上皮再生的关键调控因子,其作用机制与一定数量的NO对上皮细胞凋亡的抑制作用有关。胃、小肠、结肠上皮细胞的增殖都依赖于多胺的供给。CAT-2对于精氨酸调控巨噬细胞的活化具有作用38，巨噬细胞在增殖与活化的两种状态下，精氨酸代谢途径各有不同，受到各种刺激因子诱导活化后，精氨酸主要是通

27、过CAT-2进行跨膜转运，在细胞内合成NO，同时生成瓜氨酸、鸟氨酸、多胺等物质39。此外，CAT-2B可以通过调节精氨酸酶的活性40，增加多胺物质的合成。因此，CAT-2B可能参与肠屏障功能的维持及修复，但还有待于进一步研究证实。参考文献1 Finkel T. Oxygen radicals and signalingJ. Curr Opin Cell Biol 1998; 10(2): 2482532 Ullrich V, Bachschnid M. Superoxide as a messenger of endothelial functionJ. Biochem Biophys Res

28、 Commun,2000,278(1):18. 3 Enkhbaatar P, Murakami K, et al. The inhibition of inducible nitric oxide synthase in ovine sepsis model J. SHOCK,2006,25(5):522527.4 Razavi HM, Wang L, Weicker S, et al. Pulmonary oxidant stress in murine sepsis is due to inflammatory cell nitric oxideJ. Crit Care Med,2005

29、,33(6):13331339.5 Nicholson B, Manner CK, Kleeman J, et al. Sustained nitric oxide production in macrophages requires the arginine transporter CAT2J. J Biol Chem, 2001, 276(19):15881-15885.6 Schwartz D, Schwartz IF, Gnessin E, et al. Differential regulation of glomerular arginine transporters (CAT1

30、and CAT2) in lipopolysaccharidetreated ratsJ . Am J Physiol Renal Physiol,2003, 284(4):F788-795 .7 Closs EI . CATs, a family of three distinct mammalian cationic amino acid transportersJ . Amino Acids, 1996, 11(2):193208. 8 Nawrath H, Wegener JW, Rupp J, et al. Voltage dependence of L-arginine trans

31、port by hCAT-2A and hCAT-2B expressed in oocytes from Xenopus laevisJ. Am J Physiol Cell Physiol , 2000,279(5):C1336-1344. 9 Closs EI. Expression, regulation and function of carrier proteins for cationic amino acidsJ. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2002, 11(1):99 107.10 Sperandeo MP, Borsani G, Incert

32、i B, et al. The gene encoding a cationic amino acid transporter (SLC7A4) maps to the region deleted in the velocardiofacial syndromeJ. Genomics,1998, 49(2):230-236.11 Rackea K., Hey C, Moessner J, et al. Activation of Larginine transport by protein kinase C in rabbit, rat and mouse alveolar macropha

33、gesJ. J Physiol,1998, 511 ( Pt 3):813-825. 12 MacLeod CL, Finley K, Kakuda D, et al. Activated T cells express a novel gene on chromosome 8 that is closely related to the murine ectropic retroviral receptorJ. Mol Cell Biol,1990, 10(7):3663-3674. 13 Yang CH, Tsai PS, Lee JJ, et al. NFkB inhibitors st

34、abilize the mRNA of highaffinity type2 cationic amino acid transporter in LPSstimulated rat liverJ.Acta Anaesthesiol Scand,2005; 49(4):468-476. 14 Messeri Dreissig MD, Hammermann R, Mssner J, et al.In rat alveolar macrophages lipopolysaccharides exert divergent effects on the transport of the cation

35、ic amino acids Larginine and Lornithine. NaunynSchmiedebergs ArchJ. Pharmacol, 2000, 361(6):621-628.15 Hammermann R, Dreissig MD, Mossner J, et al. Nuclear factorkB mediates simultaneous induction of inducible nitricoxide synthase and upregulation of the cationic amino acid transporter CAT2B in rat

36、alveolar macrophagesJ. Mol Pharmaco, 2000, 58(6):12941302.16 Baydoun AR, Wileman SM, WheelerJones CP, et al. Transmembrane signalling mechanisms regulating expression of cationic amino acid transporters and inducible nitric oxide synthase in rat vascular smooth muscle cellsJ. Biochem J, 1999, 344(Pt

37、 1):265-272. 17 Caivano M. Role of MAP kinase cascades in inducing arginine transporters and nitric oxide synthetase in RAW264 macrophages J.FEBS Lett,1998, 429(3):249-253. 18 Yamasaki R, Zhang J, Koshiishi I, et al. Involvement of lysosomal storageinduced p38 MAP kinase activation in the overproduc

38、tion of nitric oxide by microglia in cathepsin Ddeficient mice J. Mol Cell Neurosci, 2007,35(4):573-584. 19 Gonzlez M,Flores C,Pearson J D, et al.Cell signallingmediating insulin increase of mRNA expression for cationic amino acid transporters1 and 2 and membrane hyperpolarization in human umbilical

39、 vein endothelial cellsJ.Pflugers Arch ,2004,448(4):383-394. 20 Huang CJ, Tsai PS,Lu YT et al. NF-kB involvement in the induction of high affinity CAT-2 in lipopolysaccharide-stimulated rat lungsJ. Acta Anaesthesiol Scand, 2004,48(8):9921002. 21 Huang TY, Tsai PS, Huang CJ et al. HO1 overexpression

40、attenuates endotoxin effects on CAT2 isozymes expressionJ. J Surg Res, 2008, 148(2):172-180 .22 PeiShan Tsai, ChienChuan Chen, Lin-Cheng Yang, et al . Heme Oxygenase 1, Nuclear Factor E2-related Factor 2, and Nuclear Factor kappaB Are Involved in Hemin Inhibition of Type 2 Cationic Amino Acid Transp

41、orter Expression and l-Arginine Transport in Stimulated Macrophages J. Anesthesiology, 2006, 105(6):12011210.23 YaHsien Huang, PeiShan Tsai, YunFang Kai, et al. Lidocaine Inhibition of Inducible Nitric Oxide Synthase and Cationic Amino Acid Transporter2 Transcription in Activated Murine Macrophages

42、May Involve VoltageSensitive Na+ ChannelJ. Anesth Analg, 2006,102(6):1739-1744. 24 Park PH, Kim HS, Hur J, et al. YLI108, a Synthetic Chalcone Derivative, Inhibits LipopolysaccharideStimulated Nitric Oxide Production in RAW 264.7 Murine Macrophages:Involvement of Heme Oxygenase1 Induction and Blocka

43、de of Activator Protein1J. Arch Pharm Res,2009, 32(1):7989.25 PeiShan Tsai, ChienChuan Chen, Lin-Cheng Yang, et al . Heme Oxygenase 1, Nuclear Factor E2-related Factor 2, and Nuclear Factor kappaB Are Involved in Hemin Inhibition of Type 2 Cationic Amino Acid Transporter Expression and l-Arginine Tr

44、ansport in Stimulated Macrophages J. Anesthesiology, 2006, 105(6):12011210.26 Visigalli R, Bussolati O, Sala R, et al. The stimulation of arginine transport by TNFalpha in human endothelial cells depends on NFkappaB activationJ . Biochim Biophys Acta, 2004, 1664(1):45-52. 27 Lai YC, Tsai PS, Huang C

45、J. Clonidine Enhances Type2 Cationic Amino Acid Transporter Transcription in Endotoxinactivated Murine MacrophagesJ .Acta Anaesthesiol Taiwan 2008,46(3):118123 28 Jia YX, Lu ZF, Zhang J, et al. Apelin activates Larginine/nitric oxide synthase/nitric oxide pathway in rat aortasJ. Peptides, 2007, 8(10

46、):2023-2029.29 Manner CK., Nicholson1 B, MacLeod CL,et al.CAT2 arginine transporter deciency signicantly reduces iNOSmediated NO production in astrocytes J. Journal of Neurochemistry, 2003, 85(2):47648230 Nicholson B, Cathyryne K, Manner .Cat2 Larginine transporterdecient broblasts can sustain nitri

47、c oxide productionJ.Nitric Oxide,2002,7(4):236243。31 Huang CJ, Tsai PS, Yang S,et al. Pulmonary transcription of CAT-2 and CAT-2B but not CAT-1and CAT-2A were unregulated in hemorrhagic shock ratsJ.Resuscitation,2004,63(2),203-212.32 Yang S, Huang CJ, Tsai PS, et al. Renal transcription of highaffin

48、ity type2 cationic amino acid transporter is upregulated in LPSstimulated rodentsJ . Acta Anaesthesiol Scand, 2004,48 (3):308-316. 33 Jia YX, Pan CS, Yang JH, et al. Altered Larginine/nitric oxide synthase/nitric oxide pathway in the vascular adventitia of rats with sepsisJ. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2006, 33(12):1202-1208.34 Rothenberg ME, Doepker MP, Lewkowich IP, e