糖类药物生产工艺课件学习教案.ppt

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1、2022-5-241概概 述述 1812 1812年年 ，俄国化学家基尔霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。，俄国化学家基尔霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。 1819 1819年法国科学家布拉孔诺从木屑、亚麻和树皮中也得到葡萄糖，才认识到组成淀年法国科学家布拉孔诺从木屑、亚麻和树皮中也得到葡萄糖，才认识到组成淀粉和纤维素的基本粉和纤维素的基本“单元单元(dnyun)”(dnyun)”都是葡萄糖，得实验式都是葡萄糖，得实验式C6H12O6C6H12O6。 1886 1886年，德国化学家基利阿尼证明了葡萄糖的碳为直链，没有与完整的水分子相结年，德国化学家基利阿尼证明了葡萄糖的碳为直链，没有与

2、完整的水分子相结合。合。 随后，糖的诸多其他生物学功能也已被逐步揭示和认识。糖蛋白、糖脂是细胞膜的随后，糖的诸多其他生物学功能也已被逐步揭示和认识。糖蛋白、糖脂是细胞膜的重要组成部分，它们作为生物信息的携带者和传递者，调节细胞的生长、分化、代重要组成部分，它们作为生物信息的携带者和传递者，调节细胞的生长、分化、代谢及免疫反应等。谢及免疫反应等。 第1页/共20页第一页，共21页。2022-5-242 20 20世纪世纪6060年代以来，多糖类药物在抗凝、降血脂、提高机体免疫、抗肿瘤和年代以来，多糖类药物在抗凝、降血脂、提高机体免疫、抗肿瘤和抗辐射方面都具有显著药理作用与疗效，如从担子菌分离得到

3、的抗辐射方面都具有显著药理作用与疗效，如从担子菌分离得到的PSKPSK多糖和香菇多多糖和香菇多糖对小鼠糖对小鼠S180S180瘤株均有明显的抑制作用。已作为瘤株均有明显的抑制作用。已作为(zuwi)(zuwi)免疫型抗肿瘤药物出售。免疫型抗肿瘤药物出售。 我国从中药中也提取了不少多糖物质，茯苓多糖、云芝多糖、银耳多糖、胎盘脂多我国从中药中也提取了不少多糖物质，茯苓多糖、云芝多糖、银耳多糖、胎盘脂多糖等均在临床应用，并取得了一定的治疗效果。糖等均在临床应用，并取得了一定的治疗效果。 概 述 第2页/共20页第二页，共21页。2022-5-243u 分类分类 u 从化学结构看，糖是一大类多羟基醛或

4、酮从化学结构看，糖是一大类多羟基醛或酮的化合物，依据其结构特点的化合物，依据其结构特点(tdin)(tdin)分为：分为：u 单糖单糖: : 氨基糖、糖酸、糖醇氨基糖、糖酸、糖醇 u 聚糖聚糖: : 低聚糖：蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉籽糖低聚糖：蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉籽糖等。等。u 多糖：纯多糖多糖：纯多糖: :右旋糖酐、甘露聚糖右旋糖酐、甘露聚糖( (酵母酵母) )、果聚糖、香果聚糖、香u 菇多糖、茯苓多糖、淀粉菇多糖、茯苓多糖、淀粉等等u 杂多糖杂多糖: :肝素、硫酸软骨素、透明质酸肝素、硫酸软骨素、透明质酸等。等。u 糖的衍生物糖的衍生物: : 概概 述述 第3页/共20页第三页，共21页。

5、2022-5-244u 性质性质 u 单糖：还原性、与苯肼反应、在稀酸溶液中稳定、在单糖：还原性、与苯肼反应、在稀酸溶液中稳定、在u 浓碱溶液中很不稳定。浓碱溶液中很不稳定。u 低聚糖：低聚糖：u 多糖：相对分子质量很大，分为直链和支链两种，多带有负电荷，水合度较多糖：相对分子质量很大，分为直链和支链两种，多带有负电荷，水合度较大，水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解变成单糖和低聚糖或其他大，水溶液具有一定的黏度。多被酸或酶水解变成单糖和低聚糖或其他(qt)(qt)组成多糖的成分。组成多糖的成分。概概 述述 第4页/共20页第四页，共21页。2022-5-245 海藻和海带中的含量较高，在海藻

6、的洗液里含量可达海藻和海带中的含量较高，在海藻的洗液里含量可达2 2，海带的洗液里约含，海带的洗液里约含1.51.5，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖为原料，经电解、脱盐、精制等制备。电，是提取甘露醇的好原料。用葡萄糖为原料，经电解、脱盐、精制等制备。电解转化率为解转化率为989899996 6。还可采用。还可采用(ciyng)(ciyng)微生物直接发酵法制得。微生物直接发酵法制得。 甘露醇生产工艺甘露醇生产工艺 1、化学结构和性质 白色晶形粉末，无臭，略有甜味，不潮解，易溶于水，微溶于低级醇类和低级胺类、不溶于有机溶剂。在无菌溶液中较稳定(wndng)，不易为空气中的氧所氧化。 第5页/共2

7、0页第五页，共21页。2022-5-246 2、工艺(gngy)路线甘露醇生产工艺甘露醇生产工艺 第6页/共20页第六页，共21页。2022-5-247 3、制剂 20%甘露醇注射液：称取结晶甘露醇，用适量注射用水90搅拌溶解，加1%活性炭，加热50分钟过滤，检测pH（4.5-6.5）和含量(hnling)，合格后，澄清过滤，装入50ml、100ml、250ml输液瓶中，蒸汽灭菌40分钟，即得甘露醇注射液。甘露醇生产工艺甘露醇生产工艺 4、检验 （1） pH， 用电位法；（2）含量测定，碘量法。 5、作用(zuyng)与用途 降颅压、眼压第7页/共20页第七页，共21页。2022-5-248

8、肝素：肝素：19161916年研究凝血时从肝脏中发现的，天年研究凝血时从肝脏中发现的，天然抗凝血物质。在自然界中，肝素广泛分布在哺乳然抗凝血物质。在自然界中，肝素广泛分布在哺乳动物的肝、肺、心、脾、肾、脑腺、肠动膜、肌肉动物的肝、肺、心、脾、肾、脑腺、肠动膜、肌肉和血液里，多与蛋白质结合成复合体存在，这种复和血液里，多与蛋白质结合成复合体存在，这种复合物无抗凝血活性。此外，还具有澄清血浆脂质、合物无抗凝血活性。此外，还具有澄清血浆脂质、降低血胆固醇和增强抗癌药物疗效等作用、临床广降低血胆固醇和增强抗癌药物疗效等作用、临床广泛用作各种外科手术前后防治血栓形成泛用作各种外科手术前后防治血栓形成(x

9、ngchng)(xngchng)和栓塞，输血时预防血液凝固和保和栓塞，输血时预防血液凝固和保存鲜血时的抗凝作用。小剂量时用于防治高血脂症存鲜血时的抗凝作用。小剂量时用于防治高血脂症和动脉粥样硬化。国外用于预防血栓疾病，已形成和动脉粥样硬化。国外用于预防血栓疾病，已形成(xngchng)(xngchng)了一种肝素疗法。了一种肝素疗法。 肝素肝素(n s)(n s)生产工艺生产工艺 第8页/共20页第八页，共21页。2022-5-2491 1、化学、化学(huxu)(huxu)结构和性质结构和性质 白色或灰白色粉末，无臭无味，有吸湿性，钠盐易溶于水，不溶白色或灰白色粉末，无臭无味，有吸湿性，钠盐

10、易溶于水，不溶乙醇、丙酮、二氧六环等有机溶剂。是一种含有硫酸基的酸性黏乙醇、丙酮、二氧六环等有机溶剂。是一种含有硫酸基的酸性黏多糖，其分子具有由六糖或八糖重复单元组成的线状链状结构。多糖，其分子具有由六糖或八糖重复单元组成的线状链状结构。肝素肝素(n s)(n s)生产工艺生产工艺 三硫酸双糖三硫酸双糖(shun tn)单单元元二硫酸双糖单元二硫酸双糖单元第9页/共20页第九页，共21页。2022-5-2410 2 2、酶解、酶解树脂树脂(shzh)(shzh)法法 肝素肝素(n s)(n s)生产工艺生产工艺 第10页/共20页第十页，共21页。2022-5-2411（2 2）工艺）工艺(g

11、ngy)(gngy)过程过程 酶解酶解 取取100kg100kg新鲜肠黏膜加苯酚新鲜肠黏膜加苯酚0.20.2。在搅拌下加入绞碎胰在搅拌下加入绞碎胰0.50.51 1，用，用4040氢氧氢氧化钠液调节化钠液调节pH8.59pH8.59，升温至，升温至40404545，保温，保温2 23h,pH83h,pH8，再加，再加5 5粗食盐升温至粗食盐升温至9090，用，用6M6M盐酸调节盐酸调节pH6.5pH6.5，保温，保温20 min,20 min,以布袋过滤，得以布袋过滤，得酶解滤液。酶解滤液。 吸附、洗涤、洗脱吸附、洗涤、洗脱 取滤液冷至取滤液冷至5050以以下，用下，用6M6M氢氧化钠调节氢氧

12、化钠调节pH7,pH7,加入加入5kg D2545kg D254强强碱性阴离子交换树脂，搅拌碱性阴离子交换树脂，搅拌5h5h左右，交换完毕，左右，交换完毕，弃去液体，用水、弃去液体，用水、2M2M和和1.2M1.2M氯化钠洗涤。用约氯化钠洗涤。用约树脂体积一半的树脂体积一半的5M5M氯化钠洗脱，后用约为树脂氯化钠洗脱，后用约为树脂体积的体积的1/21/2的的3M3M氯化钠洗脱，合并洗脱液。氯化钠洗脱，合并洗脱液。 生生 产产 工工 艺艺 第11页/共20页第十一页，共21页。2022-5-2412（2 2）工艺）工艺(gngy)(gngy)过程过程 沉淀、脱水、干燥沉淀、脱水、干燥 滤液加入活

13、性炭和滤液加入活性炭和9595乙醇处理，冷处沉淀乙醇处理，冷处沉淀8 812h12h。弃去上清液，沉淀中。弃去上清液，沉淀中加蒸馏水和加蒸馏水和4 4倍量倍量9595乙醇，冷处放置乙醇，冷处放置6h6h，收集沉，收集沉淀，用乙醇、丙酮脱水淀，用乙醇、丙酮脱水2 2次，得肝素钠粗制品。次，得肝素钠粗制品。 脱色、沉淀、干燥脱色、沉淀、干燥 10 10的肝素钠溶液，以的肝素钠溶液，以4 4高锰酸钾进行氧化脱色。以滑石粉作助滤剂过高锰酸钾进行氧化脱色。以滑石粉作助滤剂过滤，收集滤液。将滤液调节滤，收集滤液。将滤液调节pH6.4pH6.4，用，用0.90.9倍的倍的9595乙醇置于冷处沉淀乙醇置于冷处

14、沉淀6h6h以上，收集沉淀，再用以上，收集沉淀，再用4 4倍倍量的量的95%95%乙醇，冷处放置乙醇，冷处放置6h6h以上、收集沉淀物。干以上、收集沉淀物。干燥得肝素钠精品。肠黏膜换算成总固体燥得肝素钠精品。肠黏膜换算成总固体7 7计，收计，收率率20000U/kg20000U/kg，最高效价，最高效价141.6U/mg141.6U/mg。 生生 产产 工工 艺艺 第12页/共20页第十二页，共21页。2022-5-24133 3、盐解、盐解树脂树脂(shzh)(shzh)法法 生生 产产 工工 艺艺 第13页/共20页第十三页，共21页。2022-5-24144 4、CTABCTAB（十六烷

15、基（十六烷基(wn j)(wn j)三甲基溴化三甲基溴化胺）提取法胺）提取法生生 产产 工工 艺艺 第14页/共20页第十四页，共21页。2022-5-24155 5、以牛肺为原料、以牛肺为原料(yunlio)(yunlio)的提取法的提取法生生 产产 工工 艺艺 第15页/共20页第十五页，共21页。2022-5-2416 6、注解 D254为聚苯乙烯二乙烯苯三甲胺季铵型强碱性阴离子交换树脂，机械强度和耐磨性能差，易破碎，细碎粒易漂浮而流失。解决办法采用负压吸气气泡翻滚搅拌法，利用减压和虹吸将液体吸入或排出反应罐，使树脂始终在罐内，减少破碎和流失，提高收率。 肝素是聚阴离子(He-)，肝素蛋

16、白质用He-Pr+表示，为可溶性。酸性(sun xn)蛋白质，pI以6计，如果pH选择8.59，Pr-浓度比Pr+浓度大很多，则酸性(sun xn)蛋白与肝素的复合物完全可离解；若碱性蛋白质，pI为10，选择pH8.59不能促进蛋白与肝素复合物的离解。必须选择pH11512，才能完全离解。 生生 产产 工工 艺艺 第16页/共20页第十六页，共21页。2022-5-2417 6、注解 洗脱肝素要控制盐的阳离子，其反应： 氯化钠的浓度越大，R+Cl的浓度越小，有利于He-Na+的生成，宜用动态(dngti)洗脱。因R+He-结合较牢，交换需要相当高的盐浓度，氯化钠常用2M、3M，能使He-近10

17、0地洗脱下来。 生生 产产 工工 艺艺 第17页/共20页第十七页，共21页。2022-5-2418 6 6、注解、注解 氧化作用能除去热原、脱色配合调氧化作用能除去热原、脱色配合调pHpH和加热，除去杂质，提高肝素的效价。有机杂和加热，除去杂质，提高肝素的效价。有机杂质少时，氧化时间短，否则反之。由于高锰酸钾氧质少时，氧化时间短，否则反之。由于高锰酸钾氧化作用较强，破坏肝素和增加化作用较强，破坏肝素和增加K+K+的含量，故改用的含量，故改用加入总量加入总量4 4的过氧化氢，分两次加、好于单用高的过氧化氢，分两次加、好于单用高锰酸钾，不增加水溶液的新成分。锰酸钾，不增加水溶液的新成分。1977

18、1977年国内研年国内研究成功的过氧化氢究成功的过氧化氢高锰酸钾组合氧化工艺，克服高锰酸钾组合氧化工艺，克服了单用高锰酸钾氧化破坏肝素的缺点。具体操作是了单用高锰酸钾氧化破坏肝素的缺点。具体操作是先用低浓度的过氧化氢，在碱性介质中室温进行氧先用低浓度的过氧化氢，在碱性介质中室温进行氧化，由于条件温和，可长时间放置。剩下难氧化的化，由于条件温和，可长时间放置。剩下难氧化的杂质，逐渐升温氧化，至杂质，逐渐升温氧化，至8080时，再加高锰酸钾时，再加高锰酸钾最后最后(zuhu)(zuhu)氧化即可完成。氧化即可完成。 第18页/共20页第十八页，共21页。2022-5-2419思思 考考 题题1 1

19、、简述、简述(jin sh)(jin sh)甘露醇的生产工艺。甘露醇的生产工艺。2 2、试讨论肝素各生产工艺的异同点。、试讨论肝素各生产工艺的异同点。第19页/共20页第十九页，共21页。2022-5-24生物制药工艺学糖类(tn li)药物20感谢您的观看(gunkn)！第20页/共20页第二十页，共21页。NoImage内容(nirng)总结2021/11/9。多被酸或酶水解变成单糖和低聚糖或其他组成多糖的成分。用葡萄糖为原料，经电解、脱盐、精制等制备。电解转化率为98996。氧化作用能除去热原、脱色配合调pH和加热，除去杂质，提高(t go)肝素的效价。1977年国内研究成功的过氧化氢高锰酸钾组合氧化工艺，克服了单用高锰酸钾氧化破坏肝素的缺点。第19页/共20页。生物制药工艺学糖类药物。感谢您的观看。第20页/共20页第二十一页，共21页。