公卫执业医师复习资料——临床毒理学学习笔记.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流公卫执业医师复习资料临床毒理学学习笔记.精品文档.临床毒理学学习笔记第一部分 毒理学原理第一章 绪论第一节 毒理学概述1.毒理学的定义毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。现代毒理学已经发展为研究所有外援因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用，生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。主要有描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学。2.管理毒理学管理毒理学工作者的主要职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到

2、保护人体健康的目的。3.机制毒理学：根据对有机磷杀虫剂一般作用机制和有机磷杀虫剂在不同生物体内转化的差异，可以川雀预测有机磷杀虫剂对啮齿类动物的相对毒性作用广泛使用的人造甜味剂糖精可以导致大鼠膀胱癌，而在人中不会。只是在尿液中糖精达到很高浓度并形成结晶沉淀的情况下才会诱导膀胱癌沙利度胺事件导致出生缺陷对于有机氟乙醇和酸的毒性研究。可了解糖和脂类的基础代谢第二节 毒理学简史1.1775年英国著名职业医学与毒理学家，矫形外科医生Pott描述了烟囱清扫工接触煤烟与其患阴囊癌之间的因果关系，这是多环芳烃致癌作用的首例报道。2.1937年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”，促使了1938年Copelan

3、d议案的通过，随后的第二个重要议案是成立美国FDA3.用二巯基丙醇BAL治疗砷化物中毒，用硝酸盐和硫代硫酸盐治疗氰化物中毒，用解磷定2-PAM治疗有机磷农药中毒420世纪60年代，震惊世界的“沙利度胺事件1961年”和Carson的著作寂静的春天的出版1962年，极大的推动了毒理学科学的发展。第三节 毒理学的展望从高度综合到高度分化从整体动物实验到替代实验从阈剂量到基准剂量从构效关系到定量构效关系从传统毒理学到系统毒理学从危险度评定到危险度管理第二章 毒理学基本概念第一节 毒性和毒效应外源化学物是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为

4、外源生物活性物质内源化学物是指机体内原已经存在和和代谢过程中所形成的产物或中间产物。毒性指化学物引起有害作用的固有的能力毒物指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态毒理学的研究对象毒理学研究外源化学物和内源化学物对机体的有害作用，而不是有益作用（治疗作用，营养作用）毒性是指化学物引起有害作用的固有的能力。（毒性是物质的一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构）毒效应化学物对机体健康引起的有害作用中毒是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态毒物是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质毒物的分类工业毒物 环境污染物

5、 食品中有毒成分 农用化学物 嗜好品（如卷烟），化妆品，其他日用品中的有害成分 生物性毒物，又统称毒素 医用药物（包括兽医用药） 军事毒物 放射性核素损害作用是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力非损害作用机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力的范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应提高。第二节 外援化学物作用于人体的毒效应谱外源化学物作用于生物体的毒效应谱随剂量增加可以表现为机体对外源化学物的负荷增加 意义不明的生理和生化改变 亚临床改变 临床中毒 甚至死亡机体负荷是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布毒作用分类速发性或迟发性作

6、用某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用称为速发性毒作用；在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用称为迟发性毒作用局部或全身作用局部毒作用是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用；全身毒作用是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身所产生的损害作用可逆或不可逆作用外源化学物的可逆作用是指停止暴露后可逐渐消失的毒作用；不可逆作用是指停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展超敏反应特异质反应是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱的反应性），主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关选择性毒性是毒作

7、用的普遍特点，选择性毒性可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危险人群）。靶器官外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。如脑甲基汞，肾镉，铅骨，DDT脂肪，百草枯肺。毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度，但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。高危险人群的机体内其生理调节功能、平衡适应反应以及能力等与正常人群不同，均有所降低，容易受环境有害物质的影响，构成这种易感性的生物学基础为：年龄：新生儿老年人 性别 遗传因素 营养及膳食情况 疾病状况 其他个体对潜在的环境健康危害的危险性谱为：暴露于环境有害因子，如化学物或微生物 发生暴露特定的时间 个体

8、对该环境有害银子的易感性生物学标志是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感性标志暴露生物学标志是指测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反映产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。包括反映内剂量和生物效应剂量的两类标志物（化学物原型，代谢物，血红蛋白结合物，DNA加和物）效应生物学标志是指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，易感生物学标志是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。用以筛检

9、易感人群，保护高危人群第三节 剂量和剂量-反应关系生物有效剂量又称靶剂量，是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。机体最常见的暴露外源化学物的途径为经口、吸入和经皮，其他途径有各种注射途径等。暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，暴露特征包括暴露途径和暴露期限以及暴露频率毒理学一般讲动物实验按染毒期限分成四个范畴急性毒性试验定义为24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验是指大于一天或短于一个月的重复染毒亚慢性毒性试验是指在一个月至三个月的重复染毒慢性毒性试验是指在三个月以上的重复染毒一种外源化学物一次染毒可以引起严重的毒作用，但分次染毒而总量相同可能不引起毒作用。因此，重复染毒引起

10、毒作用的关键因素是暴露频率，而不是暴露期限。第四节 毒理学的研究方法体内试验也称为整体动物试验，可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用，实验多采用哺乳动物。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究 优点 易于控制暴露条件 能测定多种效应 能评价宿舍特征的作用和其他调控因素 可能评价机制 缺点 动物暴露与人暴露相关的不确定性 受控的饲养条件与人的实际情况不一致 暴露的浓度和时间的模式显著的不同于人群的暴露体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入

11、观察研究。 优点 影响因素少，易于控制 可进行某些深入的研究 人力物力花费较少 缺点 不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据 难以观察慢性毒作用人体观察在新药的临床期试验，主要评价新药的安全性流行病学研究第五节 毒性参数和安全限值毒性参数分为两类一类是毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数；另一类为毒性下限参数，即观察到有害作用最低水平及最大无有害作用的剂量致死剂量或浓度绝对致死剂量LD100指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。由于一个群体中，不同个体之间对外源化学物的耐受性存在差异，所以表示一种外源化学物的毒性高低或对不同外源化学物的毒性进

12、行比较时，一般不用绝对致死量，而采用半数致死量（较少受个体耐受程度差异的影响，较为稳定）半数致死剂量指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。常用以表示急性毒性的大小，LD50越小，表示外源化学物的毒性越强最小致死剂量LD01是指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大非致死剂量或浓度LD0指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。观察到有害作用的最低水平LOAEL在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常机体是可以区别的未观察到有害作用水平NOAEL在规定能够暴露条件下

13、，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。比noael高一个剂量组的实验剂量就是loael观察到的最低水平在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物种引起机体某种作用（非有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度未观察到作用水平在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度阈值指一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度。安全限值是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质中与人群身体健康有关的各种因素所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度

14、和暴露时间内，根据现有知识，不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。动物试验外推到人通常有三种基本方法利用不确定系数（安全系数），利用药动学外推，利用数学模型急性毒作用带为半数致死剂量与急性阈剂量的比值 Zac=LD50/Limac Zac越小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大慢性毒作用带为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 Zah=Limac/Limch Zch越大，说明Limac与Limch的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间的剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大第三章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化1. 毒物动力学研

15、究外源化学物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。2. 吸收外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程经胃肠道吸收 多数外源化学物在胃肠道的吸收是通过简单扩散。吸收的主要部在小肠，其次是胃。对于弱有机酸和弱有机碱，只有多数以非解离态存在时才易于吸收。弱酸性物质在胃内易被吸收，弱碱性物质在肠内易被吸收。经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除经呼吸道吸收气态、气溶胶在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于脂溶性和浓度 血/气分配系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越容易被吸收，达到平衡所需的时间也越长经皮肤吸收位于表皮最上

16、层的角质层含有紧密堆积的死亡角化细胞，是外源化学物经皮吸收的限速屏障，阴囊处最易通过，腹部第二，脚掌最困难经其他途径吸收静脉，腹腔，皮下，肌注3. 分布外源化学物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程外源化学物在组织器官中的贮存外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积血浆蛋白作为贮存库 外源化学物与血浆蛋白的结合是暂时的，可逆的。肝脏、肾脏作为贮存库 肝脏中有一种配体蛋白能与多种有机酸结合，偶氮染料致癌物和皮质类固醇。肝、肾中还有一种巯基含量很高的可诱导的金属硫蛋白，能与镉、汞、锌、铅等金属结合。脂肪组织作为贮存库 高脂溶性的物质贮存，如氯丹，ddt，多氯联苯和多溴联

17、苯等，肥胖人对脂溶性毒物的耐受力较强骨骼作为贮存库 铅，锶特殊屏障 血脑屏障 胎盘屏障4. 排泄外源化学物经由不同途径排出机体的过程经肾脏排泄 （肾脏是最重要的、最有效的排泄器官） 肾小球滤过随尿液排出体外或经肾小管重吸收，经肾小球滤过的小分子血浆蛋白如果与毒物结合，可造成近曲小管细胞的损伤，如镉与金属硫蛋白结合后被肾小管吸收后引起肾损伤，三甲基戊烷与球蛋白结合后呗雄性大鼠近曲小管吸收可导致肾病和肾肿瘤 肾小管排泌 经粪便排泄 岁胆汁排出毒物这是经粪便排泄外源化学物的主要来源，经过肝脏生物转化形成的代谢产物及某些毒物原形可以直接排入胆汁，最终随粪便排出体外。此外还有肠道排泄和肠道菌群等经肺排泄

18、 排出的速度与吸收的速度成反比其他排泄途径脑脊液包括脂溶性在内的各种化学物都可随脑脊液通过蛛网膜离开中枢神经系统乳汁简单扩散。脂溶性物质如DDT，多氯联苯，多溴联苯和TCDD可随脂肪从血液进入乳腺中，化学性质与钙类似的金属如铅以及能与钙形成配位体的螯合剂也可从乳汁排出汗液和唾液 非解离态。脂溶性毒物可经简单扩散排入汗液和唾液毛发和指甲砷、汞、铅、锰可富集于毛发和指甲中第二节 外源化学物在体内的生物转化生物转化的意义生物转化的结果是改变了毒物的化学结构和理化性质，从而影响了他们所致毒效应的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度。代谢解毒与代谢活化外源化学物经过生物转化后称为低毒或无毒的代谢物

19、，这一过程称为代谢解毒有一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化。如对硫磷，氯乙烯，苯并芘等外源化学物溶解度的变化由于被机体吸收的大多数毒物均具有较好的脂溶性，如果没有生物转化过程，他们的排泄就会极其缓慢相反应的作用主要是使被催化的底物暴露或获得一些功能基团，后者增加了反映产物的水溶性并易于进行相反应多数相反应使外源化学物的水溶性显著增加，排泄加速。只有甲基化和乙酰化反应常可使结合物的水溶性降低生物转化反应类型相反应氧化反应 细胞色素P450酶系：以肝细胞内质网中含量最多，催化的基本反映是单加氧反应脂肪族与芳香族羟化，环

20、氧化，杂原子，氧化基团转移，酯裂解，脱氢黄素加单氧酶微粒体外的氧化反应还原反应偶氮还原和硝基还原：主要由肠道菌群催化；2，6-二硝基甲苯在肠道菌群催化下发生的硝基还原反应，是其诱发雄性大鼠肝脏肿瘤的重要步骤羰基还原醌还原：醌在细胞色素P450催下下引起脂质过氧化损伤组织脱卤反应水解反应相反应是外源化学物原有的或经相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性因子之间发生的生物合成反应。相反应比相反应快得多，一种外源化学物如果先后经历相和相反应进行代谢，其清除速率主要由相反应决定。主要在肝脏进行，增强水溶性葡萄糖醛酸结合最主要，凡是含有-OH,-COOH,-NH2,-SH等

21、功能的基团的外源化学物或相反应代谢产物都可发生该反应硫酸结合：产物主要为高水溶性的硫酸酯，主要经尿排泄，少部分随胆汁排出谷胱甘肽结合催化亲电原子生成结合物而解毒甲基化反应乙酰化作用氨基酸结合影响外源化学物生物转化的某些因素毒物代谢酶的遗传多态性指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。毒物代谢酶的多态性在很大程度上决定了个体对于毒物所致毒效应的易感性毒物代谢酶的诱导和阻遏许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强的现象称为酶的诱导。毒物代谢的阻遏是指某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。诱导剂有巴比妥类，多环芳烃类，醇类，酮类，甾类毒物代谢酶的抑制与激活竞争性抑制因为

22、毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物为一种酶代谢，可发生竞争性抑制，这种抑制并不影响酶的活性和含量，而是一种毒物占据了酶的活性中心，导致其他毒物的代谢受阻非竞争性抑制与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合：SKF-525A与细胞色素P450结合破坏酶：四氯化碳、氯乙烯、肼等代谢产物与细胞色素P450供价结合减少酶的合成变构作用：co与细胞色素P450结合缺乏辅因子第三节 毒物动力学原理建立数学模型并用速率论的理论来揭示外源化学物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。时量关系是毒物动力学研究的核心问题毒物动力学研究的目的是求出动力学参数，以阐明不同染毒频

23、度、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为完善毒理学试验设计提供依据根据毒物时量变化规律与毒理学效应之间的关系，解释毒作用机制，用于人的危险度评价经典毒物动力学基本概念速率类型按照化学物在体内转运或转化的速率不同可分为一级速率过程和零级速率过程。一级速率过程指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方呈正比。特点为：毒物的生物半衰期恒定；单位时间内消除毒物的量与体存量成正比；其对半数时量曲线为一条直线零级速率过程指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的零次方呈正比。特点为：单位时间内消除毒物的量恒定，相当于机体的最大消除能力，而与体存量无关；其半对数时量曲线为一条直线。需要载体转

24、运或限速酶代谢的毒物在体内过程符合零级速率房室模型指在动力学上相互之间难以区分的，转运和转化性质近似的组织、器官和体液。凡是转运和转化速率相似者，均可视为同一房室。如果毒物入血后能迅速而均匀的分布于全身并呈现出一致的消除过程时，可视为一房室模型。基本参数表观分布容积VD是表示外源化学物在体内的分布容积的重要参数。该参数只有在外源化学物均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理容积相等，十分罕见。VD值越大，表示毒物在体内分布的范围越广。当VD分别为0.05，0.2，0.5时，表示毒物主要在血浆、细胞外液或全身分布消除速率常数Ke表示单位时间内外源化学物从体内消除的量占体存总量的比例。Ke越大，外

25、源化学物从机体内消除的速度越快曲线下面积AUC指外源化学物从血浆中出现开始到完全消除为止这一时间过程内时量曲线下覆盖的总面积。AUC越大，从机体消除的速度越慢半减期清除率生物利用度第五章 毒作用影响因素化学物因素化学结构取代基不同毒性不同：烷烃类的氢被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是对位邻位间位，分子对称的分子不对称的同系物的碳原子数和结构的影响：直链饱和烃多具有麻醉作用。碳原子数增加，麻醉作用的危险减少。碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物的毒性，不饱和键增加毒性增加理化性质脂

26、/水分配系数是指达到动态平衡时化学物在脂相和水相中的溶解分配率的平衡系数。非解离的无极性的化合物脂/水分配系数较大，即脂/水分配系数大说明脂溶性高，容易在脂肪蓄积；脂/水分配系数小说明水溶性高。容易随尿液排出。大小外源化学物微粒的大小与分散度呈反比挥发性如果同为易于经皮吸收的液态化学物，则挥发性大的较挥发性小、粘稠不易祛除的危害性小，因为其接触时间短气态物质的血/气分配系数指当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比，系数越大越易被吸收入血比重电离度和荷电性不纯物和外源化学物的稳定性机体因素物种、品系及个体的遗传学差异解剖、生理的差异：根本的原因是基因组的不同

27、，表现在解剖、生理和代谢等过程的不同代谢的差异：代谢转化的差异，包括量的差异和质的差异，是影响外源化学物毒性的主要因素。个体间在化学物代谢中的差异的主要原因是酶的多态性修复能力的个体差异：脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复；而肝、肾等器官的再生能力很强，即使造成损害只要脱离接触，就可能得到修复。宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响健康状况：如患有肝、肾病对于外源化学物吸收、分布、代谢与排泄会产生不同程度的影响年龄：新生和老年动物药物代谢能力降低，血浆蛋白质结合能力改变，外源化合物从身体清除效率降低。新生儿和老年人胃酸分泌较少，因此可改变某些外源化合物的吸收性别：一般雄性大鼠代

28、谢外源化学物比雌性更加快速营养条件：低蛋白质饮食后微粒体蛋白质的水平较低，酶活性显著丧失：四氯化钛的肝毒性下降，黄曲霉素的致癌性减少，巴比妥睡眠时间延长，对乙酰氨基酚的肝毒性增加环境因素气象条件：在36高温环境下毒性最大（高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量增多），26环境下毒性最小季节或昼夜节律动物的笼养方式：大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛且具有攻击性外源化学物的接触特征和赋形剂接触途径：静脉注射吸入腹腔注射肌肉注射皮下注射皮内注射口服经皮肤给药接触持续时间：苯长期接触可得再生障碍性贫血和白血病接触频率溶剂或助溶剂化学物的联合作用非交

29、互作用相加作用指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同，他们对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。例如，大部分刺激性气体引起的呼吸道刺激作用独立作用各外源化学物相互不影响彼此的毒性效应。交互作用协同作用外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和。如马拉硫磷与苯硫磷联合染毒毒性明显增加加强作用一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。拮抗作用外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，机制是功能拮抗，化学拮抗和灭活，处置拮抗，受

30、体拮抗。二巯丙醇与砷、汞、铅等金属离子络合，减少这些金属毒物的毒性，有机磷农药中毒与阿托品，解磷定是有机磷化合物毒性的生化拮抗剂。抑制作用一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应降低第六章 外源化学物的一般毒性作用1.一般毒性作用是全身各系统对外源化学物的毒作用效应，与特殊独行（致畸、致突变、致癌）相对而言第一节 急性毒性作用急性毒性指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。经口、经注射途径染毒一次是指瞬间给予实验动物染毒，在经呼吸道与经皮染毒时，则是指在一段规定时间内使实验动物持续接触毒物的过程。国内

31、多数规范规定24小时内一般不超过3次。急性毒性试验的目的通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，并根据LD50进行急性毒性分级通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡状况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系和对人体产生危害的危险性为后续的重复计量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议提供毒理学机制研究的初步线索急性毒性试验方法的要点经典的急性毒性试验大鼠为首选的啮齿类动物，每个剂量组每种性别至少要5只。染毒前后称体重。观察期现为14天。常用的集中动物体重范围是：大鼠180240g，小鼠

32、1825g急性毒性替代试验利用预先选定的或固定的一系列剂量染毒，从而观察化学物的毒性反应来对化学物的毒性进行分级急性毒性试验的观察和记录内容主要包括中毒体征及发生过程、体重和病理形态学变化、死亡情况和时间分布等。观察周期一般为14天。LD50应用中的有关问题意义：标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离为后续的重复给药毒理学实验剂量的选择提供参考获得生物利用度的信息实验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征局限性：给予有效的信息量少，实用性有限波动性很大，影响因素很多物种差异对其影响因素很大经典急性毒性试验消耗的动

33、物量大，使用替代方法可减少不必要的动物和资源的浪费第二节 局部刺激试验 目的是了解外源化学物对皮肤、眼睛的局部刺激性和腐蚀性，包括眼刺激、皮肤刺激试验眼刺激试验观察终点为眼刺激和眼腐蚀，PH接近中性的大部分物质眼刺激性指眼睛前表面接触受试物后产生的眼睛可逆性炎症变化眼腐蚀性指眼睛前表面接触受试物后产生的眼睛不可逆性组织损伤皮肤原发性刺激试验包括皮肤刺激和皮肤腐蚀。皮肤刺激试验常用的动物是家兔及豚鼠。反应表现为红斑，紫红色斑，损伤最后的可形成焦痂。观察时间一般不超过14天。伤口消毒用的产品常需要做破损皮肤刺激试验皮肤致敏试验目的是通过动物试验预测化学品经皮肤接触对人类引起皮肤致敏反应的危害第三节

34、 短期、亚慢性和慢性毒性作用1.蓄积作用具有蓄积作用是发生慢性毒作用的前提、外源化学物连续的、反复的进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在机体内逐渐增加并驻留，这种现象称为蓄积作用。物质蓄积实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原形或其代谢产物损伤蓄积在机体内不能测出其原形或代谢产物却出现了慢性毒性作用却出现了慢性毒性作用2.短期重复剂量毒性实验动物或人连续接触外源化学物1430天所产生的中毒效应3.亚慢性毒性实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的十分之一）接触外源化学物所产生的中毒效应4.慢性毒性实验动物长期染毒外源化学物所引起

35、的毒性效应5.重复染毒毒性试验、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用的目的：观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特地啊俺和毒作用靶器官，了解其毒性机制观察长期接触受试物毒性作用的可逆性研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和观察到有害作用的最小剂量（LOAEL），为制定人类接触的安全限量提供参考值确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据6.研究方法亚慢性毒性试验是长期重复试验最常用的实验动物的选择皮肤致敏试验首选豚鼠，眼刺激试验首选家兔染毒方式一般经口、经呼吸道和经皮染毒为多。染毒频率为每日一次，连续给予。观察

36、指标：一般观察：每日观察实验动物进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便形状等，发现有中毒反应的动物应去除单笼饲养，重点观察实验观察项目：血液学指标，血液生化学指标，系统尸解和病理组织学检查可逆性检查指标观察时间：每天观察一次，一般试验周期三个月以内则一般在最后一次给药后24小时和恢复期结束时个进行一次全面检测特异性指标及其他：常与毒作用机制有关第七章 外源化学物致突变作用第一节 概述1.致突变作用外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞分裂过程传递2.变异生物的遗传物质在自我复制过程中有可能发生改变或者生物个体发育处在变化复杂的内外环境条件影响下，性状的

37、发育有所不同，于是产生亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异3.突变遗传结构本身的变化及引起的变异第二节 外源化学物致突变的类型：基因突变，染色体畸变，非整倍体和多倍体第三节 外源化学物致突变作用的后果突变的靶细胞如果是体细胞，其影响仅能在直接接触该物质的个体身上表现出来，而不可能遗传到下一代。突变后果有肿瘤，衰老，动脉粥样硬化及畸形等生殖细胞的突变有可能影响到下一代，增加下一代基因库的遗传负荷，引起遗传病，或者可造成生殖毒性，如胚胎死亡，畸胎，胚胎功能不全及生长迟缓。第五节 观察外源化学物致突变作用的基本方法观察效应终点的类型 基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性 ，是

38、评价化学毒物致突变性唯一可靠的方法基因突变染色体畸变染色体组畸变DNA原始损伤常用的致突变试验（简答题）细菌回复突变试验（Ames试验）微核试验染色体损伤染色体畸变分析染色体变异姐妹染色单体交换试验作为一个检出DNA损伤的灵敏指标果蝇伴性隐性致死试验显性致死试验对雄性动物染毒，观察一个精子发育周期的各个阶段中，受孕雌鼠的胚胎早期死亡发生率的变化，简能而任判断受试物有无对雄性生殖系统的损害及损害发生的敏感阶段，以及是否具有致突变作用。与染色体损伤有关程序外DNA合成试验单细胞凝胶电泳试验作为DNA损伤的快速而灵敏的试验观察方法的新进展第八章 外源化学物的致癌作用1.肿瘤的发生是由环境因素和机体的

39、遗传易感性共同决定的2. 1775年英国著名职业医学与毒理学家，矫形外科医生Pott描述了烟囱清扫工接触煤烟与其患阴囊癌之间的因果关系，这是多环芳烃致癌作用的首例报道。3.1915年Yamagiwa 和Ichikawa用焦煤油涂膜兔子的耳朵诱导皮肤癌获得成功4.1934年Kennaway从焦油沥青中分离到二甲基苯蔥、苯并芘、二苯蔥等成分，证实多环芳烃类物质是引发肿瘤的元凶5.化学致癌作用化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展称为肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物6. 致癌的过程大致分为引发、促长、进展三个阶段第四节 化学致癌物的分类根据对人类和动物致癌作用分类：致癌性证据充

40、分，致癌性证据有限，致癌性证据不足。致癌性证据阴性，无证据可引用根据化学致癌作用模式分类遗传毒性致癌物进入细胞后与DNA供价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质直接致癌物：本身具有直接致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。如各种烷化剂：内酯类，烯化环氧化物，硫酸类脂，活性卤代烃类间接致癌物：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用，如多环芳烃，芳香胺等。黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草和烟气，檳榔和酒精性饮料无机致癌物：亲电子剂，金属铬，钛，镉，砷及他们的盐类表观遗传毒性致癌物不做用于机体遗传物质的化学致癌物促长剂本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物

41、之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用，如BHT，二噁英TCDD，氯丹，多氯联苯内分泌调控剂免疫抑制剂细胞毒剂过氧化物酶体增殖剂固态物质第五节 化学致癌物筛查的基本方法定量构效关系分析遗传毒性试验细胞恶性转化试验哺乳动物致癌试验：长期实验中小鼠至少1.5年，大鼠2年。肿瘤发生率是最重要的指标促癌剂的检测转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用人群肿瘤流行病学研究第九章 发育毒性与致畸作用1.发育毒理学研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等2.19601962年沙利度胺事件3.1969年母亲妊娠18周之前服用己烯雌酚，可诱发女性后

42、代青春期阴道和宫颈透明细胞癌4.1970年胎儿酒精综合征FAS与父源性嗜酒有关第二节 发育毒性和致畸性畸形发育生物体解剖学上形态结构的缺陷变异由遗传物质和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的变异发育毒性出生后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。表现为：（简答题）发育生物体死亡：包括受精卵未发育即死亡或胚胎未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡，早期死亡被吸收或自子宫排出，万起死亡为死胎生长改变：生长迟缓结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常出生缺陷婴儿出生前既已形成的发育障碍，包括畸形和功能缺陷不良妊娠结局妊娠

43、后不能产生外观和功能正常的子代发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期着床前期：很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚胎死亡器官形成期：38周，是发生结构畸形的关键期，致畸敏感期胎儿期：生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌，死胎围生期和出生后的发育期：是一生中对致癌物最敏感的时期母体毒性化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常，临床症状甚至死亡，影响母体因素主要包括遗传，疾病，营养，应激等。母体毒性与发育毒性的关系具有发育毒性，但无母体毒性，表示发育毒性有特定的机制，与母体毒性无关，如沙利度胺，这类化学物最容易被忽视也最危险出现发育毒性也出现母体毒性，尤其是

44、当发育毒性只在母体毒性存在时才能被观察到的时候，发育效应可能是间接的，往往不具有特定的致畸机制具有母体毒性，但不具有致畸作用在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现发育毒性三段生殖毒性试验分别为（简答题）段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般毒性试验）段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验）段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）10.胎儿酒精综合征与父源性嗜酒有关第十章 毒理基因组学与系统毒理学1.毒理基因组学研究生物体的整个基因组如何对环境有害因素发生反应的学科2.毒理基因组学的基本任务利用人类基因组的资料，帮助筛选和鉴别潜在的环境毒物，并在基因组水平上阐明毒作用发生的机制第二节 毒理基因组学研究

45、的技术平台基因组学与转录组学技术平台差异显示反转录PCR技术基因表达序列分析微阵列分析RNA干涉技术单核苷酸多态性检测蛋白质组学技术平台双向凝胶电泳生物质谱技术代谢组学技术平台磁共振色谱-质谱联用技术生物信息学生物学数据库生物信息学分析方法应用软件第十一章 管理毒理学第一节 管理毒理学概述管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策，而且管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，改进决策程序的科学基础管理对毒理学的影响法规毒理学和GLP：目前被广泛接受的是良好实验室工作规范GLP动物保护和3R原则：3R原则是指替代、减少、优化人体医学科学研究的伦理学要求毒理学家在化学品管理中的作用参与有关法律、法规的制定，提供技术支持和 技术咨询在现有化学物质中，提出基于健康和环境原因需优先管理的化学品对化学品分类、分级、标签管理提供技术咨询和技术支持在对优先化学品的卫生标准和环境标准制定中，通过进行动物体内试验、体外试验、人体研究和流行病学调查等研究，阐明其对人体健康的影响，确定剂量-反应关系，在制定安全限值中其关键性作用对新化学物质和新产品根据有关法规、规范进行毒理学安全性评价，并参与其专业技术评审对重要的环境污染物