曲美他嗪综述.doc
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1、【精品文档】如有侵权,请联系网站删除,仅供学习与交流曲美他嗪综述.精品文档.曲美他嗪的临床应用进展赵立坤 学号20071061曲美他嗪Trimetazidine,TMZ,化学名为1-(2,3,4-三甲氧苄基)呱嗪盐酸盐是一种优化心肌能量代谢的抗心肌缺血药物。近年来,随着介入治疗和冠状动脉搭桥术的开展,冠心病患者的预后得到进一步改善,但是药物治疗仍然是基础。在药物治疗中,除了常规的冠心病二级预防外,优化心肌能量代谢途径成为新的干预手段。TMZ作为一种心血管疾病治疗的辅助药物(其中以万爽力为代表),国内外都做了相关的临床研究。本文就其药理作用机制和在心血管疾病治疗中的临床应用作如下综述。1.药物动
2、力学曲美他嗪口服后吸收迅速,曲美他嗪20mg单次口服后,1.8 h达到血浆浓度峰值,血浆浓度峰值为53.6g.L-1。曲美他嗪20mg,po, bid15 d后,血浆浓度峰值可达到84.8g.L-1。曲美他嗪20mg单次口服后,浓度时间曲线下面积可达508.9g.h.L-1,而20 mg,bid长期服用后,浓度时间曲线下面积可达831.4g.h.L-1。曲美他嗪生物利用度高,可达88.7%。曲美他嗪蛋白结合率约为16%,血浆分布容积为318.6L1。曲美他嗪T1/2为6 h,80%药物从肾脏排泄(其中62%为原形)。曲美他嗪总清除率为37.45 L.h-1。曲美他嗪不影响肝酶活性,对地高辛、茶
3、碱类等药物的药物动力学无明显影响1。2.药理作用机制2.1 影响心肌细胞代谢:正常心肌的能量来源主要是葡萄糖和脂肪酸氧化代谢。前者分为无氧酵解和有氧氧化。糖酵解虽然只产生5%10%的三磷酸腺苷(ATP),但对离子平衡起重要作用。脂肪酸氧化代谢产生等量ATP的耗氧量比糖代谢高,因此其产生ATP的效率要比糖代谢低。当脂肪酸代谢增强时,葡萄糖氧化代谢受阻,不但会使耗氧增多,还使糖酵解的产物(如乳酸)积累。而清除这些代谢废物不但消耗大量ATP,还使细胞内pH值下降,酸化加重,影响Ca2+平衡。心肌缺血改变从根本上说是一个代谢紊乱问题,即二磷酸腺苷(ADP)氧化磷酸化速率与ATP分解速率失衡,能量供应难
4、以满足心肌组织的代谢需要。当心肌缺血时,冠脉血循环中的脂肪酸升高,心肌的能量代谢以脂肪酸代谢为主,不但使心肌收缩力下降,心肌细胞功能和结构受损。减少脂肪酸的氧化,提高葡萄糖、丙酮的氧化磷酸化是一条有效的治疗途径。TMZ的药理作用机制主要在于影响细胞尤其是心肌细胞的代谢。TMZ通过激活丙酮酸脱氢酶或者抑制内毒碱棕榈酰基转运酶-1,达到抑制脂肪酸的氧化磷酸化,使心肌细胞的氧化底物从脂肪酸转变为葡萄糖,促进葡萄糖的利用,提高心肌细胞产生能量的效率并由此减少脂肪酸氧化后带来的副作用2。Mody等3采用正电子扫描成像技术研究兔心肌组织葡萄糖的代谢率(rGMU)。他发现冠脉结扎前给予TMZ,无论是缺血区心
5、肌组织还是缺血区周边心肌组织,rGMU均明显升高。有学者报道4,经99mTc成像方法研究证明TMZ能维持缺血心肌的细胞代谢。由此可见,TMZ改善心肌代谢状况,使其在缺氧情况下,耗氧减少,产生能量的效率提高。2.2 对线粒体的作用:线粒体在心肌细胞中起两方面的重要作用:(1)合成ATP;(2)维持Ca2+的平衡,二者都有赖于H+电化学梯度得以维持正常。在生理状况下,TMZ能提高Ca2+通透性,从而提高整个心肌细胞的能量代谢5。在缺氧状况下,线粒体内Ca2+超负荷可以引起线粒体肿胀、氧化磷酸化障碍。TMZ可与膜上的可通透性蛋白结合并使之失活以抑制Ca2+引起的线粒体肿胀6。Veitch等7研究了T
6、MZ对呼吸链的影响,他发现以抗坏血酸一丁二胺为基质时,TMZ能保护其缺氧状态下呼吸链的活性。2.3 提高组织对缺氧的耐受力:心肌细胞膜和肌浆网的完整性对于维持细胞功能有重要意义。缺血及再灌注时都会造成其结构的破坏。Ruiz-meana等8发现培养的心肌细胞预先给予TMZ 100mol/L,在缺氧状态下,心肌细胞的乳酸脱氢酶(LDH)渗出量明显低于对照组。台盼兰染色试验显示,TMZ组中细胞肌浆网完整性的比率显著高于对照组。Fantin等9亦有类似发现,并且认为它能够提高心肌对缺氧的耐受力是与其改变脂类代谢有关。Scntex等10发现TMZ能干预磷脂代谢,明显提高3-肌醇的利用率,从而提高细胞膜上
7、磷脂的转换率,维持其缺氧状态下的膜结构稳定状态。2.4 消除氧自由基:氧自由基在细胞损伤中,特别是在心肌缺血和再灌注损伤中起重要作用,电子自旋共扼术可以直接检测超氧阴离子的存在。Maupoil等11发现,在离体大鼠心脏再灌注液中加入TMZ后,再灌注区氧自由基浓度下降20%。Guarniri等12通过酶学及化学荧光法,已证明了TMZ能对抗黄嘌呤过氧化酶催化氧自由基的产生。2.5 抗中性粒细胞和血小板聚集:心肌缺血及再灌注过程中,中性粒细胞的聚集对于心肌细胞的损伤过程起重要作用。Willams等13发现以兔为缺血再灌注模型,如结扎前给予TMZ 2.5mg/kg,则缺血再灌注后其治疗组在缺血危险区的
8、白细胞数明显低于对照组(P0.01),但在供血正常区无明显区别。这表明TMZ能抑制白细胞向缺血部位聚集,减少组织损伤程度。此外,TMZ还能够减少血小板内环磷酸腺苷(cAMP)的含量,从而抑制血小板聚集14。2.6 调节细胞内的pH值细胞内pH值对于细胞代谢也具有重要影响,尤其是在缺氧状况下,细胞内酸化不断加深,细胞功能会严重受损。心肌缺血时,由于无氧糖酵解增强及血流冲洗作用停滞,酸性代谢产物在细胞内聚积,细胞内pH明显下降,当恢复血流灌注后心肌的细胞内pH可迅速恢复正常,同时却伴随着缺血心肌损伤的加重。这是由于再灌注恢复时,激活了Na+-H+交换,在排出细胞内H+的同时,使大量Na+进入细胞内
9、,激活Na+-Ca2+交换,导致细胞内Ca2+超负荷,从而加重缺血心肌的损害15。TMZ能调节心肌细胞内pH值,明显提高细胞内对酸的缓冲能力达55%65%,减慢氯化铵带来的细胞内酸化16。TMZ的这种作用呈剂量依赖性。如果给予TMZ达23小时,则经Na+-H+交换被转入胞内的酸将显著降低。3. 曲美他嗪的临床应用:3.1曲美他嗪治疗稳定性心绞痛曲美他嗪最初应用于治疗稳定型心绞痛,这方面的研究较多,美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)、欧洲心脏病学会(ESC)都在各自的稳定型心绞痛治疗指南一文中指出曲美他嗪作为代谢类药物用于治疗稳定型心绞痛。关于曲美他嗪治疗稳定性心绞痛,国内外均做了临
10、床研究。1994年TEMS研究发现单用万爽力与普奈洛尔相比同样能提高运动耐量,改善心肌供血,普奈洛尔是通过减少心肌耗氧来改善心肌缺血,而万爽力能通过改善代谢来实现这一目的,并且HOLTER监测结果显示,万爽力组治疗后无痛性缺血发作,尤其早晨明显减少,而普奈洛尔不能减少无痛性缺血发作,TIBET ,IMAGE,Ferguson研究均认为血流动力学药物联合治疗不比单一治疗更有效 。而Michaelides等完成的一项随机、对照、双盲研究入选53例对于普奈洛尔控制不良得患者,共治疗60天发现普奈洛尔联用万爽力要比加用二单硝酸异山梨酯更能显著减少每周平均心绞痛发作次数(P0.01),并延长st段压低1
11、mm时间,这说明普奈洛尔联合万爽力能更好的改善心绞痛症状并提高运动耐量。欧洲的多中心临床试验TRIMPOL-1选取700例(男615、女85)经冠状动脉造影证实的稳定型心绞痛患者,在继续常规抗心绞痛治疗(长效硝酸酯或受体阻滞剂或钙通道阻滞剂)下,联合曲美他嗪20 mg、每日3次,治疗4周,前后对照。结果发现曲美他嗪显著延长患者运动时间(P0.01),增加患者做功(P0.01),延长ST段下移1 mm时间(P0.01)和心绞痛发作时间(P0.01)。此外,曲美他嗪还显著减少患者心绞痛发作次数(P0.01)和硝酸酯类药物用量(P0.01)。证明曲美他嗪在短期内即可改善心绞痛患者的临床情况。在TRI
12、MPOL-II研究中17,联合曲美他嗪和美托洛尔治疗冠心病稳定劳力型心绞痛(426例),治疗组在总做功、ST段下移1 mm时间、心绞痛发作时间、最大ST段下移、心绞痛发作频率、硝酸酯类消耗量、心绞痛程度各方面均较美托洛尔加安慰剂有显著改善。说明曲美他嗪对单药(美托洛尔)治疗欠佳的患者更有益。欧洲进行的ETTIC研究18入选185例给予100 mg/d阿替洛尔运动试验仍呈阳性的患者,分为两组,分别加用曲美他嗪或单硝酸酯类,持续2个月。两组治疗后ST段下移明显延迟(P0.01),组间无差异性。曲美他嗪组和单硝酸酯组分别有23%和19%的患者运动试验呈阴性,组间无显著差异性。两组临床症状的改善分别是
13、63%和54%。并且相对于硝酸酯类药物来说,曲美他嗪具有更好的耐受性(无头痛),而且不具有血流动力学效应。Ciapponi等19对2003年10月以前的23个研究(1378例)进行了荟萃分析,发现与安慰剂相比,曲美他嗪组减少心绞痛发作次数和硝酸酯类用量,提高运动耐量,不良反应少、耐受性好,不影响血流动力学。相对与安慰剂,曲美他嗪单用或联合用药均是有效的。在治疗稳定型心绞痛患者时,曲美他嗪至少与a受体阻滞剂或钙离子拮抗剂同样有效。Cochrane数据库于2006年发布了一项关于万爽力治疗稳定性心绞痛疗效的荟萃分析,表明常规治疗基础上加用万爽力后每周心绞痛发作次数减少40%(P0.0002),这说
14、明血流动力学药物联用万爽力疗效更佳。因此万爽力不论单用或与传统的抗心绞痛药物联用,对稳定性心绞痛的疗效均是肯定的,而且很少有患者因副作用而终止研究。国内一项随机对照研究共入选了121例稳定性心绞痛患者随机分为万爽力组63例和对照组58例,对照组常规服用硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂,血小板抑制剂,受体阻滞剂,和钙离子拮抗剂,万爽力组在服用以上药物的基础上加用万爽力20mg每日三次,用药前后观察心绞痛发作次数,持续时间及硝酸甘油用量、用药期间心血管危险事件发生率、活动平板试验,运动试验的主要观察指标由运动总时间,运动总做功,运动至st段压低1mm的时间,运动至ST断压低的最大程度,静息和运动高
15、峰时的心率,收缩压和率压积。治疗八周后,万爽力组较对照组硝酸甘油消耗量减少42%(P0.05),运动持续时间延长11%(P0.05),运动总做功增加28%(P0.001),运动ST段压低1mm时间延长37%,运动后ST段压低得最大幅度减少23%(P0.001),而静息和运动高峰时的心率,收缩压,率压积均无明显变化,心血管危险事件发生率,万爽力组明显低于对照组(P0.05)说明万爽力改善心肌供血不是通过降低心肌耗氧量或减少心肌对氧的需求来实现的。在心肌耗氧量不变的情况下增加心脏做功,说明在同样的氧耗下有更多的ATP产生以支持心脏做功,提示万爽力可以优化心脏细胞代谢,是一种有效的抗心绞痛药物20。
16、国内另外一项研究入选了一周内经两次运动试验结果为阳性,且运动持续时间变异低于10%的稳定型心绞痛患者 40例,一组在原抗心肌缺血药物得基础上服用万爽力20MG每日三次,另一组仅服用基础抗缺血药物,考察指标为运动平板试验前后ST段的变化,硝酸甘油的用量等治疗十二周,显示出万爽力组在各个考察指标均优于对照组,同样说明万爽力减少心肌耗氧,减轻心肌缺血.21.传统的抗心绞痛药物,通过3个途径起作用:(1)减少心肌氧的需要;(2)改善心肌血流和氧的供给;(3)限制血小板-内皮的相互作用。这些药物均对血流动力学有影响。当使用药物达到最大血流动力学效果时,增加相似作用机制的药物不能增加益处,联合应用血流动力
17、学药物治疗则临床试验未能证实有显著作用,而以上的研究显示,曲美他嗪不同于传统的抗心绞痛药物,它可通过改变能量代谢的途径起作用,是一种具有心肌细胞保护作用的药物22,其作用机制可能与如下几方面有关:(1)通过抑制线粒体3-酮酰基辅酶A硫解酶,抑制长链脂肪酸的氧化,后者伴随丙酮酸脱氢酶活性的增加,明显提高心肌葡萄糖的氧化率,增加心肌缺氧时利用氧的效能;(2)减少心脏缺血时细胞内酸中毒和无机磷积聚,并增加再灌注时的肌酸再磷酸化;(3)减轻细胞内钠和钙的堆积,减少缺血时由于自由基产生所造成的细胞损害作用,保护线粒体功能和能量代谢;(4)抑制白细胞向缺血部位聚集,减少组织损伤.曲美他嗪通过这些途径,从而
18、使心肌细胞在缺血缺氧情况下得到保护,从细胞水平实现抗缺血作用。3.2曲美他嗪治疗不稳定性心绞痛 目前曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛仍属探索阶段,国外研究较少,可能是其机制与稳定型心绞痛不同。国内有一项随机、双盲、对照的临床试验23,入选了78例不稳定性心绞痛患者,年龄4080岁,将患者随即分为对照组和万爽力组,对照组常规给予硝酸酯类、钙离子拮抗剂、低分子肝素。万爽力组在常规治疗的基础上加用万爽力20mg,tid,治疗三周,观察用药前后心绞痛发作的频度,程度,缓解及消失的时间,硝酸甘油的消耗量,胸闷、胸痛、气促、乏力、及心悸等冠心病主要症状的改善情况,用药前后的12导联心电图,同时测定用药前后的血、
19、尿、便及肝、肾功能、血糖、血脂、心肌酶,肌钙蛋白I等,结果万爽力组治疗心绞痛总有效率为94.7%,对照组总有效率为 64.1%,两组比较差异有统计学意义(P0.001),万爽力组治疗后对心电图改善的疗效显著,总有效率为69.2%,对照组总有效率为48.7%。两组差异有统计学意义(P0.05)说明万爽力 与传统药物治疗相结合,通过改善缺血心肌的能量代谢,提高了对不稳定性心绞痛的疗效。李国明等24对103例不稳定型心绞痛患者随机分为2组,在常规治疗基础上,加用曲美他嗪,发现曲美他嗪组较常规组能有效地改善不稳定型心绞痛症状,明显减少缺血发作次数、总缺血时间和ST段最大下降幅度,对血流动力学无影响。结
20、果提示在常规治疗的基础上加曲美他嗪,能更有效地改善不稳定型心绞痛患者心肌缺血。王勇25选择不稳定性心绞痛患者86例,随机均分为两组:常规治疗组给予硝酸盐制剂、-受体阻滞剂或钙拮抗剂、低分子肝素等,联合治疗组在常规治疗的基础上加用曲美他嗪20mg,tid。两组均治疗12周,观察治疗前后心率、血压、收缩压与心率乘积、每日硝酸甘油用量、24h心电图ST段最大下移幅度、总下移时间及24h缺血的次数及不良反应。结果:与常规组比较,在缺血发作次数、ST段最大下降幅度、总缺血时间减少、每日硝酸甘油用量指标上联合治疗组比常规治疗组显效率更高、疗效更好,有显著性差异(P0.01)。不稳定性心绞痛的病理特征是病变
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