双特异性单链抗体白血病治疗论文-精品文档.docx

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1、双特异性单链抗体白血病治疗论文抗体抗体是一类利用免疫系统中的高效溶解肿瘤细胞的抗肿瘤药物。在人体抗肿瘤的免疫反响中起着至关重要的作用。被激活的可产生抗体依靠的细胞介导的细胞毒作用，通过释放穿孔素颗粒酶、肿瘤坏死因子，等引起靶细胞的溶解和凋亡。目前有望应用于治疗的抗体主要有下面几种。抗抗体是一种髓系分化抗原，急性髓细胞白血病，患者白血病细胞外表表达该抗原，可能也在一些白血病干细胞外表表达。此外，还表达在健康人的淋巴细胞、活化的细胞及细胞外表。它是一种唾液酸结合受体，属于免疫球蛋白超家族，是分子量为的单次跨膜糖蛋白，它的胞质尾区有个保守的酪氨酸相关抑制性信号模体，可提供原癌基因家族激酶聚集和活化位

2、点。主要存在于成熟细胞外表，是细胞的重要外表标志。它可与细胞受体构成复合物，介入向细胞内转导特异识别的抗原所产生的活化信号，促进细胞活化。等证明，在健康人或患者的细胞存在的情况下，抗抗体能使细胞激活并扩增，高效溶解的细胞系细胞和细胞以及原代细胞，也溶解正常髓系细胞，而且能明显抑制免疫缺陷小鼠皮下细胞系细胞肿瘤的生长。等发现可有效募集和扩增淋巴细胞，且在效应细胞占靶细胞比率很低的情况下，仍能有效溶解原代细胞，等观察到的细胞毒作用和表达量之间存在数量上的相关性；的细胞毒作用既不受单核苷酸多态性的影响，也不受细胞三磷酸腺苷结合盒转运蛋白、乳腺癌耐药蛋白、糖蛋白的影响。不减少细胞外表的表达。表观遗传修

3、饰的药物帕比司他和阿扎胞苷，能够使细胞外表表达增加，进而扩大诱导的细胞毒性。近期等报道在同时给予静脉注射健康人细胞的情况下，每日使用能够显著延长免疫缺陷小鼠细胞白血病模型的生存期。双特异性抗体的制备通常花费较高、周期长，为解决这一难题，不久前，该课题组构建了一个由人源化通用的抗细胞外表抗原抗体区抗抗体和可调整的特异靶向抗体区抗抗体构成的双特异性单链抗体，当需要优化该抗体时，只需改变可调整的特异靶向抗体区构造即可。在体外实验及非肥胖糖尿病重度联合免疫缺陷，小鼠模型体内实验均证实这个新的重组双特异性抗体能够在极低浓度下有效溶解细胞，且若在可调整特异靶向抗体区连接共刺激分子，可提高溶解细胞的效率。抗

4、抗体也属于免疫球蛋白超家族，是一个分子量为的跨膜糖蛋白，表达在大多数淋巴细胞起源的恶性肿瘤细胞外表，但不表达在骨髓瘤细胞，它能够加强家族酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇激酶的信号转导功能。急性淋巴细胞白血病，联合化疗后微小残留病变，的存在是影响其预后的主要因素。因而，有效去除，能够避免复发，延长患者的无病生存期。抗抗体是一种用于治疗急性淋巴细胞白血病的双特异性抗体，也用于治疗细胞恶性淋巴瘤。它是由公司研制的第一个被批准进入临床试验的抗体。抗抗体能够直接将多克隆细胞募集在的恶性淋巴细胞附近。等在一项临床期试验中，以例成人阳性患者为研究对象，给予天天，小时持续给药，连续使用周后，除位患者因出现级不良反响终止

5、治疗外，其余的位患者有位骨髓转为阴性。的患者到达中位随访天无复发生存。最常见的级不良反响是淋巴细胞减少，但能够恢复。这项研究初步证明了治疗的有效性和患者可耐受性。此后，该课题组继续对这例患者进行观察，发现经4个周期的治疗后，患者到达中位随访期个月无复发生存。以上数据提示能使持续阳性或复发的患者到达长期完全缓解。而等通过长期观察发现使用治疗后的患者免疫球蛋白较联合化疗后明显下降，因而应根据情况及时使用免疫球蛋白的替代治疗。为研究在儿童的疗效，等对造血干细胞移植术后复发的例前急性淋巴细胞白血病的儿童患者采用了治疗，每日，连续静脉滴注周为疗程。其中有例在第疗程后获得完全缓解；有例先使用联合化疗减少肿

6、瘤负荷后，再使用治疗第疗程后获得完全缓解。获得完全缓解的患者中例再次进行了造血干细胞移植。中位随访天的无事件生存率为。这提示我们，可使部分造血干细胞移植术后复发前急性淋巴细胞白血病的儿童患者获得完全缓解，为再次进行造血干细胞移植创造了条件。抗抗体型凝集素样分子，高表达于以上的患者的白血病细胞和白血病干细胞，等发现抗双特异性单链抗体能够有效募集细胞，对细胞系、和原代细胞均产生明显的细胞毒性作用，并且能够有效去除用细胞建立的基因敲除白细胞介素受体亚基链的小鼠模型中的白血病细胞。抗体细胞是不同于、细胞的第三种淋巴细胞，可杀伤病毒感染细胞和突变的肿瘤细胞，对正常组织细胞一般无细胞毒作用。通常情况下，细

7、胞通过下面机制杀伤靶细胞：通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解；通过配体途径引起靶细胞凋亡；释放细胞因子如细胞毒因子和等，通过与靶细胞外表相应受体结合而杀伤靶细胞；表达免疫球蛋白可结晶片段，段受体，通过杀伤相应细胞。是白细胞分化抗原，是低亲和力受体，表达在所有的细胞和外周血粒细胞、少量的淋巴细胞，不表达在淋巴细胞、血小板及未激活的单核细胞。它是强有力的细胞激活受体，介导发生。等设计制备了一种全人源化抗抗体，能同时结合细胞外表的抗原及细胞外表的抗原，使细胞激活，产生有效的作用，最终溶解细胞。他们通过体外实验观察到这种全人源化抗双特异性抗体能够通过激活细胞使的细胞系细胞及原代细胞溶解，并且若同时应

8、用可防止抗原从细胞脱落的去整合素金属蛋白酶抑制剂，能使细胞活性加强。其他双特异性单链抗体是一个高亲和力受体，表达在正常单核细胞、巨噬细胞以及激活的中性粒细胞。具有加强细胞抗原提呈能力等功能。有研究显示，在的患者骨髓血中表达，它是一个单核细胞特异性抗原，在、患者中也有时呈阳性，但更频繁表达在型和型白血病患者。等观察到与单独使用抗单克隆抗体或抗单克隆抗体相比拟，抗双特异性抗体能明显抑制细胞系、细胞的增殖及克隆构成。与抗单克隆抗体相比拟，抗双特异性抗体能有效长期抑制原代细胞增殖。目前存在的问题及瞻望以上研究结果证实，双特异性单链抗体药物与某些单克隆抗体药物相比有明显优势，它们有些能成功克制细胞的免疫

9、逃逸机制，可在极低的抗体药物浓度下，发挥高效杀伤作用，有些可同时和细胞外表的两个特异抗原结合，加强了对细胞的溶解作用。但双特异性单链抗体药物真正实现临床应用还需要很长的征程。目前还有下面问题需要解决：与其他恶性肿瘤一样，是多种发病机制联合作用而产生，细胞外表特异性抗原也不止一种，寻找合适做治疗靶点的白血病细胞特异性抗原是制备有效抗体药物的前题。有些药物需长时间的静脉滴注治疗，增加了静脉炎等并发症发生的时机，也加重了病人的痛苦，影响患者对治疗的依从性。有些药物出现严重毒副反响。抗体药物的免疫原性是其主要的毒副作用之一，但目前对免疫原性发生的频率和时间，以及抗体的聚集等问题还没有可靠的预测方法。此

10、外，毒副反响的发生还与大量的肿瘤细胞快速溶解释放细胞因子等有毒物质有关。明确抗体药物开场使用的最佳机会及疗程，也是尚待解决的问题。为解决这些难题，今后我们还要从下面方面深化研究：进一步分析和发现细胞外表特异性抗原，说明其在细胞及在人体正常组织细胞的表达情况，明确其构造及生物学特性和功能，为设计有效、低毒抗体药物奠定基础。可使用人源化抗体降低抗体免疫原性。人源化抗体是抗体药物研究的重要发展方向之一，目前已可利用噬菌体展示技术、抗体库挑选技术和转基因动物技术获得全人源抗体。在研究抗体药代动力学和毒理学的基础上改造药物，寻找抗体药物开场使用的时间、疗程及安全剂量。结语双特异性单链抗体药物是今后提高急性白血病疗效的一个重要途径，固然目前还没有治疗的双特异单链抗体药物被正式批准进入临床应用，但以上的研究成果，已经向我们展示了其良好的临床应用前景，根据它的设计思路研发的抗体药物，很可能会给患者带来福音，相信随着分子生物学、细胞生物学、免疫学技术及原理的进一步发展，会有更有效的双特异性单链抗体药物涌现，为人类最终战胜带来新的希望。