香叶木素药理作用研究进程-精品文档.docx

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1、香叶木素药理作用研究进程摘要：香叶木素是天然黄酮类化合物的一种，存在于菊花、留兰香、蜘蛛香等天然药物和柠檬、柑橘、花生等果实中，具有多重生物活性，如抗炎抑菌、抗氧化、抗肿瘤等，能够用来治疗肝、肺、肾、眼、神经系统疾病。文章综述近年来香叶木素药理作用方面的研究。关键词：香叶木素；药理作用；研究进展香叶木素是天然黄酮类化合物的一种，化学名称为3，5，7-三羟基-4-甲氧基黄酮。香叶木素为黄色粉末，熔点为256258，分子式为C16H12O6，分子量为300.26。可溶于甲醇、乙醇等有机溶剂。香叶木素在自然界中分布广泛，主要以游离型或糖苷型存在，存在于菊花、留兰香、蜘蛛香等天然药物和柠檬、柑橘、花生

2、等果实中。目前关于香叶木素的研究相对较少，主要集中在抗肿瘤方面，文章归纳总结香叶木素的药理作用，以便为将来的研究提供帮助。1抗氧化作用香叶木素作为天然黄酮类化合物之一，具有强烈的抗氧化作用。邹淑君等证实香叶木素对DPPH、O2-具有一定的去除作用。且随着浓度的增加，去除率呈上升趋势，即呈现量效关系1。卫强等比拟参加香叶木素前后含有1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基DPPH的95乙醇溶液在517nm波长下吸光度值的变化，发现参加香叶木素后，溶液吸光度值减小，讲明香叶木素与DPPH的单电子配对，溶液中的DPPH浓度才降低，证实香叶木素具有去除DPPH自由基能力，抗氧化活性较强，且活性强于VitC

3、2。香叶木素通过抑制细胞内活性氧ROS生成能够有效地减弱偶氮二异丁脒盐酸盐AAPH诱导的红细胞溶血度和氯化铜CuCl2诱导的等离子体氧化，显著地恢复AAPH诱导的细胞内抗氧化酶SOD、GPx、CAT活性到正常水平，同时抑制细胞内丙二醛MDA的构成3。因而，香叶木素在细胞内具有抗氧化作用，机制与非酶和酶的防御系统有关。2抑菌作用在全球范围内，越来越多的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA在治疗上的选择有限，天然化合物已被证实对MRSA具有抗菌作用。香叶木素对MRSA菌株没有直接的抗菌活性，然而，香叶木素显著抑制MRSA丙酮酸激酶的活性，且呈剂量依靠性，这可能导致ATP的缺乏，影响到细菌射流泵，使香叶

4、木素对MRSA产生抑菌作用4。金黄色葡萄球菌是一种重要的致病菌，它产生的细胞毒素-溶血素Hla能引起组织损伤，并在这种病原体的毒性中发挥关键作用。主要在柑橘类水果中的香叶木素显示抗金黄色葡萄球菌的活性，使培养液中的Hla以浓度依靠的方式减少。金黄色葡萄球菌和A549上皮细胞共培养系统的细胞毒性分析表明，这种抑制对金黄色葡萄球菌介导的损伤具有显著的保护作用5。因而，香叶木素通过减轻Hla引起的组织损伤发挥抗菌作用。3抗肿瘤作用在人类乳腺上皮癌细胞系MCF-7细胞中，香叶木素的处理使细胞中细胞色素P4501A1CYP1A1的活性呈剂量和时间依靠性的增加。通过增加CYP1A1mRNA的含量，香叶木素

5、增加了CYP1A1基因的转录。香叶木素使CYP1A1基因转录和活性增加，抑制CYP1A1酶活性，进而抑制致癌物的激活6。姚亮亮等7发现香叶木素在体外实验能通过激活JNK细胞凋亡通路抑制MCF-7细胞的增殖及促进细胞凋亡。香叶木素抑制乳腺癌MDA-MB468和正常乳房MCF-10a细胞的增殖，发现这种化合物对癌细胞是有选择性的，对正常乳腺细胞有稍微毒性，并且使MDA-MB468细胞在G1期阻滞8。从传统中药中提取的香叶木素已被发现具有抗癌活性。与对照组相比，香叶木素抑制肿瘤生长，显著增加胸腺的重量。同时，香叶木素呈剂量依靠性的升高小鼠血清IL-2水平，显著降低TNF-、TGF-1、IL-10水平

6、，降低Fas和FasL表达9。通过抑制胸腺淋巴细胞凋亡，促进更多胸腺淋巴细胞增殖，香叶木素保护胸腺组织抵抗肿瘤生长，其机制与减少胸腺细胞凋亡和fas-fasl相关途径密切相关。肝细胞癌HCC是一种恶性肿瘤，是世界上第五大最常见的男性癌症和第九名女性癌症。在肝癌HepG2细胞中，香叶木素治疗导致p53依靠性凋亡通路的激活，抑制NF-B信号通路，下调Notch3受体。香叶木素通过下调Notch3受体的表达来抑制NF-B信号通路，激活p53信号通路，引发细胞凋亡10。香叶木素上调P53和CYP1A1/CYP1A2蛋白；PFT-p53抑制剂添加进入细胞后，P53水平下调伴随着CYP1A1/CYP1A2

7、上调。由于p53信号通路阻断，香叶木素诱导的细胞凋亡被逆转，P53酶、细胞色素P450CYP1A的调控对香叶木素治疗HepG2细胞的抗癌活性起着重要的作用11-12。各种类型的肿瘤都被称为超表达酶，属于细胞色素P450的CYP1家族。在人肝癌细胞株HepG2中细胞，香叶木素对HepG2细胞的抗增殖作用归于G2/M期的阻塞，伴随着对磷酸酶-信号调控激酶p-ERK、磷酸-c-junN-末端激酶、p53和p21蛋白的上调。应用CYP1抑制剂-萘黄酮能够逆转G2/M阻滞、p53、p-ERK蛋白的上调。这些数据为细胞色素P450CYP1A酶的肿瘤抑制作用提供了新的证据，并进一步证明了P450的激活加强了

8、香叶木素的抗癌活性13。杨阳等14发现香叶木素通过p53及线粒体凋亡通路下调Bcl-2的表达，上调Bax、Cleaved-caspase3、Cleaved-caspase8、Cleaved-PARP、Bak。证实香叶木素能以时间-浓度效应抑制人肝癌HepG2细胞的活力、促进细胞凋亡，影响细胞周期蛋白的表达进而促使细胞周期阻滞于G2/M期，促使肝癌细胞HepG2的生长阻滞。在HepG2细胞中香叶木素明显抑制增殖，诱导细胞凋亡。通过调控HepG2细胞的mTOR通路，香叶木素触发自噬，随着自噬抑制剂BA1对HepG2细胞的治疗，BA1、Bax、Bak、p53等凋亡相关蛋白的表达显著降低，细胞活力在一

9、定程度上得到恢复。因而，香叶木素能够通过调控mTOR通路抑制细胞增殖，诱导HepG2细胞凋亡15。在HCC细胞系SK-HEP-1和MHcc97H细胞中，香叶木素通过PKC/MAPK/MMP通路下调MMP-2/9的表达，进而抑制SK-HEP-1和MHcc97H细胞的迁移和侵袭16。香叶木素通太多重信号通路，促进肝癌细胞凋亡，抑制癌细胞的迁移和侵袭，预防肝癌及其转移。宋长山等17发现香叶木素对人肺腺癌H1299和A549细胞系有明显的增殖抑制作用，随着香叶木素浓度的增加，抑制率呈剂量依靠关系。可能与其阻滞细胞周期转换、加强淋巴细胞功能及促进细胞凋亡有关。放射治疗是治疗癌症的有力工具，它具有保护正常

10、组织的优势。然而，肿瘤的抗辐射性仍然是放射治疗的主要障碍，因而，探索有效的辐射敏化剂至关重要。从橄榄叶、柑橘类水果和一些草药中得到的香叶木素能够诱导细胞G1期的阻滞，进而提高耐辐射的A549肺癌细胞的放射敏感性，还抑制Akt信号通路的激活来抑制放射诱导的DNA损伤修复，Akt抑制剂香叶木素，LY294002或MK-2206和辐射能阻止A549细胞增殖18。讲明香叶木素具有放射增敏性。4神经系统疾病在tau蛋白过度磷酸化和认知障碍的阿尔茨海默病AD小鼠模型中，口服香叶木素减少脑淀粉样蛋白A低聚物的水平，增加抑制性糖原合成酶激酶3GSK-3磷酸化，同时选择性地降低-secretase活动、A变性、

11、tau蛋白过度磷酸化和体外微胶质细胞的促炎作用19。因而，香叶木素被以为具有治疗AD的作用。5眼科疾病香叶木素可保护阿霉素ADR诱导产生的视网膜细胞损伤，有效地减少ADR介导的SD大鼠、人视网膜色素上皮细胞ARPE-19的增殖抑制作用，减少细胞凋亡。香叶木素抑制ARPE-19内ADR诱导的氧化应激、DNA损伤和线粒体损伤，减少ROS水平，增加细胞内GDH水平，明显逆转由ADR引起的ARPE-19细胞Bcl-2蛋白的表达20-21。因而，香叶木素通过抗氧化作用减少DNA的损伤、降低ARPE-19细胞氧化应激所致的凋亡而起到对视力的保护作用。6肝脏疾病在柑橘类水果中，香叶木素具有抗炎和抗氧化作用。

12、在蛙皮素诱导的急性胰腺炎AP小鼠模型中，香叶木素的预处理显著降低了血清淀粉酶和脂肪酶的水平，组织学损伤，肿瘤坏死因子TNF-的分泌，白介素IL1、IL-6、髓过氧化物酶MPO活性，胰蛋白酶原激活肽TAP水平，诱导一氧化氮合酶iNOS的表达，激活NF-B信号通路22。因而，在将来治疗AP的临床试验中，香叶木素可能成为一种新的治疗药物。在脂多糖/d-半乳糖LPS/d-galn诱导建立的急性肝衰竭AHF小鼠模型中，香叶木素降低了死亡率，抑制肝细胞凋亡，阻断了组织病理改变和肝损害的发展，抑制了炎症介质和细胞因子的水平。此外，香叶木素阻止IKK、IB和NF-Bp65在NF-B信号通路中磷酸化的表达，JN

13、K和p38在MAPK信号通路中磷酸化的表达。在体外，香叶木素去除自由基。因而，通过抗氧化作用抑制NF-B信号，减少炎性介质和细胞因子，抑制肝细胞凋亡，香叶木素对小鼠的内毒素诱发急性肝衰竭具有保护作用23。7肺部疾病急性肺损伤ALI/急性呼吸窘迫综合征ARDS是一种常见的弥漫性肺炎症临床综合征，死亡率高，治疗方法有限。由于其抗氧化和抗炎作用，长期以来，香叶木素一直被以为是中草药的活性成分。在lps诱导的ALI模型，香叶木素进行预处理能够有效地缓解肺组织病理学变化，还降低了肺泡灌洗液BALF中肺湿/干比，以及总蛋白水平、炎性细胞浸润和促炎细胞因子TNF-、IL-1和IL-6的生产过剩。此外，LPS

14、诱导增加的MPO、MDA和ROS水平也被香叶木素所抑制。此外，香叶木素显著增加了Nrf2及其目的基因HO-1的表达，并阻断了肺组织中NLRP3炎症体的活化，这可能是香叶木素保护作用的核心。体外实验也显示了香叶木素激活Nrf2和HO-1，同时抑制了RAW264.7和A549细胞中NLRP3的炎症。通过激活Nrf2和抑制NLRP3炎症体，香叶木素对LPS诱导的ALI具有保护作用24。上皮-间质转化EMT在哮喘、肺纤维化等呼吸道疾病的修复中起着关键的作用。在人类支气管上皮细胞HBE中，转化生长因子-1TGF-1提高EMT和ROS生成，香叶木素显著抑制TGF-1诱导增加的细胞迁移和神经钙黏素钙、钙黏蛋

15、白、肌肉肌动蛋白表达的改变。此外，香叶木素抑制TGF-1诱导的细胞内ROS生成、PI3K/Akt和MAPK通路，下调NOX4，上调SOD、过氧化氢酶表达。证实香叶木素通过抑制ROS的生成和灭活PI3K/Akt和MAPK通路减轻TGF-1诱导的EMT，来减少气道重塑和成纤维化的经过25。支气管哮喘是最常见的过敏性疾病之一，其特点是气道高反响AHR、炎症和重塑。在卵清蛋白OVA诱导的慢性哮喘BALB/c小鼠模型中，香叶木素明显缓解了哮喘小鼠肺内炎性细胞浸润、杯状细胞增生和胶原沉积，显著降低了这些动物的AHR。此外，香叶木素显著抑制了平滑肌肌动蛋白链的表达，表明了香叶木素对气道平滑肌细胞ASMCs的

16、有效抗增殖作用。香叶木素减弱MMP-9、TGF-1、VEGF水平，表明气道重塑的缓解可能是由于这些蛋白质的减少26。香叶木素通过抗炎、抗氧化作用及触发不同的信号通路，减轻肺组织病理学变化，缓解EMT、支气管哮喘、肺损伤等呼吸道疾病。8肾脏疾病肾缺血/再灌注I/R诱导的急性肾损伤在临床实践中还是一个棘手的问题。固然肾I/R损伤确实切分子机制尚未完全了解，但肾I/R损伤的有害进展包括炎症、凋亡和氧化应激。香叶木素预处理减少了急性肾损伤的炎症反响和肾小管细胞凋亡，明显增加了抗氧化蛋白的表达。香叶木素的肾脏保护作用涉及抑制Nf-B的表达和线粒体凋亡途径以及激活Nrf2/HO-1途径27。因而，香叶木素

17、能够改善肾缺血/再灌注后的肾损伤。香叶木素是柑橘类和橄榄叶中常见的一种黄酮，在MDCK肾细胞中培养后，香叶木素引起了细胞内ATP水平的显著升高；香叶木素也增加肾脏和肝脏细胞内的ATP水平，抑制糖酵解或柠檬酸循环不会降低观察效果，ATP合酶的抑制作用完全消除了香叶木素诱导的ATP水平升高；香叶木素能够完全扭转霉菌毒素、赭曲霉毒素A的ATP消耗效应28。因而，香叶木素能够对某些毒性物质产生的ATP耗竭产生积极影响。干细胞因子SCF与同源受体c-kit的互相作用与黑色素细胞的生存和成熟密切相关。研究发现，从菊花中分离出的香叶木素、芹菜素、金合欢素和木犀草素等类黄酮在酶和细胞水平上都能抑制c-kit。此外，这些黄酮类化合物还能显著地抑制人类原发性黑色素细胞的增殖，而不含毒性，抑制紫外线UVB辐照调节黑色素的合成。菊花提取物和香叶木素有可能抑制SCF-/UVB诱导的黑色素生成，并可作为抗色素沉着剂发展29。香叶木素作为一种天然黄酮类化合物，具有抗炎抑菌、抗氧化、抗癌作用，能够用来治疗神经系统、眼科、肝脏、肺脏、肾脏等疾病，具有极大的研究价值和潜力。目前关于香叶木素的研究局限于细胞和动物实验，某些药理作用和机制尚未研究透彻，将来需要进一步的研究才能服务于临床。