生物学标志物在心力衰竭诊断中的作用-精品文档.docx

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1、生物学标志物在心力衰竭诊断中的作用【摘要】心力衰竭是各种心脏疾病的最后阶段，心力衰竭早期阶段选取适当的生物学标志物，对心衰识别、风险评估和患者管理都具有重要的临床意义。本文主要对近年文献报道的心肌应激标志物、心肌损伤相关的标志物、细胞外基质、循环中的微小RNA和炎症因子等在心衰的早期诊断中的重要作用做一综述，并评价了这些标志物在早期心衰诊断，预防和患者管理中的价值。【关键词】心力衰竭;生物学标志物;诊断;预后心血管疾病目前是发达国家人口最主要的死亡原因，其中心力衰竭(HF)是各种心脏疾病的最后阶段。在美国，目前有近600万人患有心脏衰竭1，在大于65岁的患者中，急性心脏衰竭(AHF)是住院治疗

2、的首要原因2。美国每年与心衰相关的医疗费用约为209亿美元3。这种复杂的综合症正在成为一个公共健康问题，尤其是在老龄化人口中。要建立诊断、治疗和预后策略，可靠的识别心衰的生物标志物是必要的。理想的标志物应知足一定的标准:1)非侵入性的样品采集途径，2)高度的敏感性和特异性，3)可用于检测该疾病的早期阶段，4)能灵敏地反响病情变化，5)样品内长半衰期，6)知足临床需要的快速测量系统，7)较低的成本。近年的研究发现:心肌应激标志物、心肌损伤标志物和细胞外基质循环中的微小RNA等在心衰的早期诊断中发挥重要作用。1心肌应激标志物1.1B型利钠肽B型利钠肽(B-typenatriureticpeptid

3、e，BNP)，是一种心脏激素，被确以为利钠肽家族的第二复合物，主要在心室机械收缩负荷过重时分泌，扩张血管，减少肾素和醛固酮分泌。心功能逐步下降时，心室壁压的升高和神经内分泌的激活促进了心室肌细胞对BNP的分泌。血清BNP水平能够提供预后信息。Burke等4指出，对于不同病因引起的和不同左室收缩功能障碍程度的患者，BNP血清浓度的测定已被证实是用于识别各种心脏疾病患者的一个非常有效的挑选技术，而左室收缩功能障碍具有发展成可证明性心脏衰竭和心血管事件的风险。在二尖瓣关闭不全的患者中，无论瓣膜返流的程度怎样，BNP水平的升高均与心源性死亡和充血性心脏衰竭的发生相关，血BNP水平诊断症状性、无症状性和

4、舒张性心衰时的分界值分别为大于100、大于75、大于300pg/mL。至今，有研究已经报道了BNP在心衰诊断和预后判定中的作用5。Sonoda6以为，BNP作为一种行之有效的诊断标记物，可用于充血性心衰危险分层、预后以及治疗。除了血清BNP水平的预后价值，BNP浓度的动态监测可能有利于进一步的危险分层。在缬沙坦心力衰竭试验(Val-HeFT)中7，8，有4305例患者介入其中，研究结果显示BNP的动态变化与患者的死亡率和发病率有关，血清BNP水平从基线至第4和12个月下降百分比最大的患者，初次事件发生率和死亡率也最低;而BNP增加百分比最大的患者死亡率和初次发病事件最高。这些结果对临床治疗的潜

5、在性帮助，可能会激发临床医生对BNP连续测量的兴趣，以引导和改善心脏衰竭的治疗。固然已经有心衰患者监测BNP水平的相关报道9，但是利钠肽连续测量能否有益于心衰患者的健康管理，仍然存有争议。1.2氨基末端B型利钠肽氨基末端B型利钠肽(amino-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP)，在心肌细胞受机械拉伸刺激时合成和分泌增加。在分泌经过中，前肽被拆分为具有生物活性的BNP，和激素原NT-proB-NP。衰竭的心脏中，心室的NT-proBNP合成显著增加。根据YancyCW等的报道，用于管理心衰患者的2013年ACC/AHA指南就建议，把NT

6、-proBNP作为诊断和建立慢性心脏衰竭预后的类指标，和指导循症治疗的IIa级指标10。纽约心功能分级(NYHA)、级的患者NT-proBNP分别为(10250)、(380110)、(800230)、(1350415)pg/mL(P0.05)，NT-proBNP与心衰严重程度呈正相关。此外，考虑到心衰患者病因及左室收缩功能障碍程度的不确定性，诸如PRIDE(急诊科呼吸困难病人的ProBNP水平调查)等研究，建议把NT-proBNP对心脏衰竭的诊断设定在最高级别。Keii-chiHirono等11则指出，相对于BNP的短半衰期，NT-BNP前体在体外环境中较稳定，因而以为NT-BNP前体在评价心

7、脏衰竭时比BNP更有价值。值得提出的是，一项PRIDE的子研究表明，在同时诊断为心衰和肾衰的患者中，NT-proBNP的灵敏性和特异性都有下降47。与BNP相比，NT-proBNP在血清中的浓度也更容易遭到肾功能的影响。1.3ST2ST2是白细胞介素(IL-1)受体家族的成员，包括跨膜型(ST2L)和可溶型(sST2)。多项临床研究表明12，高浓度的sST2与患者发生急性心肌梗死，HF1317和呼吸困难18，19等不良事件的发生率相关联。此外，Bayes-Genis20研究表明，ST2在CHF中的远期独立预后价值超过了多种传统因子，与其他标志物如BNP和NT-proBNP相比，sST2不受年龄

8、、肾功能或者体质量指数的影响。Weinberg21发现，早期急性心肌梗死患者的血清中可检测到一过性sST2，且ST2的水平与射血分数呈负相关。此外，在体外实验中，生物力学的刺激能够诱导ST2的产生，这与机械收缩能够刺激BNP的产生相类似21。固然ST2还没有广泛用于临床，但例如Damien等48在对布鲁塞尔137位收缩性心力衰竭患者进行追踪随访时发现，sST2中位数在心力衰竭患者中是43.8ng/mL，而在纽约心功能级患者36.5ng/mL，在心功能级患者是54.3ng/mL，心功能IV级患者是72.2ng/mL，证明了sST2与心力衰竭的严重程度呈正相关。1.4Galectin-3半乳凝素3

9、，是半乳糖凝集素家族的一个成员，介入炎症和纤维化等多种生理和病理经过，并在HF进展中发挥关键作用。多项研究已评估了galectin-3及其预后价值。vanKimmenade等23发现，在240例稳定的慢性心衰患者中，血浆galectin-3水平与预后密切相关。在另一项试验中，Savarese等24对599例急诊科呼吸困难患者的数据进行了受试者处理特征分析。结果显示，具有较高的血浆半乳凝素-3水平的患者，与NT-proBNP组相比，在2个月内间的死亡率也更高。Lok等22发现，galectin-3水平能够直接反响心肌纤维化的程度，不会由于心衰的失代偿而发生急剧变化。大多数情况下，血清galec-

10、tin-3一旦升高就会保持在高水平，并不会遭到医疗处理的影响。检测血清galectin-3水平有助于心衰患者的预后、危险分层和管理。2心肌损伤标志物2.1肌钙蛋白心脏特异性肌钙蛋白I和T是心肌细胞收缩装置的一部分，在心肌损伤后被释放到循环系统中25，心脏衰竭的进程与心肌细胞的逐步丧失有关，临床上表现为不断增加的血清肌钙蛋白水平。全美急性失代偿性心衰登记(AcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry，ADHERE)26显示，67924例因急性失代偿而入院的心衰患者，其中4240例(6.2%)在入院时肌钙蛋白呈阳性，包括肌钙蛋白T或I。以人群为基础的

11、达拉斯心脏研究(TheDallasHeartStudy)2730，使用更为灵敏的检测手段，结果显示在25%的大体人群中，肌钙蛋白T是可检测的，而肌钙蛋白T阳性多与左心室肥厚及收缩功能障碍，以及高度全因死亡率或心血管死亡率相关。2.2心型脂肪酸结合蛋白(Heart-typefattyacidbindingprotein，H-FABP)H-FABP是低相对分子质量(1410315103)的非酶蛋白，存在于细胞质中，能够转运长链脂肪酸进入心肌细胞。留神肌细胞受损时，H-FABP被迅速释放到循环系统中31。已经证实，晚期心衰患者的血清H-FABP水平增加，H-FABP为心肌细胞损伤和慢性心衰预后的标志

12、物32。Niizeki等33连续检测了126个心衰患者入院时的血清H-FABP和肌钙蛋白T水平，表明HFABP在确定高风险患者比肌钙蛋白T具有更大的预测能力。但是，应该指出的是，大样本实验(n=2，099)显示，H-FABP的水平遭到年龄、性别、肥胖和肾功能的影响34。因而，在合理评估H-FABP的参考价值时，应该考虑到这些因素的影响。3细胞外基质血浆中的基质金属蛋白酶(metalloproteinases，MMP)是细胞外基质降解的关键因素，在心脏衰竭时升高。根据作用底物以及片断同源性，将MMPs分为6类，为胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP。M

13、MPs家族已分离鉴别出26个成员，编号分别为MMP126。其中，Framingham心脏研究(TheFraminghamHeartStudy)35发现，血浆MMP-9水平与左室舒张末期内径和心室壁厚度的增加相关，这表明血浆MMP-9的水平可能为心肌细胞外基质降解和左室重构的标志物。Radauceanu等36则测定了1009名参加“依那西普细胞因子拮抗在心室功能障碍中的作用(RECOVER)试验的患者血清中III型胶原的氨基末端肽、MMP-1和白细胞介素水平，表明太多的细胞外基质降解与心脏重构、心功能恶化和较差的心脏衰竭预后有关。4循环中的微小RNA已经有报道指出37，微小RNA(miRNA)在

14、心衰患者中的表达有差异性，对心脏所必需的各种细胞经过具有调控作用。另一方面，也有文献指出，miRNA可在血浆中稳定存在38。由于它们可在循环中被识别，miRNA作为心血管疾病的新型生物标志物，引起了学者们的广泛兴趣39。Tijsen等40指出，在心衰患者血液中，miR423-5p的浓度较高，并且与心脏衰竭的诊断和严重程度有关。Goren等41细致检测了186个miRNAs的表达水平后指出，miR423-5p、miR320a、miR22和miR92b在心脏衰竭病人血循环中的水平明显增加。另外一些miRNA如miR195等也被发现与心衰的诊断有关。Ellis等42则证明，miRNA可诊断性应用于鉴

15、别诊断心脏衰竭和非心脏衰竭性呼吸困难的病人。但对于心衰患者血液中上述miRNA详细浓度与心衰严重程度分级的关系，还有待研究测定。5炎症因子C反响蛋白(C-reactiveprotein，CRP)炎性系统的激活在心脏衰竭的发病机制中起着重要作用，心衰患者血浆中升高的TNF-和IL与心脏功能的下降有关，并能够对患者的发病率和死亡率提供重要的预测信息43，44。CRP是其中之一，肝脏CRP的产生经过受多种细胞因子的影响，其中最主要的刺激因子为IL-6。已经有报道指出，高灵敏度的CRP检测对心脏衰竭患者的预后具有独立的诊断价值。Kamioka等45曾探究过，心脏再同步治疗(cardiacresynch

16、ronizationtherapy，CRT)植入前，高灵敏度的CRP检测方式能够预测患者对CRT的反响和严重心脏衰竭的心源性死亡率，与对CRT有反响的患者相比，未应答者的CRP水平显著升高(P0.01)。在心力衰竭早期阶段选取适当的生物学标志物，对诊断疾病，评估风险，以及管理患者都具有重要的临床意义。本文介绍了一些传统的标志物，和某些反映心肌应激，心肌损伤，以及细胞外基质和microRNAs变化的新兴标志物。随着这些新兴的生物学标志物的发现，新颖的检测策略对于确保心衰患者获得及时诊断和有效治疗，以及进行合理的疾病管理均具有重要的临床意义。比方sST2在心力衰竭的诊断应用中，尤其是预后方面，联合NT-proB-NP有更高的预测价值，有助于提高其危险分层。但目前对生物学标志物的认识和了解仍有局限性，比方NT-proBNP在血清中的浓度很容易遭到肾功能的影响，心衰患者血液中某些miRNA详细浓度与心衰严重程度分级的关系也不甚明了，这一定程度上限制了临床工作中更高效的使用这些心衰标志物。此外，随着心衰机制研究的免疫学发展，T细胞等炎症细胞在左室重构和心衰进展中的作用也开场被逐步重视46，因而一些特异性的细胞，细胞因子或者趋化因子等的标志物可以能会体现出一定的临床研究和应用价值，进而丰富和补充心衰标志物的种类，帮助心衰患者的诊疗管理。