牙膏用原料的安全性分析.docx

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1、牙膏用原料的安全性分析摘要:比照了（牙膏用原料规范(GB221152008)）与（化装品卫生规范(2007版)）、（化装品安全技术规范(2015版)）中原料使用规范要求的差异，介绍了相关的安全评估数据，提示需关注的风险原料，同时提出了应根据牙膏特点对原料进行安全评估，并修订法规要求。关键词:牙膏;原料;规范;安全评估我国牙膏用原料规范主要执行（化装品卫生规范(2007版)）和（牙膏用原料规范(GB221152008)），其中对禁用物质、限用物质、许用防腐剂、许用着色剂做了具体的规定1。（牙膏用原料规范(GB221152008)）的制定主要参照了欧盟化装品规范(EuropeanCosmeticD

2、irective，76/768/EEC)，基本采用了其对原料的全部技术要求2。欧盟化装品新法规EC1223/2009于2013年7月11日正式施行，此后欧盟对化装品指令附录进行屡次修订。2016年12月1日，国家食品药品监督管理总局公布的（化装品安全技术规范(15版)）正式开场施行。作为（化装品卫生规范(2007版)）的修订和升级版，新规范删除了与牙膏等口腔卫生用品有关的描绘，还与全球主要国家和地区化装品相关法规标准进行比对分析的基础上，调整了部分原料的限制使用要求3。自此，我国牙膏原料只要（牙膏用原料规范(GB221152008)）一个有效的规范，且执行将近10年未修订过，因而参考目前原料安

3、全性数据及各方面的规范进行修订是完全有必要的。牙膏行业的发展必须以维护消费者健康为首要前提。牙膏作为一类特殊的个人护理用品，是通过刷牙的方式与口腔黏膜(含舌下等部位)接触，因而对牙膏中有害物质的控制应严于化装品(从消费者的角度看，牙膏为“入口产品，安全性要求应该与食品等同)。欧盟消费者安全科学委员会(SCCS)、美国化装品成分评估(CI)及国家食品药品监督管理局等机构对一些化装品、牙膏用原料进行了相关安全性评估，提供了科学的使用指导意见，指引了相关法规的修订。在比照牙膏原料规范与化装品原料规范后，发现（GB221152008）中部分限用物质在（化装品安全技术规范(15版)）中已被降低允许使用量

4、或者被列入禁用物质，因而修订（GB221152008）已是刻不容缓的工作。通过收集上述的比照，结合全球主要国家和地区牙膏相关法规，提出了部分可能存在风险的牙膏原料，建议在将来修订（牙膏用原料规范(GB221152008)）时重点关注。1化装品规范已作调整的原料国家化装品原料规范的修订是基于毒理学试验数据、安全风险评估，以及与全球主要国家和地区化装品相关法规标准进行比对分析，因而（化装品安全技术规范）对原料使用规范的修订对牙膏原料同样具有一定指导意义。表1为我国牙膏原料禁限用物质与化装品原料使用限制的主要差异比照，下面将对原料使用限制要求修订的根据进行分析。11氯乙酰胺氯乙酰胺是牙膏许用防腐剂，

5、（GB221152008牙膏用原料规范）规定其限用添加量为0.3%。SCCS对其在化装品中的使用进行安全性评估4，2011年公布的结果显示，氯乙酰胺在化装品中允许使用最大浓度03%是不安全的，在人体试验中，低于03%的用量也会出现过敏反响。考虑到氯乙酰胺对人体健康的潜在威胁，欧盟委员会已就将其列为禁用物质公开征求公众意见。我国（化装品安全技术规范）也已将氯乙酰胺从准用防腐剂列表删除。12甲基二溴戊二腈甲基二溴戊二腈是牙膏许用防腐剂，牙膏用原料规范规定其限用添加量为01%。SCCS对甲基二溴戊二腈的评估以为5，甲基二溴戊二腈在驻留型产品或淋洗型产品中均无法获得安全使用量数据。相关的人体试验、临床

6、斑贴试验、化学分析和产品信息数据显示，淋洗类化装品中使用01%甲基二溴戊二腈引起了变应性接触性皮炎，并可能激发接触性过敏反响。此外，在含清洗剂的淋洗产品配方体系中，敏感人群对甲基二溴戊二腈的反响会加强。因而，SCCS建议化装品中禁用甲基二溴戊二腈，并且建议对甲基二溴戊二腈用于其他接触皮肤类产品的安全风险进行评估。（化装品安全技术规范）已将氯乙酰胺列为化装品禁用组分。13季铵盐15物质quaternium15(INCI名)，中文名为季铵盐15，作为（牙膏用原料规范(GB221152008)）中许用防腐剂，限制用量02%。根据SCCS的2011年公布的意见6，季铵盐15是一种同分异构体的混合物，其

7、顺式异构体含量较多，反式异构体含量较少，其中顺式异构体已被列为CM生殖毒性2类物质。考虑到以上情况以及缺乏相应毒理学数据，SCCS以为季铵盐15作为化装品原料是不安全的。（化装品安全技术规范）中已将季铵盐15列为化装品禁用组分。14甲基异噻唑啉酮、甲基氯异噻唑啉酮甲基氯异噻唑啉酮(CMI)和甲基异噻唑啉酮(MI)与氯化镁及硝酸镁的混合物是常用的化装品防腐剂，根据我国（GB221152008）的相关规定，甲基氯异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮与氯化镁及硝酸镁的混合物可作为牙膏允许使用防腐剂，其最大允许浓度为00015%(以CMI和MI为31的混合物计)，对其使用范围和限制条件未做要求。鉴于使用含CMI

8、/MI化装品的人群中，出现了接触性过敏反响，引发湿疹等皮肤问题。2009年，欧盟SCCS对化装品中CMI/MI混合物的安全性进行评估7:此混合物对动物为高度致敏，对人体而言也是接触性过敏原;在局部淋逢迎试验(LLNA)中显示，氯取代的CMI表现出较MI更高的致敏性;使用一样浓度情况下，CMI/MI在冲洗类化装品中引起诱导性过敏及激发性过敏的发生率低于在驻留类化装品中。目前欧盟化装品法规EC1223/2009规定，CMI/MI仅能用于淋洗类产品，并且不允许和甲基异噻唑啉酮同时使用。新版（化装品安全技术规范）做了一样的规定。15甲基异噻唑啉酮甲基异噻唑啉酮可以作为牙膏防腐剂使用，最大允许浓度为00

9、1%，无其它使用限制要求。甲基异噻唑啉酮不能与CMI/MI混合物同时使用。欧盟SCCS经屡次评估，以为化装品中甲基异噻唑啉酮含量001%对消费者并不安全，有过敏风险，在淋洗类化装品中使用00015%的浓度是安全的8，9。因而，欧盟法规EU2016/1198规定:甲基异噻唑啉酮作为化装品防腐剂使用时，仅可用于淋洗类化装品，最大允许使用浓度为001%。欧盟委员会于2017年7月7日公布对EC1223/2009进行修订10，将甲基异噻唑啉酮作为淋洗类化装品用防腐剂的最大允许使用浓度由100ppm降低至15ppm，并规定自2018年1月27日起只要符合最新规定的化装品才能在欧盟上市，自2018年4月2

10、7日起不符合新规的产品将禁止在欧盟市场销售。16过氧化氢过氧化氢具有强氧化性，在个人护理行业中，一般在头发漂白、永久染发产品、口腔护理漱口水、洁牙产品以及牙齿漂白产品中使用。经欧盟SCCNFP(化装品和非食用产品科学委员会)及SCCS的屡次评估11，12:口腔护理产品和牙齿美白产品中使用不超过01%的过氧化氢对消费者健康没有风险;含有01%60%过氧化氢的牙齿美白产品，需在牙医指导下使用以确保安全;由于急性、长期作用会增大安全风险，牙齿美白产品中使用60%及以上过氧化氢不安全。因而，化装品卫生规范、欧盟都规定口腔产品中，过氧化氢在牙膏中最高量为01%(以存在或释放的H2O2计)。而（牙膏用原料

11、规范(GB221152008)）中过氧化氢的限用量远高于01%。17尼泊金酯类尼泊金酯类(即4羟基苯甲酸及其盐类和酯类)是个人护理品中常用的广谱高效防腐剂，能毁坏微生物的细胞膜，使细胞内的蛋白质变性，并可抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性。经太多次安全性评估，SCCS以为13:甲酯和乙酯在目前允许使用的浓度内是安全的;丁酯、丙酯在成品中各含量不超过019%时是安全的;而异丁酯、异丙酯、苯酯、苄酯、戊酯因缺乏安全数据而无法评估安全性。此外，尼泊金酯还会应用到婴儿尿布区域皮肤使用的驻留型化装品中，考虑到6个月下面婴儿代谢系统未发育完全和此区域皮肤可能有损伤，SCCS以为这种情况的风险可能

12、会增加14。因而，（化装品安全技术规范）提高了尼泊金酯类作为化装品防腐剂的使用限制。18着色剂化装品中使用的着色剂有天然着色剂和合成着色剂两大类。大多数的合成着色剂来自煤焦油产物，含有偶氮类化合物、芳香胺化合物、重金属等杂质，易对人体造成不同程度的危害，包括光敏反响、影响生育能力、诱发癌症等风险15。出于安全考虑，（化装品卫生规范(2007版)）、（化装品安全技术规范）参照欧盟化装品规范并结合中国的特点，对化装品用着色剂的品种、适用范围和限制条件都有明确的规定。而（牙膏用原料规范(GB221152008)）并没有对大多数许用着色剂的纯度进行限制要求。2其它风险原料除了以上（化装品安全技术规范）

13、已做修订的原料，还有部分经安全风险评估的牙膏原料值得关注。这些原料有的为许用防腐剂，有的并不直接添加到牙膏中，而可能由其它原料带入到成品，现有的安全评估结果显示使用这些原料时应符合一定条件，以确保消费者的健康。21o苯基苯酚及其盐o苯基苯酚及其盐在（牙膏用原料规范(GB221152008)）为许用防腐剂，限制最大使用浓度为02%(以苯酚计)。o苯基苯酚对皮肤具有很强刺激性，对眼睛也有刺激性，其钠盐、钾盐对皮肤、眼睛均具有腐蚀性。SCCS以为16，o苯基苯酚作为防腐剂使用，在驻留型产品中02%的最高用量不安全，015%的用量是安全的;在淋洗类产品中，02%的最高用量是安全的。o苯基苯酚对视觉系统

14、可能存在潜在损伤。基于当前的试验数据，无法评估o苯基苯酚钠盐及钾盐的安全性。22聚氨丙基双胍聚氨丙基双胍(INCI名:polyaminopropylbigua-nidehydrochloride，PHMB)对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、酵母菌均有良好的抑制作用，对铜绿色假单胞菌尤其有效，其水溶性好，因而被广泛用于水性配方产品中作广谱防腐剂。在（牙膏用原料规范(GB221152008)）中文名称为盐酸聚氨丙基双胍，作为准用防腐剂，最高使用浓度为03%。聚氨丙基双胍已被列为CM2类致癌物质。欧盟SCCS以为17，18:PHMB在化装品中当前最高使用量03%是不安全的，最高不超过01%使用量才

15、安全;由于缺乏足够的吸入试验数据，不建议在喷射式产品中使用PHMB;并且有必要对产品的皮肤吸收率做进一步研究。23丁香酚甲醚丁香酚甲醚一般是作为香精的原材料被带入到化装品中，并不会被直接添加。欧盟SCCNFP通过对其基因毒性和长期致癌的试验研究19，建议禁止特意添加丁香酚甲醚到化装品中。当化装品中添加了含有丁香酚甲醚的香料时，丁香酚甲醚在香水成品中含量不得超过001%，在淡香水成品中含量不得超过0004%，在膏霜成品中含量不得超过0.002%，在其它驻留型产品及口腔护理产品成品中含量不得超过0002%，在淋洗类产品成品中含量不得超过0001%。丁香酚甲醚目前列于我国（已使用化装品原料名称目录(

16、2015版)）20中，而（牙膏用原料规范(GB221152008)）及（化装品安全技术规范）中无使用限制规定。牙膏产品有含有丁香酚甲醚可能时，应关注其在成品中的含量，评估产品安全风险。24次氮基三乙酸钠盐次氮基三乙酸钠盐(INCI名:Trisodiumnitriloa-cetate)本身不用作化装品原料，但作为其他化装品原料的添加剂，可能会存在于成品中。其近期被列为CM2类致癌物质，浓度限值5%。由于没有其在成品中实际浓度的数据，SCCS以5%为安全评估基础，证实若化装品中最高含有5%次氮基三乙酸钠盐时不安全21。尽管次氮基三乙酸钠盐未作为我国已使用化装品名单中物质，但仍有被带入的风险。并且目

17、前牙膏原料使用相关规定，非负面清单内物质均可使用，因而企业在研发、生产牙膏经过中应密切关注其可能对消费者产生的健康风险。3讨论和建议31修订牙膏原料规范（牙膏用原料规范(GB221152008)）于2008年，至今已有近10年。关于原料的毒性、刺激性、变态反响、致畸、代谢等毒理学研究获得了不少进展，因而建议结合现有原料安全风险评估数据、全球主要国家和地区牙膏相关法规等对牙膏原料规范进行修订。修订经过中，建议对原料名称进行规范化，尽量使用国际化装品原料命名(INCI名)及其中文标准名。32牙膏安全风险评估目前，国内化装品、牙膏对原料的要求，很大部分直接引用了欧盟化装品法规的要求。由于各国国情的差异性，希望CFDA组建或引入类似于欧盟SCCS和美国CI的我国专业安全评估组织，对牙膏原料进行评估。评估时应结合我国国情，充分考虑人群差异、区域使用原料特色等方面。此外，（牙膏用原料规范(GB221152008)）对牙膏限用组分、许用防腐剂的要求基本与化装品原料规范对淋洗类产品的要求一致。牙膏为口腔使用产品，直接接触口腔黏膜，且存在吞咽可能，因而对消费者健康的风险并不等同于肤用淋洗类产品。因而建议对牙膏原料的安全评估应有所区别，详细评估。