白血病耐药机制的研究进展-精品文档 (2).docx
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1、白血病耐药机制的研究进展摘要急性淋巴细胞性白血病是一种从淋巴细胞起源的恶性克隆性疾病。急性淋巴细胞白血病的治疗包括化疗,造血干细胞移植,免疫治疗,分子靶向治疗等,目前在临床上首先以化疗获得完全缓解后再选择其他治疗,但白血病细胞对化疗药物的耐药成为急性淋巴细胞白血病治疗经过中的主要障碍。目前关于急性淋巴细胞白血病耐药机制的研究非常活跃,本文将从经典耐药机制,如膜转运蛋白、基因改变,以及新的耐药机制,如骨髓微环境的改变、微小NA(MicroNA)等方面作一综述。关键词急性淋巴细胞白血病;耐药机制;MicroNA;MD1;自噬急性淋巴细胞白血病(ALL)是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。ALL
2、的发病率高,且成人ALL治疗缓解率低,复发率及死亡率高。ALL的治疗包括化疗、造血干细胞移植、免疫治疗和分子靶向治疗等。白血病细胞的原发或继发耐药是导致成人ALL疗效差及复发率与死亡率高的重要原因。原发性耐药:原来存在于体内的耐药细胞亚群,随着敏感细胞被选择性杀死而逐步聚集、增殖,并最终成为主要细胞群;继发性耐药:由于化疗药物诱导使细胞特性发生改变,导致耐药性的产生。近年来,人们对ALL耐药机制、怎样克制及逆转耐药进行了较为深化的研究。本文将从膜转运蛋白、基因改变、细胞自我保护机制、化疗药物作用靶点的改变与骨髓微环境改变等方面对ALL的耐药机制作一综述。一、膜转运蛋白与ALL耐药化疗药物需通过
3、细胞膜或者核膜进入胞质或者进入胞核内才能发挥细胞毒作用,而耐药细胞通过异常表达一些膜转运蛋白将化疗药物泵出细胞或改变其在细胞内的分布进而导致耐药的产生。下面为几种经典耐药相关膜转运蛋白。P糖蛋白(P-gp)P糖蛋白是由ABCB1即MD-1基因编码的ATP依靠的有机泵,底物与该有机泵结合,使得P-gp的构象发生改变,将底物转运到细胞外,随后P-gp结合ATP恢复其构象,进而循环泵出药物。部分白血病患者在接受化疗药物后,白血病细胞的P-gp表达会逐步上调,过表达的P-gp能将细胞内药物转运出胞外,进而促使细胞内化疗药物的减少,最终导致白血病耐药。耐阿糖鸟苷(AraG,核苷类似物)的急性T淋巴细胞白
4、血病细胞株MOLT-4中ABCB1基因及P-gp表达上调,抑制该细胞中P-gp的表达使该细胞对AraG敏感性增加1。LinJ等2发现SUP-B15(Ph阳性的急性淋巴细胞白血病细胞株)与其耐药细胞株SUP-B15/I相比,后者的MD1基因及P-gp表达量升高,在耐药细胞株中参加P-gp抑制剂维拉帕米后,该细胞株接受伊马替尼、柔红霉素、长春新碱、VP-16等处理的IC50量较未参加P-gp抑制剂的IC50降低(15.550.51vs22.371.16、51.295.68vs164.3012.59、11.660.79vs16.891.90、265.3329.92vs352.6735.57,P0.0
5、5)。最近ahgozar等3通过对27例幼儿ALL患者骨髓单个核细胞中多药耐药基因的mNA的表达的研究发现:MD1基因的高表达与儿童ALL治疗一年后微小残留病灶阳性的危险度呈正相关。新近研究发现,MD1基因多态性与儿童高危ALL密切相关。Wanida等报道MD1的26号外显子的C3435T及12号外显子的C1236T与高危组儿童ALL显著相关(O=2.6,95%CI=1.1645.808;P=0.028和O=2.231,95%CI=1.0684.659;P=0.047),提示其可能是高危ALL的分子标志4。多药耐药蛋白(MP)1992年初次在肺癌细胞系中发现MP1。该蛋白含有细胞内表位,与细胞
6、内药物重分布及隔离相关,其结合有机阴离子的特征同样见于其他MP(MP2,MP3,MP4,MP5,MP6)。MP2,MP3,MP5与急性淋巴细胞白血病药物泵出相关。Ansari等5研究发现,MP3AT等位基因A-189与ALL无病生存期的缩短明显相关(P=0.01)。ahgozar等3在2014年报道的一项临床研究发现,幼儿ALL患者骨髓单个核细胞中MP1基因的表达增高与儿童ALL治疗后微小残留病灶阳性的危险率呈正相关。乳腺癌耐药相关蛋白(BCP)BCP是一种ATP结合膜转运蛋白,与米托蒽醌、拓扑替康等耐药相关。Su等6人取T细胞性急性淋巴细胞白血病细胞株PMI8402用伊立替康诱导耐药,得到其
7、多药耐药细胞株CPT-K5,结果发现CPT-K5中BCP的水平显著增高,而该细胞内米托蒽醌水平显著低于PMI8402细胞。Huang等7研究表明,PI3K-AKT-mTO1信号通路的激活能够上调ALL中BCP的表达,进而加强ALL耐药。江雪杰等8亦发现,BCP与成人急淋耐药密切相关(P005)。除上述P-gp,MPs,BCP外,还有一些与耐药相关的膜转运蛋白,但这些蛋白在急性淋巴细胞白血病耐药中的作用目前报道仍较少,如TAP,AA,Sp-gp(P-gp的姐妹蛋白),其作用有待进一步的研究探索。二、基因表达异常与ALL耐药基因是生物体遗传物质的携带者,一些特定基因的改变与肿瘤细胞耐药的发生密切相
8、关。凋亡相关基因PTENHales等9发现PTEN的缺失引起PI3K-AKT-mTO1信号通路的缓慢激活,导致急性T淋巴细胞白血病细胞对分泌酶抑制剂(GSI)耐药,以及抑制p53PTEN通路介导的细胞凋亡。T急淋细胞中的Notch1基因的活化突变能够导致PTEN的转录后失活,这也是TALL耐药及难治复发的机制之一。BCL-2Shah等10发现BCL-2及MCL-1信号通路改变与急性淋巴细胞白血病的激素耐药相关。Sil-veira等11的研究表明,PI3K抑制剂AS605240与T-ALL激素耐药明显相关,在体内及体外,AS605240与激素均有很强的协同作用,进而增加其对T-ALL细胞的杀伤。
9、Sheila等12发现,BCL2家族成员之一BIM与激素耐药相关,敲除BIM之后,能够恢复ALL细胞对激素的敏感性。BTKBTK(BrutonTyrosineKinase)是一种非受体酪氨酸激酶,在BC信号通路中起重要作用,与B淋巴细胞的增殖,分化,成熟等密切相关。BTK通过与Fas激酶的互相作用,抑制Fas诱导的B淋巴细胞白血病细胞和淋巴瘤细胞的凋亡13。BTK阴性的淋巴瘤细胞系DT-40及AMOS-1对Fas信号诱导的细胞凋亡非常敏感,但导入BTK基因后,此类细胞对Fas信号诱导的细胞凋亡的敏感性明显下降14,然而Fas信号通路则不能诱导BTK阳性的人B淋巴细胞白血病细胞NALM-6的细胞
10、凋亡,提示BTK与细胞耐药呈正相关。新近研究提示,BTK与急性白血病的耐药及不良预后明显相关1516。NF-KBNF-KB为一种重要的核转录因子,其广泛介入多种细胞增殖、分化、凋亡等。Chien等17研究提示,NF-KB与B-ALL的天冬酰胺酶耐药密切相关。目前NF-KB抑制剂Bortezomib已用于多种B细胞肿瘤的临床治疗。FOXM1FOXM1是一种转录因子蛋白质,与细胞周期调节相关。该因子表达异常可导致细胞增殖失控,进而导致肿瘤的发生。该基因与ALL耐药相关,是提示ALL预后差的一个重要指标,亦可能成为ALL新的治疗靶点18。非编码NAMicroNAMicroNA是一类长度约为21nt的
11、非编码NA分子,对真核细胞基因表达、细胞增殖分化及个体发育等方面起调控作用。Zhou等19在其研究中发现:临床上治疗失败患者与治疗后长期无病生存患者相比,前者mi-125b显著增高;mi-125b在耐柔红霉素的急性T淋巴细胞白血病细胞系Jurkat细胞中过表达;mi-125b通过直接诱导G蛋白耦合受体激酶2及降低p53表达,进而导致ALL细胞株对柔红霉素的耐药。deOliveira等20发现,与强的松的耐药相关的MicroNA有:mi-18a,mi-193a,mi-218等;与长春新碱的耐药相关的MicroNA有:mi-9,mi-99a,mi-100等;与左旋门冬酰胺酶的耐药相关的MicroN
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