白内障发生机制-精品文档.docx

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1、白内障发生机制编者按：本文主要从引言；白内障发病机制；晶状体后囊膜混浊发生机制；药物防治白内障实验；瞻望，对白内障发生机制进行讲述。其中，主要包括：细胞和分子水平主要包括翻译后修饰以及理化因子等对晶状体蛋白质构造蛋白质、酶、细胞骨架、膜复合体等和上皮细胞作用的研究、晶状体上皮细胞由于上皮细胞是晶状体中唯一具有活性的细胞，大量的研究集中在上皮细胞对各种翻译后修饰包括氧化、糖基化、紫外线等因素作用的反响，通过离体和动物实验或人年龄相关性白内障不同层面，讨论发病机制并寻找抑制因子.、白内障与离子平衡白内障晶状体混浊与晶状体钙含量升高呈正相关关系、细胞因子细胞因子即促进细胞增殖、分化的一组低分子蛋白质

2、，具有炎性反响、免疫反响和创伤愈合反响等多种生物活性,包括白介素IL，成纤维细胞生长因子FGF，表皮生长因子EGF，转化生长因子TGF等、白内障发病机制非常复杂，是多因素综合作用的结果，可能寻找单一因从来说明其发病经过和寻找单一因子干涉白内障构成是不现实的，详细材料请详见：【关键词】白内障；发生机制；药物【关键词】白内障；发生机制；药物0引言白内障是世界上首位致盲眼病.由于世界人口的增涨、年龄的老化和健康服务的滞后，年龄相关性白内障(agerelatedcataract,ARC)的发病率逐年上升.ARC的发病机制特别复杂，迄今尚未完全揭示，进而限制了有效的药物治疗方法1-2.我国白内障的基础研

3、究与国外相比有较大差距，但近年日益遭到重视，并得到了不断的发展.1白内障发病机制1.1细胞和分子水平主要包括翻译后修饰以及理化因子等对晶状体蛋白质构造蛋白质、酶、细胞骨架、膜复合体等和上皮细胞作用的研究.1.1.1晶状体蛋白质晶状体蛋白：晶状体蛋白是晶状体中重要的组成蛋白之一，约占晶状体蛋白的65%，具有分子伴侣样活性.研究表明，老化经过中晶状体分子伴侣活性降低；翻译后修饰如糖基化、氧化和氨甲酰化等，各种变性因素(如加热、紫外线照射等)、糖皮质激素等可使晶状体蛋白分子内部或分子之间的交联，导致其分子伴侣功能的下降.晶状体蛋白对翻译后修饰等造成的蛋白质非特异性的凝集和酶的失活具有保护作用，对维持

4、晶状体的透明性至关重要3.波形蛋白和热休克蛋白质(HSPs)：对波形纤维蛋白转基因小鼠白内障模型的研究，提出波形纤维蛋白的过度、异位表达可影响晶状体细胞的分化，导致白内障构成4.晶状体能表达一系列的热休克蛋白，可调节晶状体上皮细胞的生长.钙调蛋白(CaM)：Ca2+CaM系统是晶状体中一个重要的信使系统，与晶状体蛋白代谢和维持细胞膜的稳定性，晶状体生长、发育、分化和增殖有关.1.1.2晶状体上皮细胞由于上皮细胞是晶状体中唯一具有活性的细胞，大量的研究集中在上皮细胞对各种翻译后修饰包括氧化、糖基化、紫外线等因素作用的反响，通过离体和动物实验或人年龄相关性白内障不同层面，讨论发病机制并寻找抑制因子

5、.但是，大量临床流行病学资料表明，ARC的发生主要是以晶状体核的混浊为主，也讲明老化经过中核部的蛋白质影响更大，而非晶状体上皮新合成的皮质部分，老化经过中翻译后修饰的作用就显的尤其重要.1.1.3白内障与离子平衡白内障晶状体混浊与晶状体钙含量升高呈正相关关系.高钙能够影响晶状体细胞膜的通透性，抑制Na+K+ATP酶的活性，或通过钙调蛋白影响膜蛋白，开放钾、钠离子通道，影响水、钠、钾的代谢.低钙会毁坏晶状体细胞膜的完好性，可能与激活内肽酶水解损伤蛋白，使Na+K+ATP酶活性升高，调节细胞间连接等有关.Na+K+ATP酶为非对称性分布，在调控晶状体内外离子浓度梯度和产生细胞膜电位方面发挥重要作用

6、.1.2基因水平研究与先天性白内障致病基因位点或致病基因，即对大样本家系资料进行基因组扫描和连锁分析以确定基因定位，再在定位区域内寻找疾病相关候选基因，是目前研究先天性白内障疾病相关基因的主要思路之一.迄今为止，共有20多个基因位点被证实与先天性白内障有关，其中有13个基因已被完全克隆，这些基因突变会导致晶状体构造和代谢的异常.国内报道了一些家系中的致病基因和位点.总体来看，由于存在基因遗传异质性，表型与基因型之间的关系是有限的，有待深化研究.对于ARC，我们通过差异表达发现了三个新序列，并已登录GeneBank，克隆死亡相关基因MRG15表达较正常晶状体增高5.研究白内障相关的致病基因的生物

7、学功能，不仅对人类基因功能研究的完善起到补充作用，同时对研究白内障的发病机制，具有重大意义，为基因治疗遗传性白内障提供了新的途径.1.3信号传导通路晶状体上皮细胞信号传导通路是近年白内障研究领域研究的热门.国内研究起步较晚，晶状体上皮细胞内复杂的信息网构造，以及整合后的信号怎样选择性的激活靶基因诱导晶状体上皮细胞产生适宜的生物学反响和病理经过，信号通路中多种激酶对不同刺激的协同作用和晶状体内各通路间的穿插感悟等需要进一步深化研究.2晶状体后囊膜混浊发生机制晶状体后囊膜混浊是白内障摘除人工晶状体植入术后最常见的并发症之一，亦是白内障患者术后视力下降的主要原因.残留晶状体上皮细胞的增生、移行和纤维

8、化是晶状体后囊膜混浊构成的主要因素.此外，因手术创伤产生的色素细胞、炎性细胞、红细胞等也介入晶状体后囊膜混浊的构成.深化了解晶状体上皮细胞的细胞生物学特性、病理损伤修复机制及晶状体上皮细胞增生的影响因素是研究晶状体后囊膜混浊的基础.寻求抑制晶状体上皮细胞增殖、防止后囊膜混浊发生的方法和手段是目前研究的主要目的和趋势，也是白内障基础研究中与临床联络最为严密的课题6.2.1细胞因子细胞因子即促进细胞增殖、分化的一组低分子蛋白质，具有炎性反响、免疫反响和创伤愈合反响等多种生物活性,包括白介素IL，成纤维细胞生长因子FGF，表皮生长因子EGF，转化生长因子TGF等.眼房水和晶状体中均存在多种细胞因子，

9、而且白内障摘除术后其浓度发生明显变化.术后因残留晶状体上皮细胞的损伤及术眼出血、房水屏障的毁坏等所引起的大量细胞因子的合成、分泌和释放，在晶状体上皮细胞的增殖经过中起着重要作用.2.2细胞增殖细胞增殖是可调控的，细胞周期蛋白E,细胞周期蛋白激酶2、细胞周期蛋白激酶抑制因子P21mRNA间的表达不平衡，可能是体外晶状体上皮细胞增殖周期改变的分子机制之一.蛋白激酶C抑制剂能够调控人角膜基质细胞的周期，并在G1/S时相发挥其抑制细胞生长的作用.晶状体后囊膜混浊的构成是一个相当复杂的机体损伤修复反响，为各种因素综合作用的结果.通过对晶状体上皮细胞增殖和分化的病理生理状态的观察，结合细胞内外活性成分的研

10、究，有助于寻找后发障的始动因素及最活跃期，以采取防治措施.寻求一种能够特异性阻断增殖性细胞因子与其特异性受体结合，或阻断其结合后所产生的效应的药物，来预防后发性白内障的构成，是有价值的研究思路.3药物防治白内障实验尽管不同国家有50多种眼液用于白内障的治疗，但是，被证明确实有效的证据尚不充分.由于白内障病因和发病机制复杂，限制了有效药物治疗，这仍然是该领域研究的热门和难点.目前国内的研究主要集中在抗氧化和糖基化作用处径，包括牛磺酸，阿司匹林、氨基胍等7-8.通过过氧化氢酶基因重组腺病毒抑制氧化剂导致的晶状体混浊和晶状体上皮细胞的凋亡，为该领域的研究提供了新思路.中药治疗ARC的制剂品种很多，但

11、各外用药物的组成中，大多都含有促进吸收类药和营养代谢类药.各药再按不同的组方配上活血祛瘀药、清热药等，制成散剂或水剂，用以涂眼或点眼，少数采用注射或是结合内服中西药来治疗.但由于研究方法的局限性，中药治疗白内障科学的研究机制还有待进一步讨论.预防后发性白内障药物的研究主要包括抑制晶状体上皮细胞、抗代谢药物、肝素、免疫药物等.研究具有细胞选择性的单克隆抗体是目前医学界的热门课题，利用基因工程技术将外源性基因导入晶状体上皮细胞并使其稳定表达的方法，将可能成为临床预防后囊膜混浊的新途径.正确的白内障动物模型的建立，是研究白内障的重要基础.通过各种方法可诱发大鼠、兔、狗、小鼠、田鼠、豚鼠、猴等白内障模

12、型.但在实验研究中常用的模型包括氧化损伤性、硒性、半乳糖性、紫外线性、外伤性、链脲佐菌素诱发糖尿病性白内障和糖皮质激素性白内障模型等.4瞻望白内障发病机制非常复杂，是多因素综合作用的结果，可能寻找单一因从来说明其发病经过和寻找单一因子干涉白内障构成是不现实的.晶状体蛋白分子伴侣功能减弱或丧失与白内障发病密切相关，能否通过保护或者模拟晶状体蛋白分子伴侣功能，减少由于老化经过中翻译后修饰以及环境中理化因子对其功能的影响，进而平衡晶状体的正常代谢，维持透明性；同时，研究早期易被翻译后修饰的晶状体蛋白质，晶状体上皮细胞信号传导的关键环节，寻找干涉因子，将为白内障的防治提供崭新的研究思路.肌肽作为一种抗糖基化、抗氧化和有效去除自由基的物质，能够有效的抑止由于糖基化和激素诱导的酶的失活及晶状体蛋白的修饰9-10，初步的临床研究结果提示可能会成为一种治疗白内障的药物.白内障被以为是与神经系统退行性疾病等发病类似的一类构象性疾病，对这些疾病及相互联络的深化研究，有可能更好的说明与老化相关的白内障等一类疾病的发病机制，并寻找到作用更明确的治疗方法.