盐酸右哌甲酯及光学异构体的合成.docx

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1、盐酸右哌甲酯及光学异构体的合成为进行抗小儿多动症原料药盐酸右哌甲酯的质量研究，本文合成了盐酸右哌甲酯及3个有关光学异构体。合成工作从2-氯吡啶2和苯乙腈3出发，经两步反响生成中间体5。5经加压氢化反响生成化合物6，化合物6经叔丁醇钾构型调整得化合物7a顺式消旋体，7a经D-二苯甲酰酒石酸拆分，甲酯化成盐，得化合物1a(盐酸右哌甲酯)；7a经L-二苯甲酰酒石酸拆分，甲酯化成盐，得化合物1b；化合物6经乙酸乙酯打浆重结晶得化合物7b反式消旋体，7b经D-酒石酸拆分，甲酯化成盐，得化合物1c；7b经L-酒石酸拆分，甲酯化成盐，得化合物1d。本文合成的4个光学异构体经MS、NMR确证构造，HPLC确证

2、化学和光学纯度，旋光仪确定旋光，盐酸右哌甲酯1a与化合物1d经X-射线单晶衍射确定绝对构型，可作为盐酸右哌甲酯质量控制经过中的光学杂质对照品。盐酸右哌甲酯；有关光学异构体；合成盐酸右哌甲酯缓释胶囊用于治疗6岁及以上患者的注意缺陷多动障碍ADHD1-3，于2005年5月26日由Novartis公司4,5通过FDA申请上市，商品名为FocalinXR。本品2015年美国销售额约6亿美元，且销量呈逐年上升趋势，市场前景非常好。2010年7月6日，Shireplc公司公布FDA批准Daytrana(哌甲酯透皮贴剂)上市，用于治疗1317岁青少年的注意力缺陷/多动障碍(ADHD)6，这是第一个治疗ADH

3、D的非口服药，这种药不仅是治疗ADHD的唯一贴剂而且还为向那些被确诊患上ADHD的人提供了一种方便的给药选择7,8。到目前为止，除了盐酸右哌甲酯本身，其另外3个光学异构体，尤其是一对差向异构体还没有文献就其不对称合成工作开展过完好研究，通过相对方便的手段系统化的将其全部得到以比照其合成经过及化合物性质的差异。因而，为了对上述两种药品的原料药盐酸右哌甲酯合成工艺的质量控制经过进行研究同时对这一类化合物的性质有一个系统的了解，制备其相关光学异构体就产生了重要意义。盐酸右哌甲酯作为一个临床上被证实特别有效的药用分子，其合成制备经过一直遭到广大化学及药学工作者的关注，先后有不同的合成道路与方法被报道出

4、来9。其中，诺华公司最先开发出了以不对称羟醛缩合反响为关键步骤的合成道路10，并在其后进行了改良11。之后又陆续有科学家先后报道了由苯甲酰甲酸甲酯为起始原料12,13，或以哌啶甲酸甲酯为起始原料14的合成道路。Matsumura等人开发的不对称合成路15,16线以Evans酰胺的偶联反响为关键步骤，之后Fox等人在这条道路的基础上，使用甲基苄胺为手性助剂17，对该道路进行了改良。为了以适用于工业化大规模生产的方法最终得到目的光学异构体，我们最终选择一条比拟简洁的合成道路18-22，合成了盐酸右哌甲酯及其3个光学异构体，分别为(R,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1a，(S,S)-2-哌啶

5、-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1b，(R,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1c和(S,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1d，其构造见图1.1结果与讨论如图2所示，该道路从可大规模获得的商品原材料2-氯吡啶2和苯乙腈3出发，以甲苯为溶剂经氨基钠作用生成2-吡啶-2-基苯乙腈4，该化合物在浓硫酸作用下氰基被水解生成2-吡啶-2-基苯乙酰胺5。化合物5以乙酸为溶剂，经钯碳催化剂在70条件下加压氢化，可得2-哌啶-2-基苯乙酰胺6。使用乙酸为溶剂有两个目的，一是乙酸沸点相对较高，可适应于氢化反响所需要的较高反响温度，二是该反响无论是反响物5还是产物6由于吡啶或哌啶基团的存在都呈明显的碱性，使用酸

6、性溶剂有助于加强底物在溶剂中的溶解性，以利于提高氢化反响的效率。氢化完成后的产物6是顺式和反式异构体的混合物，屡次实验发现，化合物6中顺式和反式异构体的比例与氢化反响时采用的氢气压力有一定关系反响条件挑选见表1。由于吡啶环存在一定的芳香性，该反响必须有在一定压力下，用10%钯含量的钯碳催化剂催化才能进行，压力小于0.3mPa反响不能发生，在1.0mPa5.0mPa范围内压力越大反式产物所占比例相对越高，顺式产物所占比例相对越低，但总的趋势还是反式多于顺式。化合物6若采用叔丁醇钾作用于酰胺位同时也是苯甲位的活泼氢经进行构型调整，由于顺式异构体相对于反式愈加稳定，经构型调整后全部得到顺式异构体7a

7、。如将化合物6在氢化完成但尚未固化的条件下直接在乙酸乙酯内打浆处理，则可完成类似于重结晶的纯化经过以去除相对少量的顺式异构体，得到纯净的反式异构体7b.盐酸右哌甲酯1a和化合物1b的合成道路如图3所示，化合物7a经D-二苯甲酰酒石酸19手性拆分得中间体8a，8a经甲酯化和盐酸成盐得盐酸右哌甲酯1a，两步收率23.5%；化合物7a经L-二苯甲酰酒石酸手性拆分得中间体8b，8b经甲酯化和盐酸成盐得化合物1b，两步收率21.6%。化合物1c和化合物1d的合成道路如图4所示，化合物7b经D-酒石酸手性拆分得中间体8c，8c经甲酯化和盐酸成盐得化合物1c，两步收率20.8%；化合物7b经L-酒石酸手性拆

8、分得中间体8d，8d经甲酯化和盐酸成盐得化合物1d，两步收率19.1%。盐酸右哌甲酯1a与化合物1d经X-射线单晶衍射确定绝对构型，其分子立体构造投影图如图524a和图624b所示。本文根据盐酸右哌甲酯的合成工艺道路经过改变合成工艺和拆分试剂合成了盐酸右哌甲酯1a和其3个光学异构体1b，1c和1d，通过相对简洁的合成道路以系统化的方式得到合格的4个光学异构体样品。合成的盐酸右哌甲酯和其它三个光学异构体经MS和NMR确证构造，HPLC确证化学和光学纯度，旋光仪确定旋光值，盐酸右哌甲酯1a和化合物1d经X-射线单晶衍射确定了绝对构型。上述光学异构体的合成方法为盐酸右哌甲酯生产经过中所需大量杂质对照

9、品的制备奠定了基础，亦对盐酸右哌甲酯的质量控制具有较大的意义。3实验部分3.1仪器与试剂核磁共振谱采用UnityINOVA400型核磁共振仪测定(d6-DMSO为溶剂，TMS为内标)；质谱采用Agilent1946BESI-MS型质谱仪测定；旋转蒸发仪为Bucher型；旋光仪为MCP500型；单晶X射线衍射仪为BrukerSMARTAPEX-型。实验所用试剂均为市售分析纯，无水试剂与溶剂使用前均按要求进行预处理。3.2实验方法3.2.12-吡啶-2-基苯乙酰胺5的合成在5L的四口瓶中参加甲苯1.5L，室温搅拌下通入氮气吹洗0.5h，然后参加氨基钠293.0g,7.51mol，冰浴使体系温度降为

10、10，搅拌下缓慢滴加苯乙腈570.0g,4.87mol，滴加完后滴加2-氯吡啶500.0g,4.42mol，保持体系温度低于30，滴加完后撤离冰浴，常温搅拌反响4h。反响结束后缓慢加水200mL淬灭过量的氨基钠，并用水(200mL)洗涤有机相3次，分水后将有机相中的甲苯蒸出约80%，然后参加石油醚(200mL)，搅拌均匀后用冰浴冷却(1h)，产物从母液中析出，过滤并烘干得化合物4，为浅黄色固体668.1g，收率78%。在3L的四口瓶中参加浓硫酸400mL，冰浴冷至10，搅拌下分批参加上一步产物300g,1.55mol，保持反响温度低于20，参加完毕后升温至室温反响，16h后冰浴冷至10滴加水1

11、.5L，滴加完后使用30%NaOH水溶液调pH为13-14，抽滤并枯燥，得淡黄色固体278.5g，收率85%。3.2.1顺式-2-哌啶-2-基苯乙酰胺7a的合成在容积为2L高压氢化反响釜内参加化合物5100.0g,471.7mmol,10%钯碳催化剂10g,乙酸(1L)，用氢气钢瓶加压至3.0mPa,加热至70开场反响。4小时后冷却降温释放压力，将钯碳催化剂过滤，溶剂乙酸旋干，参加水1L，将溶液降温至10，然后在快速搅拌下缓慢滴加30%氢氧化钠水溶液，滴加至有大量固体析出，溶液pH值为13-14为止。过滤收集固体，并将固体烘干，此时得到中间体689.3g。在5L四口烧瓶中参加中间体6和甲苯2.

12、7L，搅拌均匀后参加叔丁醇钾89g,794.6mmol加热至70反响，16小时后将反响降至室温，缓慢滴加水500mL以淬灭剩余的叔丁醇钾,然后缓慢滴加6N盐酸500mL,滴加完毕后快速搅拌，使有机相与水相充分接触，静置分层，分液取水相。然后在分离得到的水相中缓慢滴加30%氢氧化钠水溶液，直至溶液的pH值到13-14为止，此时有大量固体析出，过滤收集固体并烘干，得浅黄色固体70.1g,两步收率68.2%。3.2.2反式-2-哌啶-2-基苯乙酰胺7b的合成在容积为2L高压氢化反响釜内参加化合物5100.0g,471.7mmol,10%钯碳催化剂10g,乙酸(1L)，用氢气钢瓶加压至3.0mPa,加

13、热至70开场反响。4小时后冷却降温释放压力，将钯碳催化剂过滤，溶剂乙酸旋干，此时得到的是浅黄色粘油。在此粘油中参加乙酸乙酯1L，搅拌下逐步有固体析出，将固体收集过滤，然后溶解于水中800mL,缓慢滴加30%氢氧化钠水溶液，直至溶液pH至13-14为止，有大量固体析出，过滤并烘干，得到浅黄色固体62.3g,收率60.6%。3.2.3(R,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐盐酸右哌甲酯1a的合成20,23将中间体7a30.0g,137.6mmol和D-二苯甲酰酒石酸51.7g,137.6mmol参加2L四口烧瓶中，参加异丙醇600mL搅拌均匀后加热至55，固体全部溶解，保持该温度搅拌反响60分

14、钟，将溶液缓慢降温至30，有大量固体析出并过滤。将得到的固体用异丙醇150mL重结晶一遍，然后缓慢参加6N盐酸中300mL，充分搅拌反响2小时，过滤去除析出的固体，保留滤液。将此滤液置于1L四口烧瓶中，缓慢滴加30%氢氧化钠水溶液，至pH值到13-14为止，有类白色固体析出，过滤烘干得中间体8a10.6g。3.2.4(S,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1b的合成将中间体7a30.0g,137.6mmol和L-二苯甲酰酒石酸51.7g,137.6mmol参加2L四口烧瓶中，参加异丙醇600mL搅拌均匀后加热至55，固体全部溶解，保持该温度搅拌反响60分钟，将溶液缓慢降温至30，有大量固体

15、析出并过滤。将得到的固体用异丙醇150mL重结晶一遍，然后缓慢参加6N盐酸中300mL，充分搅拌反响2小时，过滤去除析出的固体，保留滤液。将此滤液置于1L四口烧瓶中，缓慢滴加30%氢氧化钠水溶液，至pH值到达14为止，有类白色固体析出，过滤烘干得中间体8b10.1g。3.2.5(R,S)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1c的合成将中间体7b30.0g,137.6mmol和D-酒石酸20.6g,137.6mmol参加2L四口烧瓶中，参加异丙醇600mL搅拌均匀后加热至55，固体全部溶解，保持该温度搅拌反响60分钟，将溶液缓慢降温至30，有大量固体析出并过滤。将此固体溶解于水中(500mL)，缓慢滴加50%氢氧化钠水溶液，至pH值到13-14为止，有类白色固体析出，过滤烘干得中间体8c9.9g。3.2.6(S,R)-2-哌啶-2-基苯乙酸甲酯盐酸盐1d的合成将中间体7b30.0g,137.6mmol和L-酒石酸20.6g,137.6mmol参加2L四口烧瓶中，参加异丙醇600mL搅拌均匀后加热至55，固体全部溶解，保持该温度搅拌反响60分钟，将溶液缓慢降温至30，有大量固体析出并过滤。将此固体溶解于水中(500mL),缓慢滴加50%氢氧化钠水溶液，至pH值到13-14为止，有类白色固体析出，过滤烘干得中间体8d9.0g。