氧氟沙星的制备.docx

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1、氧氟沙星的制备（沈阳药科大学学报）2015年第十一期氧氟沙星(oflxoacin，OFLX)是一广谱抗菌药，在酸中溶解度好，在中性和碱性肠液中溶解度低，口服易吸收，吸收部位主要在十二指肠和空肠，其吸收速率和程度依靠于胃肠道的pH、溶出速率、胃排空速率。合适制备胃滞留制剂的药物类型:在胃部具有活性的药物及一些抗幽门螺旋杆菌的抗生素37;吸收窗较窄，主要在胃或者小肠上部;在小肠或结肠部位不稳定的药物15;在较高pH值条件下溶解度低的药物1619。由于病人的个体差异以及体内较复杂的生理环境对制剂的影响(从胃排空、胃内滞留时间和胃排空速度)，导致较低的生物利用度是目前口服缓释制剂碰到的主要问题。较短的

2、胃滞留时间可能导致药物的不完全释放，进而导致较低的药效。本文作者将氧氟沙星制成胃漂浮微丸，并通过正交设计优化处方，得到释放度和漂浮性能符合要求的处方。1仪器与材料WL-350离心式制粒机(温州制药设备厂)，UV-2000紫外分光光度仪(北京谱析通用仪器有限责任公司)，ZRS-8G智能溶出仪(天津国铭医药设备有限公司)，FA1104电子天平(上海民桥精细科学仪器有限公司)，微型流化床式包衣机(自制)，JB-2恒温磁力搅拌器(上海雷磁仪器厂新泾分厂)，ZRS8G药物溶出度仪(天大天发科技有限公司)，101-2A电热鼓风枯燥箱(余姚远东数控仪器厂)。氧氟沙星原料药(浙江康裕药业有限公司)，微晶纤维素

3、(美国AVICELPH-105公司)，体积分数36%38%盐酸(分析纯，山东禹王实业有限化工分公司)，邻苯二甲酸二乙酯(diethylphthalate，DEP，天津光复精细化工研究所)，羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5，湖州瞻望药业有限公司)，聚乙二醇6000(PEG6000，天津博迪化工股份有限公司)，KollicoatSR30D聚乙酸乙烯酯(德国BASF公司)，EudragitRL30D聚丙烯酸树酯(德国EvonikROhm公司)。2方法与结果2.1氧氟沙星微丸的制备采用挤出滚圆法，将60g的氧氟沙星和40g的微晶纤维素过筛混匀，参加适量的水制成软材，经挤出滚圆造粒机制成微丸。挤出速度为

4、2530Hz，滚圆速度为4060Hz，取出微丸后于40烘箱枯燥12h，取过700850m筛的微丸待用。2.2包衣微丸的制备缓释层:取KollicoatSR30D10g，参加其固含量质量分数10%的柠檬酸三乙酯即0.3g，再参加10g的水配制成包衣液，充分混匀后，用流化床包衣机将包衣液喷至含药微丸上，即得缓释层。产气层:将HPMC-E51.5g于适量热水中分散，放冷后溶解，得HPMC溶液。另取适量的水溶解0.3gPEG6000和6gNaHCO3(NaHCO3-HPMC质量比41)，完全溶解后倒入HPMC溶液中，加水至100mL，持续搅拌，制成产气层包衣液。将包完缓释层的微丸置于微型流化床包衣机中

5、进行包衣，即得产气层。阻滞层:将EudragitRL30D60g，参加其固含量质量分数20%的DEP即3.6g，水60g，混合均匀作为阻滞层包衣液，将包完产气层的微丸置于流化床包衣机中进行包衣，将微丸增重15%，即得阻滞层。取出微丸后于40烘箱枯燥12h，取过700850m筛的微丸待用。2.3释放度和漂浮性能测定根据（中华人民共和国药典）2010版二部附录XC溶出度测定法中第二法装置测量，采用0.1molL1HCl900mL，温度为(370.5)，转速为50rmin1。投入待测样品适量(相当于氧氟沙星原料药200mg)，在预定的时间取样5mL(取出后立即参加等量的新鲜介质)，经0.45m微孔滤

6、膜过滤，弃去初滤液，稀释到适宜质量浓度并在293nm波长下测定吸光度值，采用对照法得出1、2、4、6、8、12和24h各个时间点释放介质中药物质量浓度，计算累计释放率。漂浮性能的测定主要考察溶出经过中所参加微丸的起漂时间和持续漂浮时间。本实验作者通过肉眼观察各个时间点漂浮在液面上的微丸的个数计算漂浮率。漂浮率计算公式:漂浮率(%)=(ninf)/ni100%，其中ni、nf分别为释放经过中沉降于杯底微丸的最初和最终的个数。2.4缓释包衣材料的考察2.4.1KollicoatSR30D作为缓释包衣层的考察考察KollicoatSR30D分别增重1.2%、1.4%、1.6%和1.8%时对缓释微丸增

7、重释放的影响。释放结果见图1。由图1可见，随着KollicoatSR30D的增加，释放速率减慢。当KollicoatSR30D增重1.4%时，能到达持续释放，24h的累积释放率大于80%。2.4.2星点设计-效应面法(centralcompositedesign-responsesurfacemethodology)优化胃漂浮缓释微丸处方作者在预实验和前期试验的基础上确定了对药物释放和漂浮性影响显著的3个因素分别为KollicoatSR30D层包衣增重、KollicoatSR30D层增塑剂柠檬酸三乙酯的剂量和NaHCO3层包衣增重。分别考察了KollicoatSR30D层增塑剂柠檬酸三乙酯的含

8、量质量分数为2%、5%、8%、11%、14%、17%和20%时药物的释放情况。当KollicoatSR30D层中增塑剂柠檬酸三乙酯的含量质量分数增加时，药物释放速度变快。当NaHCO3层包衣增重为3.59%时，微丸立即漂浮，漂浮率为15%左右，但是2h后微丸下沉。当NaHCO3层包衣增重为12%时，微丸80s左右开场漂浮，并且能够持续8h以上，漂浮率达98%左右，漂浮性能良好。当NaHCO3层包衣增重继续增加时，起漂时间延后。本实验作者选择CCD效应面法来优化胃漂浮缓释微丸处方。选择3个因素:KollicoatSR30D层包衣增重(A)、KollicoatSR30D增塑剂剂量(B)和NaHCO

9、3层包衣增重(C)作为考察对象，以2h累计释放率(Y1，%)、4h累计释放率(Y2，%)、8h累计释放率(Y3，%)、24h累计释放率(Y4，%)为响应值，建立数学模型，优化包衣处方。每个因素的低、中、高3个水平分别记作1、0、+1，因素水平设计见表1，实验结果见表2。应用Design-Expert8.0软件绘制对各评价指标影响的自变量的三维曲面图，绘制效应面图和等高线图见图2。由图2可知，药物释放速率受KollicoatSR30D层包衣增重、KollicoatSR30D层增塑剂剂量和NaHCO3层包衣增重3个因素的影响，其中因素KollicoatSR30D层包衣增重的影响最大。随着Kolli

10、coatSR30D层包衣增重和NaHCO3层包衣增重的增加，药物释放速率显著减慢。随着Kolli-coatSR30D包衣液中增塑剂剂量的增加，释药速率加快。当包衣增重较大时，药物在24h内不能完全释放。根据文献中报道的氧氟沙星胃漂浮缓释微丸的释放曲线可知其在2、4、8和24h累计释放率分别为32%、49%、68%和100%20。因而，本研究中的优化值标准Y1(target32%)、Y2(target49%)、Y3(target68%)和Y4(max95%y100%)。运用Design-Expert优化得到最优处方为KollicoatSR30D层包衣增重为1.4%，KollicoatSR30D层

11、增塑剂剂量为质量分数10%和NaHCO3层包衣增重12%，即表2中第1、5、6、12、19和20处方所示，其2、4、8、和24h的累积释放率分别为(32.370.88)%、(50.180.37)%、(69.360.89)%和(97.640.87)%。2.5微丸漂浮性能的考察对上述优化后的处方进行漂浮性能考察，在优化处方中NaHCO3层包衣增重为12%。制备3批样品考察，80s左右开场漂浮，持续漂浮8s以上，漂浮率达98%左右。3讨论a.由于聚丙烯酸树脂具有较高的柔韧性以及良好的透水而不透气特性，可阻止膜内CO2的溢出，已被大量用于产气微丸的包衣材料。本研究作者最终确定三层包衣构造，外层聚丙烯酸

12、树脂构成高通透膜使胃液能快速进入与产气层中的碳酸氢钠作用产生CO2胀大微丸体积，进而使其漂浮，而内层的聚乙酸乙烯酯膜主要起到控制药物释放的作用。这种三层包衣形式，将微丸的释药性能与漂浮性能分开控制，各司其职。所制备的包衣微丸能很好的到达所需的释放时间及漂浮时间，并方便调节。b.本研究作者采用了KollicoatSR30D聚乙酸乙烯酯和EudragitRL30D聚丙烯酸树脂的水分散体作为内层和外层的包衣材料，具有生产安全、成本低等优点。由于在包衣经过中聚合物并非立即成膜，而是呈颗粒状堆积在微丸外表，故应进行热处理以构成完好的衣膜。c.本文作者主要考察了3个因素对释放的影响:缓释层包衣增重、缓释层

13、增塑剂剂量和NaH-CO3层包衣增重。这3个因素中，缓释层包衣增重对释放的影响最大，由于随着包衣膜厚度的增加，溶出介质进入丸心的时间延长，所以药物释放的速度随着缓释层包衣增重的增加而降低。KollicoatSR30D为低极性的酯类聚合物，选用疏水性的柠檬酸三乙酯作为增塑剂，增塑剂能插入到聚合物分子链间，毁坏大分子链间构成的交联合点，进而使聚合物骨架易于延展，进而较大程度的提高衣膜的柔韧性。增塑剂的剂量对释放同样具有显著性影响，随着质量增加，药物释放变快。NaHCO3层包衣增重主要影响微丸的漂浮性能，对药物释放影响不是很大，当其增重变大时，可能会由于介质进入丸心的途径变长而减少释放。d.影响漂浮

14、性能的主要因素为NaHCO3层包衣增重和阻滞层材料对溶出介质的透过能力。胃漂浮制剂起漂时滞越短越好，以避免微丸在漂浮前就转运入小肠内，当持漂时间与药物释放时间相一致时最为理想。本研究中胃漂浮微丸的起漂时间随着NaHCO3层包衣增重的增加而缩短，随着外层阻滞层包衣增重的增加而延长。即NaHCO3越多，CO2生成越快、越多，而随着外层阻滞层厚度的增加，微丸的起漂时间则越长。4结论以氧氟沙星为原料药，以微晶纤维素为骨架材料，采用挤出滚圆法制成含药微丸。研究发现，将其进行三层包衣，缓释层KollicoatSR30D增重1.4%，其中含增塑剂量为质量分数10%;NaHCO3层包衣增重12%;阻滞层EudragitRL30D增重15%时，胃漂浮微丸既能快速起漂、又能持续漂浮达8h以上。在2、4、8和24h累计释放率分别为(32.370.88)%、(50.180.37)%、(69.360.89)%和(97.640.87)%，到达理想的缓释效果。