几种细菌细胞壁变化对细菌耐药性的影响.doc

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1、几种细菌细胞壁变化对细菌耐药性的影响几种细菌细胞壁变化对细菌耐药性的影响2009 级兽医学院动物科学类丁颖班级兽医学院动物科学类丁颖班 李桢李桢 摘要摘要 介绍了几种细菌因细胞壁变化而产生耐药性的耐药机制。说明介绍了几种细菌因细胞壁变化而产生耐药性的耐药机制。说明近年研究表明的细胞壁的不同变化产生了不同的耐药机制，以及如何近年研究表明的细胞壁的不同变化产生了不同的耐药机制，以及如何通过不同的机理作用于细菌，使细菌对不同的药物产生耐药性。通过不同的机理作用于细菌，使细菌对不同的药物产生耐药性。关键词关键词 细胞壁细胞壁 耐药性耐药性 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 肠球菌肠球菌 脓肿分枝杆菌脓肿分

2、枝杆菌 肺炎链球菌肺炎链球菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 结核分枝杆菌结核分枝杆菌 L 型型 引言引言细菌感染是多种疾病的病因。为治疗由细菌感染引起的疾病，抗细菌感染是多种疾病的病因。为治疗由细菌感染引起的疾病，抗生素和某些其他医疗技术在临床上大规模应用。正是由于这样，不少生素和某些其他医疗技术在临床上大规模应用。正是由于这样，不少细菌都有了具有耐药性的菌种。细菌耐药性由革兰氏阴性杆菌发展到细菌都有了具有耐药性的菌种。细菌耐药性由革兰氏阴性杆菌发展到革兰氏阳性球菌，由院内感染发展到院外感染，耐药程度愈演愈烈，革兰氏阳性球菌，由院内感染发展到院外感染，耐药程度愈演愈烈，有的已经产生了多重耐药性。细

3、菌耐药性的产生机制极为复杂，除了有的已经产生了多重耐药性。细菌耐药性的产生机制极为复杂，除了灭活酶等主要机制外，细菌细胞壁的变化也是耐药性的产生机制之一。灭活酶等主要机制外，细菌细胞壁的变化也是耐药性的产生机制之一。下面介绍几种因细菌细胞壁变化而产生耐药性的例子。下面介绍几种因细菌细胞壁变化而产生耐药性的例子。金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌是人类的一种重要病原菌，可引起如肺炎、肠炎、金黄色葡萄球菌是人类的一种重要病原菌，可引起如肺炎、肠炎、心包炎甚至败血症等多种严重感染。有心包炎甚至败血症等多种严重感染。有“嗜肉菌嗜肉菌”之称。临床上常使之称。临床上常使用红霉素、万古霉素等药物治疗

4、。用红霉素、万古霉素等药物治疗。近年来，临床上已发现耐万古霉素金黄色葡萄球菌近年来，临床上已发现耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)。细胞。细胞壁增厚正是壁增厚正是 VRSA 的耐药机制之一。葡萄球菌的细胞壁结构的主要成的耐药机制之一。葡萄球菌的细胞壁结构的主要成分为肽聚糖，万古霉素为糖肽类抗生素，能和一个或多个肽聚糖合成分为肽聚糖，万古霉素为糖肽类抗生素，能和一个或多个肽聚糖合成中间产物前体小肽中间产物前体小肽 D2 丙氨酰，从而抑制转肽反应，进而结合成复合丙氨酰，从而抑制转肽反应，进而结合成复合物，可以阻止细胞壁的合成，使细菌死亡。因为万古霉素的作用位点物，可以阻止细胞壁的合成，使细菌死亡

5、。因为万古霉素的作用位点在细胞壁上，细菌细胞壁的增厚导致万古霉素与肽聚糖的亲和力降低，在细胞壁上，细菌细胞壁的增厚导致万古霉素与肽聚糖的亲和力降低，阻碍了万古霉素与作用位点的接近，从而导致对万古霉素的耐药。阻碍了万古霉素与作用位点的接近，从而导致对万古霉素的耐药。Hanaki 等采用透射电镜技术和高效液相色谱技术发现耐万古霉素金等采用透射电镜技术和高效液相色谱技术发现耐万古霉素金黄色葡萄球菌的细胞壁明显比无耐药性的菌种增厚。黄色葡萄球菌的细胞壁明显比无耐药性的菌种增厚。肠球菌肠球菌肠球菌是细菌一个属的名称，包括十二种及一个变异株。以粪肠肠球菌是细菌一个属的名称，包括十二种及一个变异株。以粪肠球

6、菌为代表的肠球菌能引起尿路感染、化脓性腹部感染、败血症、脑球菌为代表的肠球菌能引起尿路感染、化脓性腹部感染、败血症、脑膜炎、心内膜炎等多种疾病。膜炎、心内膜炎等多种疾病。治疗肠球菌临床上也使用万古霉素治疗，不过和金黄色葡萄球菌治疗肠球菌临床上也使用万古霉素治疗，不过和金黄色葡萄球菌一样，肠球菌也对万古霉素产生了耐药性，耐药性肠球菌（一样，肠球菌也对万古霉素产生了耐药性，耐药性肠球菌（VRE）的）的数量也在不断增加。数量也在不断增加。VRE 的耐药是因为细菌细胞壁上的肽聚糖前体小的耐药是因为细菌细胞壁上的肽聚糖前体小肽肽 D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酰丙氨酰(D-Ala-D-Ala)被被 D-丙氨

7、酰丙氨酰-D-乳酸乳酸(D-Ala-D-Lac)或或 D-丙氨酰丙氨酰-D-丝氨酸丝氨酸(D-Ala-D-Ser)取代，使取代，使 D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨丙氨酰对万古霉素等糖肽类抗生素的亲和力下降至原来的百分之一，因而酰对万古霉素等糖肽类抗生素的亲和力下降至原来的百分之一，因而表现出对万古霉素的高度耐药性。根据表现出对万古霉素的高度耐药性。根据 VRE 对万古霉素的耐药性、对万古霉素的耐药性、耐药表现型耐药表现型(诱导型或固有型诱导型或固有型)及耐药因子是否能转移等特点及耐药因子是否能转移等特点,可将可将 VRE基因型分为基因型分为 VanA,VanB,VanC,VanD,VanE 等数种

8、类型等数种类型,近来近来,又发现又发现有有 VanF 和和 VanG 等类型。其耐药性产生的机制为等类型。其耐药性产生的机制为:Van A, B,D 组细组细胞壁结构中胞壁结构中 D-Ala-D-Ala 末端被末端被 D-Lac 取代取代,Van C 和和 E 组的组的 D-Ala-D-Ala 末端被末端被 D-Ser 取代。取代。脓肿分枝杆菌脓肿分枝杆菌脓肿分枝杆菌属于速生非结核分枝杆菌（脓肿分枝杆菌属于速生非结核分枝杆菌（NTM） ，常导致人局部，常导致人局部皮肤软组织和肺部感染，已成为皮肤软组织和肺部感染，已成为 AIDS 患者最重要的机会性治病原因患者最重要的机会性治病原因之一。该菌对

9、一线抗结核药物利福平之一。该菌对一线抗结核药物利福平(RFP)高度耐药。高度耐药。对脓肿分枝杆菌耐对脓肿分枝杆菌耐 RFP 的机制的研究发现的机制的研究发现,其靶蛋白其靶蛋白RNA 聚合聚合酶也对酶也对 RFP 敏感敏感,因此因此,其耐药机制与结核分枝杆菌并不相同。目前对其耐药机制与结核分枝杆菌并不相同。目前对造成造成 NTM 高度耐药性的原因最普遍的观点是高度耐药性的原因最普遍的观点是,由于其特有的细胞壁结由于其特有的细胞壁结构构,使得使得 NTM 对许多抗生素的通透性低下。根据沙巍等人的实验（在对许多抗生素的通透性低下。根据沙巍等人的实验（在含含 RFP 的液体培养基中加入的液体培养基中加

10、入 Tween 80 以增加细菌细胞壁的通透性以增加细菌细胞壁的通透性,观观察对察对 RFP 具不同具不同 MIC 的脓肿分枝杆菌的生长在的脓肿分枝杆菌的生长在 450 nm 的光吸收值的光吸收值(OD450)的变化的变化,同时用电镜对脓肿分枝杆菌标准株、临床耐药株和敏同时用电镜对脓肿分枝杆菌标准株、临床耐药株和敏感株的细胞壁进行超微结构的观察。感株的细胞壁进行超微结构的观察。 ）结果显示）结果显示, 脓肿分枝杆菌标准株、脓肿分枝杆菌标准株、临床耐药株和敏感株的细胞壁在电镜下的超微结构观察的结果也显示临床耐药株和敏感株的细胞壁在电镜下的超微结构观察的结果也显示出出,在高耐药和敏感株之间的细胞壁

11、结构存在着差异在高耐药和敏感株之间的细胞壁结构存在着差异,主要表现为高度主要表现为高度耐药的菌株细胞壁内有薄层的深染线耐药的菌株细胞壁内有薄层的深染线,而敏感株则较均匀。因而脓肿分而敏感株则较均匀。因而脓肿分枝杆菌耐药株确实存在细胞壁通透性低下导致其耐药的机制。枝杆菌耐药株确实存在细胞壁通透性低下导致其耐药的机制。肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌在自然界中分布广泛，常生活在正常人的鼻腔中，多肺炎链球菌在自然界中分布广泛，常生活在正常人的鼻腔中，多数不致病或致病性弱，少数则较强，是引起肺炎、中耳炎、鼻窦炎等数不致病或致病性弱，少数则较强，是引起肺炎、中耳炎、鼻窦炎等疾病的链球菌属细菌。长期以来疾病

12、的链球菌属细菌。长期以来,因肺炎链球菌对青霉素高度敏感因肺炎链球菌对青霉素高度敏感,青青霉素被作为治疗其感染的首选良药。近年来霉素被作为治疗其感染的首选良药。近年来,由于环境污染由于环境污染,抗生素在抗生素在临床治疗上的大量使用及不当使用临床治疗上的大量使用及不当使用,导致肺炎链球菌对青霉素和大环内导致肺炎链球菌对青霉素和大环内酯类抗生素表现出很高的耐药性酯类抗生素表现出很高的耐药性,并呈现逐年增加的趋势并呈现逐年增加的趋势,而且出现对而且出现对其他抗生素其他抗生素(如喹诺酮类抗生素等如喹诺酮类抗生素等)的多重耐药性。的多重耐药性。肺炎链球菌对青霉素等肺炎链球菌对青霉素等 -内酞胺类抗生素的耐

13、药机制主要是通内酞胺类抗生素的耐药机制主要是通过细菌青霉素结合蛋白基因改变过细菌青霉素结合蛋白基因改变,从而改变细胞壁上高分子量青霉素结从而改变细胞壁上高分子量青霉素结合蛋白结构。而青霉素的作用首先是削弱细胞壁的功能，所以青霉素合蛋白结构。而青霉素的作用首先是削弱细胞壁的功能，所以青霉素结合蛋白结构的改变减少了其对抗生素分子亲和性，进而产生耐药性。结合蛋白结构的改变减少了其对抗生素分子亲和性，进而产生耐药性。肺炎链球菌耐药菌株中有肺炎链球菌耐药菌株中有 50%多重耐药。多重耐药。铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(PAE)属于非发酵革兰阴性菌属于非发酵革兰阴性菌,分布广泛分布广泛

14、,生存简单生存简单,是医院感染的主要条件致病菌之一是医院感染的主要条件致病菌之一,常常引起医院内免疫力低下患者的常常引起医院内免疫力低下患者的感染感染,据报道据报道,铜绿假单胞菌性肺炎致死率铜绿假单胞菌性肺炎致死率30%,败血症患者的病死率高败血症患者的病死率高达达 80%90%。铜绿假单胞菌对多种抗菌药物表现出固有与获得性多。铜绿假单胞菌对多种抗菌药物表现出固有与获得性多药耐药药耐药,一旦感染一旦感染,临床治疗十分棘手。临床治疗十分棘手。铜绿假单胞菌的耐药机制复杂铜绿假单胞菌的耐药机制复杂,几乎具有目前所知道的细菌主要耐几乎具有目前所知道的细菌主要耐药机制。其中就包括类似上文肺炎链球菌对青霉

15、素耐药的耐药机制。药机制。其中就包括类似上文肺炎链球菌对青霉素耐药的耐药机制。铜绿假单胞菌通过改变青霉素结合蛋白铜绿假单胞菌通过改变青霉素结合蛋白(PBPs)和和 DNA 拓扑异构酶拓扑异构酶的结构的结构,对对 -内酰胺类和喹诺酮类抗菌药物产生耐药。但通常认为革内酰胺类和喹诺酮类抗菌药物产生耐药。但通常认为革兰阴性菌对兰阴性菌对 -内酰胺类抗菌药物的耐药性与内酰胺类抗菌药物的耐药性与 PBPs 的关系不如革兰阳的关系不如革兰阳性菌明显和重要。性菌明显和重要。铜绿假单胞菌细胞壁的外膜蛋白铜绿假单胞菌细胞壁的外膜蛋白 D2 的丢失也是其耐药机制之一。的丢失也是其耐药机制之一。OprD2 是目前所知

16、道的铜绿假单胞菌外膜中惟一对抗菌药物通透有意是目前所知道的铜绿假单胞菌外膜中惟一对抗菌药物通透有意义的孔道蛋白义的孔道蛋白,具有配体特异性具有配体特异性,能形成亚胺培南的特异结合位点。官能形成亚胺培南的特异结合位点。官兰等获得的结果提示兰等获得的结果提示,OprD2 基因缺失突变是导致基因缺失突变是导致 OprD2 丢失的分子丢失的分子基础基础, 这会导致铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药。因此这会导致铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药。因此,OprD2 丢失是丢失是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要原因之一。铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要原因之一。铜绿假单胞菌还有一个耐药机制与细胞壁变化有关：外膜低通透

17、铜绿假单胞菌还有一个耐药机制与细胞壁变化有关：外膜低通透性。绿假单胞菌的细胞壁两侧具有内外两层膜性。绿假单胞菌的细胞壁两侧具有内外两层膜,其中内膜结构类似真核其中内膜结构类似真核细胞的脂质双分子层细胞的脂质双分子层,具有流动性具有流动性;外膜有脂多糖、外膜蛋白和脂蛋白外膜有脂多糖、外膜蛋白和脂蛋白等组成等组成,其中脂多糖上的脂肪酸链为饱和脂肪酸链其中脂多糖上的脂肪酸链为饱和脂肪酸链,且且 67 条脂肪酸链条脂肪酸链相互共价连接相互共价连接,导致外膜的流动性很低导致外膜的流动性很低,脂溶性药物很难通过细菌外膜。脂溶性药物很难通过细菌外膜。水溶性物质则主要通过外膜蛋白中的一种非特异性的、跨越细胞膜

18、的水溶性物质则主要通过外膜蛋白中的一种非特异性的、跨越细胞膜的孔道孔道-水溶性通道蛋白水溶性通道蛋白,即细胞膜上镶嵌的孔蛋白即细胞膜上镶嵌的孔蛋白(porin)进入菌体进入菌体,但铜但铜绿假单胞菌的外膜没有类似其他细菌的绿假单胞菌的外膜没有类似其他细菌的“高通透性高通透性”的孔蛋白的孔蛋白,仅存在仅存在低效率的微孔蛋白低效率的微孔蛋白 C(OprC),D(OprD)和和 E1(OprE1),相对分子质量分相对分子质量分别为别为(70、46、43)103,这些孔道渗透速度仅为其他多数革兰阴性菌这些孔道渗透速度仅为其他多数革兰阴性菌“典型典型”高通透性孔蛋白通道的高通透性孔蛋白通道的 1%,有研究

19、证明有研究证明,铜绿假单胞菌的外膜铜绿假单胞菌的外膜通透性仅为大肠埃希菌的通透性仅为大肠埃希菌的 1%8%3。这一特点使抗菌药物很难通过。这一特点使抗菌药物很难通过铜绿假单胞菌的外膜铜绿假单胞菌的外膜,药物不易进入菌体药物不易进入菌体,使得铜绿假单胞菌对不同结使得铜绿假单胞菌对不同结构的抗菌药物产生耐药构的抗菌药物产生耐药,使其具有天然的耐药性。使其具有天然的耐药性。正是由于铜绿假单胞菌具有复杂的耐药机制，所以对化学药物抵正是由于铜绿假单胞菌具有复杂的耐药机制，所以对化学药物抵抗力强大，但庆大霉素、多粘菌素等对其有较好作用，有时必须联合抗力强大，但庆大霉素、多粘菌素等对其有较好作用，有时必须联

20、合使用多种抗生素来年少耐药菌株的产生。使用多种抗生素来年少耐药菌株的产生。结核分枝杆菌结核分枝杆菌结核分枝杆菌感染可以引起结核病这种人兽共患的严重传染病结核分枝杆菌感染可以引起结核病这种人兽共患的严重传染病,也也是人类历史上单一致病菌感染导致死亡率最高的感染性疾病。近年来是人类历史上单一致病菌感染导致死亡率最高的感染性疾病。近年来由于耐多药结核杆菌由于耐多药结核杆菌(MDR-TB)的出现与扩散以及的出现与扩散以及 AIDS 的广泛传播的广泛传播,使结核病出现了第三次世界流行高峰。利福平使结核病出现了第三次世界流行高峰。利福平(RFP)是临床最常用的是临床最常用的抗结核一线药物之一抗结核一线药物

21、之一,在结核病的治疗上具有非常重要的作用和显著的在结核病的治疗上具有非常重要的作用和显著的效果。但是结核分枝杆菌对利福平的耐药率已高达效果。但是结核分枝杆菌对利福平的耐药率已高达 90%以上对结核病以上对结核病的治疗产生了严重的不良影响。的治疗产生了严重的不良影响。研究表明，结核分枝杆菌耐药性可能与其染色体耐药基因研究表明，结核分枝杆菌耐药性可能与其染色体耐药基因 rpoB突变有关，但亦可能与其细胞壁变化产生的影响有关。细胞壁缺陷是突变有关，但亦可能与其细胞壁变化产生的影响有关。细胞壁缺陷是结核分枝杆菌最常发生的变异现象之一结核分枝杆菌最常发生的变异现象之一,被认为是结核分枝杆菌生命周被认为是

22、结核分枝杆菌生命周期独特的一个形态时期或相。然而近年的研究发现期独特的一个形态时期或相。然而近年的研究发现,结核分枝杆菌不仅结核分枝杆菌不仅可在人工培养基及动物体内自然发生细胞壁缺陷变异可在人工培养基及动物体内自然发生细胞壁缺陷变异,而且也可在利福而且也可在利福平、异烟肼和乙胺丁醇等抗结核药物的诱导下发生细胞壁缺陷变异形平、异烟肼和乙胺丁醇等抗结核药物的诱导下发生细胞壁缺陷变异形成结核分枝杆菌稳定成结核分枝杆菌稳定 L 型。结核分枝杆菌稳定型。结核分枝杆菌稳定 L 型对利福平、异烟肼、型对利福平、异烟肼、乙胺丁醇形成耐药性乙胺丁醇形成耐药性,但其染色体上耐药相关基因并没有发生突变。除但其染色体

23、上耐药相关基因并没有发生突变。除染色体耐药相关基因突变可造成结核分枝杆菌形成耐药性外染色体耐药相关基因突变可造成结核分枝杆菌形成耐药性外,细胞壁缺细胞壁缺陷也是造成结核分枝杆菌形成耐药性的一个重要机制。陷也是造成结核分枝杆菌形成耐药性的一个重要机制。L 型细菌型细菌上文有提到结核分枝杆菌可自发也可用化学物质诱导发生变异形上文有提到结核分枝杆菌可自发也可用化学物质诱导发生变异形成成 L 型结核分枝杆菌，是为型结核分枝杆菌，是为 L 型细菌之一。型细菌之一。L 型细菌的形成与长期大型细菌的形成与长期大量使用抗菌药物有关，并使细菌失去细胞壁。因此又称为细胞壁缺陷量使用抗菌药物有关，并使细菌失去细胞壁

24、。因此又称为细胞壁缺陷菌菌(。ell 一一 walldefieientbaeteria)。1935 年由英国李斯特年由英国李斯特(Lister)研究研究所发现。研究表明，目前几乎所有细菌都可以形成所发现。研究表明，目前几乎所有细菌都可以形成 L 型，此外螺旋体、型，此外螺旋体、真菌也可形成真菌也可形成 L 型，通常要应用含型，通常要应用含 3.5%一一 5%NaCI 作为培养基。作为培养基。由于细菌失去了细胞壁，所以对作用于细胞壁而影响细胞壁合成由于细菌失去了细胞壁，所以对作用于细胞壁而影响细胞壁合成的抗菌药物可产生耐药性。例如兰州大学结核病研究中心的研究发现的抗菌药物可产生耐药性。例如兰州大

25、学结核病研究中心的研究发现L 型戈登菌对异烟肼、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、对氨基水杨酸、型戈登菌对异烟肼、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、甲硝唑和呋喃唑酮具有耐药性。丙硫异烟胺、甲硝唑和呋喃唑酮具有耐药性。L 型细菌应该采用直接型细菌应该采用直接作用于细菌内部的抗生素治疗。作用于细菌内部的抗生素治疗。总结总结总之，细菌细胞壁的各种变化都会或多或少地对该细菌对各种不总之，细菌细胞壁的各种变化都会或多或少地对该细菌对各种不同抗生素的耐药性产生一定的影响。所以，为更好地对抗各种病原菌，同抗生素的耐药性产生一定的影响。所以，为更好地对抗各种病原菌，必须要科学用药并对细菌的包括细

26、胞壁变化在内的各种耐药机制展必须要科学用药并对细菌的包括细胞壁变化在内的各种耐药机制展开深入研究。但细菌细胞壁的变化并不是细菌产生耐药性的最主要原开深入研究。但细菌细胞壁的变化并不是细菌产生耐药性的最主要原因，要战胜各种病原菌还要同时抓牢对其他耐药机制特别是分子水平因，要战胜各种病原菌还要同时抓牢对其他耐药机制特别是分子水平上形成的耐药机制的研究。同时，滥用抗生素也会使细菌产生包括细上形成的耐药机制的研究。同时，滥用抗生素也会使细菌产生包括细胞壁变化在内的各种耐药机制，所以合理应用抗生素也是临床上对抗胞壁变化在内的各种耐药机制，所以合理应用抗生素也是临床上对抗各种耐药病原菌的重要手段。各种耐药

27、病原菌的重要手段。参考文献参考文献1 陈方圆，马笑雪陈方圆，马笑雪 多重耐药性金黄色葡萄球菌多重耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)的临床药物的临床药物治疗及耐药机制研治疗及耐药机制研 J微生物学杂志微生物学杂志 2010（30）71-742 马筱玲马筱玲,张张 涛涛 金黄色葡萄球菌细胞壁变化与对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌细胞壁变化与对万古霉素耐药的关系关系 浙江检验医学浙江检验医学 J 2008（6）12-153 CuiLZ, Ma XX, SatoK,et al. Cellwall thickening is a commonfeature of vancomycin resistance

28、inStaphylococcus aureusJ. ClinMicrobio,l 2003, 41(1): 5-14.4马筱玲马筱玲,王敬华王敬华,李李 华华,等等.异质性万古霉素耐药葡萄球菌分离异质性万古霉素耐药葡萄球菌分离及生物学特性观察及生物学特性观察J.中华微生物学和免疫学杂志中华微生物学和免疫学杂志, 2004, 24(7): 583-586.5 岳岳 阳阳,董玉莹董玉莹,于芝颖于芝颖 抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌和耐万古抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌药物的临床研究进展霉素肠球菌药物的临床研究进展 J中国新药杂志中国新药杂志 2010（19）1131-11526 张张

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30、苹 王王 和和 结核分枝杆菌稳定结核分枝杆菌稳定 L 型利福平耐药性基因的研型利福平耐药性基因的研究究 J贵州医药贵州医药 2006（30）486-48910 李芙琴李芙琴,李华李华,王军等王军等 肺炎链球菌肺炎链球菌 204 株耐药性分析株耐药性分析 J中国误诊中国误诊学杂志学杂志 2010（10）518911 贲亚琍贲亚琍,刘德立刘德立 肺炎链球菌耐药性研究进展和现代抗生素研发趋肺炎链球菌耐药性研究进展和现代抗生素研发趋势势 J山东医药山东医药 2010（50）114-11512 沙巍，翁心华，肖和平，何国钧沙巍，翁心华，肖和平，何国钧 脓肿分枝杆菌细胞壁通透性的脓肿分枝杆菌细胞壁通透性的

31、研究研究 J中国防痨杂志中国防痨杂志 2005（27）353-35713 宋玉兰宋玉兰,赵赵 丽丽,申子路申子路,祁秀峰祁秀峰 铜绿假单胞菌耐药机制研究现状铜绿假单胞菌耐药机制研究现状 J 中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志 2010（20）898-90014赵志刚赵志刚 L 型细菌型细菌 临床药物治疗杂志临床药物治疗杂志 J 2003(1) 62 15 林新平林新平,邢志广邢志广,高高 霞等霞等 L 型菌血症病原菌的分离培养与药物型菌血症病原菌的分离培养与药物敏感试验敏感试验 J 郑州大学学报（医学版）郑州大学学报（医学版）2009（44）205-20616 陈玉芊陈玉芊,同重湘同重湘,姜

32、元等姜元等 1 例例 L 型支气管戈登菌肺部感染的报道型支气管戈登菌肺部感染的报道 J微生物与感染微生物与感染 2010，5（2） ，95-9917 张丽娟张丽娟,于泉于泉 青霉素结合蛋白与细菌对户内酞胺抗生素的抗药青霉素结合蛋白与细菌对户内酞胺抗生素的抗药性机理性机理 J 国外药学杭生素分册国外药学杭生素分册 1987（5）374-37718 谭立祥谭立祥 医院常见病原菌分布及耐药性分析医院常见病原菌分布及耐药性分析 J 检验医学与临检验医学与临床床 2010（7）1103-110519 石玉芝石玉芝 合理应用抗生素合理应用抗生素 J 中国社区医师中国社区医师 2005（7）920 董琏珍，沈莉莉，王庆明董琏珍，沈莉莉，王庆明 细菌对抗生素耐药机理的研究进展与细菌对抗生素耐药机理的研究进展与防治措施防治措施 J 安庆医学安庆医学 2000（21）137-13821 戚焕贞戚焕贞,郝建华郝建华 常见革兰氏阳性菌的耐药机制探讨常见革兰氏阳性菌的耐药机制探讨 J 山东医山东医药药 2003(43) 42