壁虎抗肿瘤活性的研究进展.pdf

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1、特 产 研 究73Special Wild Economic Animal and Plant ResearchDOI： 10.16720/ki.tcyj.2021.01.014壁虎抗肿瘤活性的研究进展王慧慧， 谢雪晴， 陈心怡， 王春梅（北京中医药大学生命科学学院， 北京100029）摘要： 壁虎作为中国传统中药材， 具有祛风活络、 散结止痛和镇静解痉等功效， 广泛应用于临床中多种疾病的治疗， 尤其是对多种恶性肿瘤具有确切疗效。 该文通过引证有关文献资料， 阐述壁虎有效物质的提取工艺， 阐明壁虎中抗肿瘤有效活性物质的组成成分， 总结壁虎在抑制肿瘤细胞增殖、 抑制肿瘤血管新生、 诱导肿瘤细胞凋

2、亡、 诱导肿瘤细胞分化和调节肿瘤微环境等方面的抗肿瘤药理机制， 并对壁虎的临床抗肿瘤作用进行了综述， 以期为壁虎抗肿瘤药的开发提供参考。关键词： 壁虎； 抗肿瘤； 分离纯化； 作用机制中图分类号： S865.4+9； R285文献标识码： A文章编号： 1001- 4721 （2021） 01- 0073- 05WANG Hui- hui, XIE Xue- qing, CHEN Xin- yi, WANG Chun- mei(School of Life Science, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, Chin

3、a)Abstract: As a Traditional Chinese Medicinal Material, gecko has the effects of dispelling wind, activating collaterals, dispelling massesand relieving pain, calming and relieving spasm. It is widely used in various clinical diseases, especially for various malignant tumors. Thispaper illustrated

4、the extraction process of gecko effective substances, clarified the composition of the anti- tumor effective substances in ge-cko, and summarize the pharmacological mechanism of gecko in inhibiting tumor cell proliferation, inhibiting tumor angiogenesis,inducingtumor cell apoptosis, inducing tumor c

5、ells differentiation, and regulating tumor microenvironment, etc. The study reviewing the clinical ap-plication of gecko in anti- tumor, which will provide references for the development of gecko anti- tumor drugs.Keywords: gecko; anti- tumor; separation and purification; mechanism of action壁虎又称守宫、

6、天龙等，为壁虎科动物无蹼壁虎（Gekkos winhonis Guenther） 或多疣壁虎 （G japonicusDumerilet Biron） 等的干燥全体， 性味咸， 有小毒。 现代临床应用研究表明， 壁虎有祛风、 定惊、 散结、 解毒、 止咳平喘的功效1。 在治疗各种恶性肿瘤、 结核病、 骨髓炎、 痿管、 窦道以及外科抗感染等方面疗效确切， 引起医药界的广泛关注。 药理学研究发现壁虎有明确的抗肿瘤作用， 但是壁虎的成分较为复杂， 目前还未找到有效的单一活性成分， 因此研究壁虎有效成分的分离纯化， 对壁虎的抗肿瘤机制研究和应用具有重要意义。 本文总结了近年来壁虎活性成分的提取工艺及抗

7、肿瘤有效成分单体物质的研究进展， 并阐释壁虎抗肿瘤机制及临床应用的研究进展， 以期为后续深入研究提供思路和参考。1壁虎抗肿瘤有效成分提取工艺的研究目前， 动物类药物的处理方法主要有水提法、 醇提法、 酶法和有机溶剂萃取法等， 需根据提取物的性质选择适宜的提取方法。1.1壁虎醇提物和水提物的抗肿瘤活性崔朝初等2用乙醇溶解干壁虎匀浆， 经过减压旋蒸后冷冻干燥得到黄色固体， 通过肾包膜下移植 H22肝癌小鼠模型进行抗肿瘤研究， 结果发现壁虎醇提物高、 中、 低剂量组均能抑制肿瘤在小鼠体内的生长， 并且高剂量组的抑瘤率高达 80.08%。葛文静等3通过收稿日期： 2020- 08- 10基金项目： 中

8、央高校基本科研业务费专项资金 （2020- JYB- ZDGG- 054） ； 北京中医药大学新奥奖励基金课题 （2016XAJLJJ- 015）作者简介： 王慧慧(1995- )， 女， 河南省周口市人， 在读硕士研究生， 从事中药动物药的分离纯化及其生物活性的研究。通讯作者： 王春梅， 女， 博士， 教授， 硕士生导师， 从事中药动物药的研究。特产研究2021 年第 43 卷第 1 期74MTT 法检测壁虎醇提物对 SiHa 细胞增殖能力的影响， 细胞划痕实验、 Transwell 实验分别观察壁虎醇提物对 SiHa 细胞增殖、 细胞迁移及侵袭能力的影响， 结果发现壁虎醇提物可以抑制 Si

9、Ha 细胞的增殖； 另外，选择合适的剂量组排除增殖对迁移作用的影响后， 显示SiHa细胞迁移及侵袭能力均减弱。 唐溱等4用鲜壁虎研磨经反复冻融后制备水提物， 通过 MTT 法检测水提物联合环磷酰胺对 BEL- 7402 细胞增殖的影响，结果显示水提物对BEL- 7402细胞的增殖具有抑制作用， 并且水提物与环磷酰胺联用的增殖抑制作用优于二者单用。 庚迪等5也研究了壁虎水提物与醇提物体内、 外的抗肿瘤活性， 结果发现壁虎水提物、 醇提物体内均有抗肿瘤活性， 并且水提物抑瘤率高于醇提物。1.2壁虎酶解物的抗肿瘤活性作用研究显示， 动物药在酶解之后其生物活性普遍高于原品6- 8。 王颖等9比较了原粉

10、水提、 胰蛋白酶酶解、胃蛋白酶酶解以及弹性蛋白酶酶解等不同提取工艺对壁虎抗肿瘤活性的影响， 发现胰蛋白酶酶解、 弹性蛋白酶酶解组对肺腺癌 A549 细胞的抑制作用最佳。 顾响响等10研究表明， 鲜壁虎粗提物酶解后增加了鲜壁虎对小鼠H22移植瘤的抑制作用； 孙艺茹等11的研究也证明了壁虎酶解后体内外均具有抗肿瘤活性， 且活性高于酶解前。1.3壁虎发酵后的抗肿瘤活性作用王颖等12用白僵菌对壁虎进行发酵， 结果显示壁虎发酵前后的水溶性成分有很大的不同， 发酵前核酸含量较高， 发酵后多糖和蛋白质成分含量较高， 可见发酵有利于壁虎蛋白多肽的提取。 杨芳等13将发酵的方法应用于壁虎活性成分的提取， 比较了

11、壁虎发酵前后蛋白质含量与分子量的变化及抗肿瘤活性的变化， 结果发现壁虎和壁虎/蝉拟青霉菌质抗肿瘤活性成分的不同： 壁虎发酵后蝉拟青霉的生长代谢使壁虎中的部分蛋白分解， 蛋白多肽分子量变小， 而且壁虎经蝉拟青霉发酵后对 HepG2 细胞的增殖抑制能力增强。2壁虎抗肿瘤有效成分的研究壁虎成分复杂， 相关研究发现壁虎有与马蜂毒类似的有毒物质组胺类及蛋白质， 富含多种氨基酸和微量元素以及脂肪、 核酸等。 壁虎中的活性成分包括蛋白质、 氨基酸、 维生素、 核苷类及组胺类等。 其中， 具有抗肿瘤活性的物质包括腺苷类、 硫酸多糖及硫酸多糖蛋白、 蛋白质及多肽类等。2.1腺苷类Han 等14从壁虎中获得了包括

12、腺苷、 鸟苷、 胸苷和肌苷在内的 4 种核苷的共 15 种衍生物， 并对其进行了体外抗肿瘤活性筛选， 发现腺苷系列 （包括腺苷、脱氧腺苷和腺嘌呤）对肝癌 Bel- 7402 细胞和宫颈癌Hela细胞具有最强的抗肿瘤活性， 且对正常细胞没有毒副作用。 韩明等15在壁虎中获得一种被鉴定为腺苷的抗肿瘤活性单体， 根据腺苷的体内代谢特点， 选择腺嘌呤进行活性研究， 发现腺嘌呤可以抑制肿瘤细胞增殖， 并且呈现出一定的时间和剂量依赖性。 腺嘌呤可以使肝癌细胞线粒体发生改变， 并使肿瘤细胞周期阻滞于 S 期， 诱导肿瘤细胞凋亡进而发挥抗肿瘤作用。2.2硫酸多糖及硫酸多糖蛋白硫酸多糖和硫酸多糖蛋白是吴雄志课题

13、组从壁虎中分离得到的具有良好抗肿瘤活性的有效成分16。 丁秀丽等17研究发现， 硫酸多糖蛋白在体外可以抑制碱性成纤维细胞生长因子 （bFGF） 诱导的人淋巴管内皮细胞 （hLECs） 的增殖和迁移能力， 并以剂量依赖的方式显著减弱Bfgf诱导的血管形成； 裸鼠结肠癌模型实验提示硫酸多糖蛋白可以抑制肿瘤的生长并抑制肿瘤淋巴管的形成。2.3蛋白及多肽类Jeong 等18用水提法得到壁虎粗蛋白， 研究显示壁虎粗蛋白能够通过抑制 HeLa 细胞 PI3K/Akt 信号通路诱导 HeLa 细胞凋亡， 且对正常细胞没有毒副作用； 粗蛋白组成和结构的鉴定结果显示， 壁虎的主要蛋白为代谢相关蛋白、 蛋白酶抑制

14、剂和细胞骨架蛋白等。Kim 等19对鲜壁虎进行水提得到粗蛋白， 利用 MTT法进行细胞毒性分析， 采用流式细胞仪进行凋亡检测实验， 发现壁虎粗蛋白能抑制膀胱癌细胞 Akt 信号通路， 活化Caspase- 3和Caspase- 9， 且对正常细胞无毒副作用。 另有研究表明， 壁虎粗多肽可以通过使 Caspa-se- 3 以及 Caspase- 9 的表达上调， 激活线粒体凋亡信号通路， 诱导人神经母细胞瘤细胞SHSY- 5Y细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖与迁移， 从而发挥抗肿瘤作用20。3壁虎抗肿瘤作用机制研究3.1抑制肿瘤细胞增殖、 诱导肿瘤细胞凋亡肿瘤的发生发展不仅与细胞过度增殖有关， 还与

15、细胞的凋亡相关。 吕直行等21利用壁虎醇提物对人食管癌Ec9706细胞的增殖与凋亡进行研究， 结果表明，壁虎醇提物可以显著抑制人食管癌Ec9706细胞的增第 1 期75殖， 并通过降低 Bcl- 2/Bax 比值促进 Caspase- 3 蛋白的表达， 进而发挥诱导肿瘤细胞凋亡的作用。 段一梦等22研究壁虎多肽混合物 （GPM） 对人肝癌 HepG2 细胞增殖及内质网应激途径的影响， 提示GPM可抑制HepG2细胞增殖并诱导其凋亡， 机制可能与诱导HepG2细胞内质网应激有关。3.2抑制肿瘤血管新生新生血管的形成是肿瘤生长和转移过程中最重要的环节之一， 主要有促血管内皮细胞生长因子 （VEGF

16、） 、转化生长因子 （TGF） 、 血小板衍生生长因子 （PDGF） 和表皮生长因子 （EGF） 等。 黄淑琼23采用鸡胚绒毛尿囊膜 （CAM） 血管新生模型研究鲜壁虎水提物对血管的抑制作用， 结果显示载体周围鸡胚绒毛尿囊膜组织中仅见少量新生血管且血管较细小， 血管新生明显受到抑制。 钱昕24在观察壁虎多肽混合物 A （GPMA） 抗肿瘤血管生成作用及其机制研究中发现， 壁虎多肽高剂量组的 CAM 上只见极少数管径极细的大血管， 血管分支明显减少， 细小血管几乎不见，甚至出现溶血现象， 提示壁虎多肽混合物 A 可以抑制正常及肿瘤组织的血管增生， 其作用机制可能是抑制血管内皮或者肿瘤细胞VEGF

17、的产生。 Zhen等25研究表明壁虎水提液及其大分子组分能够抑制血管内皮细胞的增值、 迁移及肿瘤细胞 VEGF的分泌， 表明壁虎抗肿瘤的作用机制可能是通过抑制肿瘤血管的生成。3.3诱导肿瘤细胞分化细胞分化异常在恶性肿瘤发病学中占有重要地位， 基因调控异常使肿瘤细胞具有旺盛的增殖能力。 在体内外分化诱导剂的作用下诱导恶性肿瘤细胞向正常分化方向逆转， 是目前倍受关注的一项研究。 WangXY等26通过SephadexG- 25色谱柱从鲜壁虎水提液中分离出大分子组分 （M- AG） ， 体内 H22 荷瘤小鼠实验提示M- AG有显著的抗肿瘤作用， 体外M- AG抑制人肝癌细胞 Bel- 7402 细

18、胞增殖并诱导其分化， Bel- 7402 细胞的形态变大且不规则， 细胞呈分散生长； 甲胎蛋白分泌量减少，- 谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶水平降低。3.4调节肿瘤微环境肿瘤微环境 （Tumor microenvironment, TME） ， 即肿瘤细胞产生和生活的内环境， 其中不仅包括了肿瘤细胞本身， 还有与肿瘤细胞有密切联系的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、 胶质细胞等各种细胞， 同时也包括附近区域内的细胞间质、 微血管以及浸润在其中的生物分子。 肿瘤微环境长期以来都是肿瘤研究当中一个关键和核心的方向， 对于认识肿瘤的发生、 发展及转移等过程有着重要的意义。 黄慧玲等27通过壁虎对肝癌干细胞特性的

19、影响实验， 发现其可以抑制肝癌细胞的增殖与干细胞特性， 壁虎处理后肝癌细胞培养形成的肿瘤球的数目减少且大小缩小， 其干细胞标志物CD44、CD133的比例也明显减少， 作用机制与壁虎抑制 Wnt信号通路有关。Chen 等28研究发现在人肝癌细胞SMMC- 7721微环境下严重损害了树突状细胞 （DC） 的生物流变特性， 并使 DC 中白介素（IL） - 12 的分泌减少和 IL- 10 的分泌增加， 而壁虎硫酸化多糖- 蛋白质复合物可以通过修饰肿瘤微环境和减少DCsIL- 10的分泌来部分恢复 DCs 的不良流变学特性。4壁虎抗肿瘤临床应用的研究进展守宫性寒， 味咸， 有小毒， 归肝经， 功善

20、散结消肿、祛风通络。 明代 本草纲目 记载其主治 “血积成痞， 疬风瘰疬” ， 治血积者 “用壁虎一枚， 白面和一鸭子大包裹研烂， 作饼烙熟食之， 当下血块， 不过三五次即愈， 甚验” 。 多作丸、 散、 膏等剂型入药， 常用的使用方法分为内服和外用。 内服使用的包括含壁虎鲜品的中药制剂，经过焙制的复方壁虎粉， 含壁虎成分的丸剂或干品的酒剂如壁虎酒及天龙酒等。 壁虎粉与其他中药配伍外用可以缓解肿瘤疼痛。内服：金龙胶囊以鲜守宫、 鲜金钱白花草等为原料， 运用低温冷冻干燥和生化技术等现代高科技手段精制而成， 被广泛应用于结肠癌、 肝癌、 胃癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗， 临床上常与放化疗结合使

21、用， 疗效显著29- 32。 复方守宫散由人参、 何首乌、 三七、守宫和蜈蚣组成， 经烘干后加工成粉末状,再过100目筛制成， 复方守宫散联合放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌， 能明显缓解患者的近期临床症状， 提高生活质量， 不良反应小； 在改善癌因性疲乏患者的疲乏程度方面有较好的疗效33- 35。 周建斌等36运用周志成老中医的验方守宫硼砂粉 （守宫粉、 硼砂和大麦粉） 治疗食管癌 48 例， 能缓解食管癌患者吞咽困难的症状， 总有效率达 97.9%。外用： 用壁虎粉末外敷缓解肿瘤疼痛的效果显著。用壁虎粉与其他中药配伍， 加入适量食醋调制成为糊状后， 通过外敷法缓解肿瘤疼痛， 效果显著37。5

22、讨论从天然动植物中筛选低毒、 高效、 多靶点的抗肿瘤药物是药物研发的热点。 壁虎作为传统中药， 具有成分复杂的特点， 有效成分或活性单体的分离纯化工艺仍王慧慧， 等： 壁虎抗肿瘤活性的研究进展特产研究2021 年第 43 卷第 1 期76是我们需要深入研究的重点。 此外， 现代的实验研究表明， 壁虎具有确切的抗肿瘤活性， 在消化道癌症和肝癌方面效果尤为显著。 随着人们对壁虎抗肿瘤作用研究的不断增多， 其有效成分和抗肿瘤机制有望取得更大的进展， 但壁虎抗肿瘤活性成分复杂多样， 目前还未得到令人信服的活性单体， 因此对壁虎抗肿瘤有效成分的研究还有待深入。 进一步研究壁虎的药理活性、 作用机制、 构

23、效关系以及复方制剂等对于指导临床应用同样具有重要的意义。壁虎早在古代就被应用于治疗各种疾病， 除抗肿瘤活性外的多种药理活性已被广泛应用于临床实践中， 如在消炎抗菌、 敛疮生肌、 治疗结核及降血压等方面也有巨大优势38， 对这些方面展开的研究， 有助于进一步扩大壁虎的临床应用范围， 提高其市场利用价值， 为新药研发奠定基础。参 考 文 献1张保国， 张大禄.动物药M 北京： 中国医药科技出版社，2003： 1000.2崔朝初， 王建刚， 李瑞芳， 等. 壁虎醇提取物对小鼠肾包膜下移植H22 肝癌的抑制作用J. 时珍国医国药， 2013， 24 （5） ：1142- 1144.3葛文静， 段冷昕，

24、 刘玲， 等. 壁虎醇提物抑制人宫颈癌SiHa细胞迁移及侵袭的研究J.中国临床药理学杂志， 2016， 32 （10） ：913- 916.4唐溱， 王春梅.鲜壁虎水提物联合环磷酰胺对BEL- 7402细胞增殖及P- 糖蛋白表达的影响J.中华中医药学刊， 2015， 33 （3） ：609- 611+771.5赓迪， 孙华颖， 王春梅. 鲜壁虎醇提物与水提物体内、 外对肿瘤活性的影响J. 中国药房， 2012， 23 （35） ： 3268- 3270.6何胜洁， 毛新亮， 张学武. 金钱龟酶解多肽的分离、 纯化及抗肿瘤活性研究J. 现代食品科技， 2015， 31 （10） ： 86- 90

25、+167.7王艳， 杨培民， 代龙， 等.水蛭提取方法及生理活性的研究J.中国生化药物杂志， 2012， 33 （1） ： 27- 308谢书越.蚕蛹蛋白酶解产物抗氧化和抑制肿瘤增殖活性研究D.广东海洋大学， 2015.9王颖， 蔡梅超， 王立娜， 等. 天龙粉酶解工艺中最佳用酶的研究J. 中南药学， 2017， 15 （9） ： 1221- 1224.10顾响响， 贠晓斐， 王春梅.鲜壁虎酶解物对小鼠H22 移植瘤抑制作用的研究J.中药材， 2013， 36 （7） ： 1050- 1052.11孙艺茹， 王春梅， 王慧慧.3种壁虎酶解物对H22荷瘤小鼠及Bel7402肝癌细胞抑制活性差异的

26、研究J.中南药学， 2020，18 （07） ： 1132- 1136.12王颖， 马明珠， 王立娜， 等.发酵前后天龙粉水溶性活性物质含量对比研究J.湖南中医杂志， 2016， 32 （09） ： 166- 168.13杨芳， 赵崇妍， 屈青松， 等.壁虎/蝉拟青霉发酵菌质粗提物抗肿瘤研究J.中国现代中药， 2019， 21 （12） ： 1616- 1619.14 HAN M, CHENG X,GAO Z,etal.Inhibitionoftumorcellgrowthby adenine is mediated by apoptosis induction and cell cycle

27、SphasearrestJ.Oncotarget,2017,8(55):94286- 94296.15韩明， 程鑫， 赵荣荣， 等.壁虎活性单体衍生物腺嘌呤对人肝癌细胞作用的实验研究J. 中国全科医学， 2015， 18 （27） ：3308- 3313.16WU X Z,CHEN D,XIEGR.Effectsofgekkosulfatedpolysaccha-ride on the proliferation and differentiation of hepatic cancer celllineJ. CellBiology International,2006,30(8):659-

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30、HSY- 5Y细胞凋亡的机制研究J.中国药理学与毒理学杂志， 2019， 33（10） ： 903- 904.21吕行直， 李瑞芳， 王建刚， 等.壁虎活性多肽对线粒体通路诱导的人食管癌Ec9706细胞增殖与凋亡的影响J.中国临床药理学杂志， 2019， 35 （6） ： 543- 546.22段一梦， 段冷昕， 王建刚， 等.壁虎多肽混合物对HepG2细胞增殖及内质网应激途径的影响J.中国临床药理学杂志， 2018，34 （2） ： 148- 151.23黄淑琼.壁虎提取物对鸡胚绒毛尿囊膜血管新生的影响D.北京： 北京中医药大学， 2010.24钱昕. 壁虎多肽混合物A抗血管生成作用的实验研

31、究D.河南科技大学， 2014.25 ZHEN T, HUANG S Q, LIU J T, etal. Anti- angiogenicactiv-ityOfGeckoaqueousextractsanditsmacromolecularcompon-entsInCAMAndHUVE- 12cells J. AsianPacificJournalof Can-cer Prevention,2015,16(5):2081- 2086.26 WANGYX, GUXX, DENGHM, etal. Anti- tumoractivitiesofmacromolecularfractionsoffr

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33、ctive biorheologicalcharactersofdendriticcellsundertumormicroenvironment J.Cell Biochemistryand Biophysics,2012,62(1):193- 201.（下转第80页）特产研究2021 年第 43 卷第 1 期80Gmrijaz,2015,14(1):1423- 33.16王红梅， 白秀娟.应用RAMP标记分析水貂与彩貂的遗传多样性J.黑龙江畜牧兽医， 2007 （11） ： 100- 102.17 DENG L, LI C, CHEN L, etal. Researchadvancesone

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