中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2022年版）.pdf

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1、中国实用妇科与产科杂志 2022年1月 第38卷 第1期临床指南DOI： 10.19538/j.fk2022010115中国卵巢上皮性癌维持治疗指南 （2022年版）中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会关键词： 卵巢上皮性癌； 维持治疗； 指南Keywords： epithelial ovarian cancer； maintenance therapy； guideline中图分类号： R737.3文献标志码： A通讯作者： 吴小华， 复旦大学附属肿瘤医院， 上海 200032，电子信箱： 卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，中国人群卵巢癌新发病例为 52 100 例/年， 死亡达 22

2、 500例/年1。由于缺乏有效的早期筛查手段， 患者就诊时多为晚期， 中国卵巢癌患者5年生存率约40%2。近年来， 随着抗血管生成药物、 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （poly ADP-ribose polymerase， PARP） 抑制剂等靶向治疗药物的出现及相关维持治疗研究结果的公布， 有效地延长了晚期卵巢癌患者的生存期， 改变了治疗策略。为指导和规范卵巢上皮性癌的维持治疗， 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会 （CGCS） 于2020年3月发布了 中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识 （2020） 3。基于多项维持治疗临床研究数据的公布与更新， 国内外维持治疗新适应证的获批， 先后于2020年10

3、月和2021年6月发布了 上皮性卵巢癌 PARP 抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识4中国卵巢上皮性癌维持治疗指南 （2021 年版） 5。本文将基于最新的研究证据， 对上述维持治疗指南进行更新， 并基于2021年11月发布的 PARP抑制剂不良反应管理的中国专家共识 （2021年版） 6， 对不良反应管理相关内容进行了相应调整。针对低级别浆液性及低级别子宫内膜样卵巢癌的内分泌维持治疗不在本指南探讨范围之中。本指南采用表1推荐级别。相关推荐同样适用于输卵管癌及原发性腹膜癌。1卵巢癌维持治疗的定义维持治疗是指卵巢癌完成既定的手术或化疗后达到最大限度临床缓解 （完全或部分缓解） 后， 继续应用

4、化疗药物或靶向药物进行的治疗， 治疗的目的是延缓复发， 延长无进展生存期 （progression-free survival， PFS） 和总生存期（overall survival， OS） 。维持治疗分为一线维持 （初始治疗后） 和二线及以上维持 （铂敏感复发治疗后） 。2卵巢癌维持治疗的药物概述目前， 基于临床研究证据， 国内外指南曾推荐用于卵巢癌维持治疗的药物治疗方案主要包括化疗药物 （紫杉醇） 、 抗血管生成药物、 PARP抑制剂以及抗血管生成药物与PARP抑制剂的药物组合方案。2.1化疗药物近20年来， 拓扑替康、 表柔比星、 紫杉醇等化疗药物均被探索用于晚期卵巢癌一线治疗后的维

5、持治疗， 仅有紫杉醇曾短暂获得国际指南的推荐。紫杉醇可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡， 诱导与促进微管蛋白聚合、 微管装配， 防止解聚， 从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和防止诱导细胞凋亡， 进而有效阻止癌细胞的增殖， 起到抗癌作用。2.2抗血管生成药物血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor， VEGF） 通过与血管内皮细胞生长因子受体 （vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR） 结合， 激活一系列信号传导通路， 调控血管内皮细胞活化、 增殖、 迁移， 促进肿瘤

6、生长、 侵袭和转移7。基于阻断肿瘤血管生成机制研发出的靶向VEGF、 VEGFR和其他相关分子的药物， 统称为抗血管生成药物， 可分为4大类： 大分子单抗类药物、 竞争性受体类药物、 受体酪氨酸激酶小分子抑制剂及非受体酪氨酸激酶抑制剂类小分子药物。贝伐珠单抗是首个抗血管生成靶向药物， 是一种靶向VEGF的人源化IgG1型单抗， 通过结合VEGF阻止其与内皮细胞表面受体结合， 抑制肿瘤新生血管的形成。此外， 还可使肿瘤组织血管结构正常化， 使化疗药物能够有效到达肿瘤组织， 发挥协同作用8。培唑帕尼、 索拉非尼、 厄洛替尼都属于受体酪氨酸激酶小分子抑制剂， 通过抑制VEGFR的酪氨酸激酶的活性来抑

7、制肿瘤的血管形成。此外， 这类药物往往还会同时作用于VEGFR之外的其他靶点 如血小板衍生生长因子受体 （platelet- derived growth factor receptor， PDF推荐级别1类2A类2B类3类代表意义基于高级别临床研究证据， 专家意见高度一致基于低级别临床研究证据， 专家意见高度一致； 或基于高级别证据， 专家意见基本一致基于低级别临床研究证据， 专家意见基本一致不论基于何种级别临床证据， 专家意见明显分歧表1本指南推荐级别及其代表意义56中国实用妇科与产科杂志 2022年1月 第38卷 第1期GR） 、 成纤维细胞生长因子受体 （fibroblast grow

8、th factor receptor， FGFR） 等 ， 产生相应的生物学效应。贝伐珠单抗、 培唑帕尼、 索拉非尼、 厄洛替尼均被探索用于晚期卵巢癌一线治疗后的维持治疗。目前， 贝伐珠单抗是唯一可用作卵巢癌一线或复发维持治疗的抗血管生成药物。除贝伐珠单抗外， 培唑帕尼也曾被推荐用于晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。2.3PARP抑制剂BRCA1/2是抑癌基因， 在DNA损伤修复、 细胞正常生长等方面均具有重要作用。BRCA1/2和其他同源重组修复 （homologous recombination repair， HRR） 通路相关的基因突变或表观遗传学改变可抑制DNA损伤后正常修复能力， 引起

9、同源重组修复缺陷 （homologous recombination deficiency， HRD） ， 使DNA双链断裂不能通过HRR途径进行高保真的修复。正常情况下， 细胞出现DNA单链断裂时， 可依赖PARP酶通过碱基切除修复 （BER） 途径进行修复。当PARP抑制剂作用于肿瘤细胞时， PARP酶无法发挥作用， 抑制BER导致复制叉停滞， 进而形成DNA双链断裂。如果肿瘤细胞存在HRD， PARP抑制剂作用下不断形成的DNA双链断裂无法通过HRR途径得到有效修复，两者的 “合成致死” 效应最终导致肿瘤细胞死亡9-10。目前， 国内外获批可用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂包括奥拉帕利

10、、 尼拉帕利、 Rucaparib、 氟唑帕利， 而国内有奥拉帕利、 尼拉帕利、 氟唑帕利获批维持治疗的适应证。帕米帕利在卵巢癌维持治疗中的研究正在进行。2.4药物组合基于有效的单药维持治疗， 上述药物的组合方案也被探索用于晚期卵巢癌的维持治疗， 如抗血管生成药物联合PARP抑制剂。2020年5月， 美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准贝伐珠单抗联合奥拉帕利用于存在HRD且一线含铂化疗过程中联合使用贝伐珠单抗晚期卵巢癌患者的维持治疗。除上述涉及的维持治疗药物外， 目前仍有多种药物及药物组合方案正被积极探索用于卵巢癌的维持治疗， 如CA125单克隆抗体、 贝伐珠单抗/免疫检查点抑制剂/PAR

11、P抑制剂三联药物组合方案等。3基因检测在卵巢癌维持治疗中的应用在新诊断晚期卵巢癌中，BRCA1/2和HRD检测被推荐用于指导卵巢癌一线维持治疗的方案选择11-12。与HRD阴性相比， 存在BRCA1/2突变或HRD阳性 （约50%的高级别浆液性卵巢癌存在 HRD） 的卵巢癌患者可更加获益于PARP 抑制剂单药以及与贝伐珠单抗联合的双药维持治疗。而对于铂敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1/2突变及HRD状态并不作为含铂化疗后PARP抑制剂维持治疗的选择标准， 但对于患者疗效预测及预后判断具有一定参考价值。鉴于生物标志物在卵巢癌维持治疗临床实践中的关键指导作用，上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志

12、物检测的中国专家共识 对相关生物标志物检测进行如下推荐4： （1） 推荐所有非黏液性卵巢癌患者在初次病理确诊时， 明确肿瘤BRCA1/2的突变 （包括胚系和体细胞突变） 状态， 对于期患者仅需明确胚系BRCA1/2突变状态 （1类） 。（2） 对于新诊断的晚期卵巢癌患者 （目前主要证据在高级别浆液性卵巢癌和高级别子宫内膜样癌） ， HRD状态 （包括BRCA1/2和HRD score） 有助于医生选择不同维持治疗方案以期达到最佳治疗效果： 建议进行 HRD 检测 （包括BRCA1/2和HRD score） （2A类） ； 如患者存在抗血管生成药物治疗的禁忌证， 或不考虑抗血管生成药物治疗时，

13、HRD状态对于维持治疗的疗效预测及预后判断仍有参考价值（2B类） ； 如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测， 且结果为阳性， 不需要再补充进行HRD检测 （1类） ； 如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测， 且结果为阴性， 建议对肿瘤样本进行HRD检测以明确是否为HRD阳性 （2A类） 。（3） PARP抑制剂对于铂类敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1/2突变状态及HRD状态并不作为含铂化疗后PARP抑制剂维持治疗的选择标准， 但对于患者疗效预测及预后判断具有一定参考价值。4卵巢癌维持治疗的策略4.1一线维持治疗卵巢癌一线维持治疗是指对完成初始化疗达到临床完全缓解 （CR） 或部分缓解 （PR） 的

14、患者给予后续治疗， 旨在推迟复发， 改善生存预后。基于循证证据， 目前用于一线维持治疗的药物主要包括抗血管生成药物和PARP抑制剂。针对于考虑接受一线维持治疗的晚期卵巢上皮性癌患者， 具体维持治疗的选择可参考图1。4.1.1化疗药物既往 2 项期临床研究 （SWOG-GOG178和After-6 Protocol） 探索了铂类联合紫杉醇一线化疗结束后继续使用紫杉醇单药维持治疗能否使患者获益。GOG 178研究提示， 在期卵巢癌患者结束了铂类联合紫杉醇一线化疗后， 12个周期紫杉醇单药维持治疗的PFS显著优于3个周期紫杉醇单药维持 （mPFS 28个月vs. 21个月， P=0.0035） ，

15、但OS差异无统计学意义13。然而， 另一项研究After-6 Protocol研究中B期卵巢癌患者在6个周期紫杉醇+铂一线化疗后， 继续进行6个周期紫杉醇单药维持并未延长CR患者的PFS或OS14。基于SWOG-GOG 178研究最初PFS获益的证据， 美国国立综合癌症网络 （NCCN）曾推荐紫杉醇单药用作晚期卵巢上皮性癌的维持治疗， 但随着更多抗血管生成药物以及PARP抑制剂的出现， 以及该研究更长时间的随访显示仅有PFS获益而无OS改善， 且该方案与周围神经病变及更差的生活质量相关后， 目前不再被推荐用于卵巢癌的维持治疗15。而拓扑替康等其他药物的换药维持治疗研究， 均未显示出PFS获益。

16、4.1.2抗血管生成药物贝伐珠单抗、 培唑帕尼、 索拉非尼、 厄洛替尼等均探索用于晚期卵巢癌一线治疗后的维持治疗， 目前仅贝伐珠单抗在FDA和欧洲药品管理局 （EMA）获批可用作卵巢癌的维持治疗。含有贝伐珠单抗的一线维持治疗方案详见表2。57中国实用妇科与产科杂志 2022年1月 第38卷 第1期研究名称ICON716GOG-021817PAOLA-118OVARIO19给药方案第一阶段治疗： 卡铂AUC 5-6+紫杉醇175mg/m2， 静脉注射 （IV） ， 每3周1次 （Q3W） ， 6个周期； 贝伐珠单抗7.5mg/kg， IV，Q3W， 6个周期 （如果术后4周开始治疗， 第1周期不

17、给药）维持阶段治疗： 贝伐珠单抗7.5mg/kg， IV， Q3W， 12个周期第一阶段治疗： 卡铂AUC 6+紫杉醇175mg/m2， IV， Q3W， 第16周期； 贝伐珠单抗 15mg/kg， IV， Q3W， 第26周期维持阶段治疗： 贝伐珠单抗15mg/kg， IV， Q3W， 第722周期第一阶段治疗： 紫杉类+铂类化疗， 69个周期； 贝伐珠单抗15mg/kg， IV， Q3W， 至少最后3个周期使用维持阶段治疗： 奥拉帕利300mg， 口服， 2次/d， 直至疾病进展或不可耐受毒性或至多24个月； 贝伐珠单抗15mg/kg， IV， Q3W，直至疾病进展或不可耐受毒性或至多15

18、个月第一阶段治疗： 贝伐珠单抗+含铂化疗维持阶段治疗： 尼拉帕利300mg， PO， QD （体重77 kg及血小板150109/L） 或尼拉帕利200mg， PO， QD体重77 kg和 （或） 血小板150109/L） ， 直至疾病进展或不可耐受毒性或至多36个月； 贝伐珠单抗15mg/kg， IV， Q3W， 直至疾病进展或不可耐受毒性或至多15个月表2贝伐珠单抗用于卵巢上皮性癌一线维持治疗的用法用量4.1.2.1贝伐珠单抗2项随机对照临床试验旨在研究卵巢癌初始化疗联合贝伐珠单抗治疗并在化疗结束后序贯贝伐珠单抗维持治疗的有效性和安全性。ICON7 研究2011年公布最初研究结果显示， 与

19、单化疗组相比， 化疗联合贝伐珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗组患者进展或死亡风险降低 13% （mPFS 19.8 个月 vs.17.4 个月； HR 0.87， 95%CI0.770.99） ； 高风险亚组 （包括期和未行手术及手术未达无肉眼可见残余癌灶即R0的期） 患者进展或死亡风险降低 27% （mPFS 16 个月 vs.10.5 个月； HR 0.73， 95%CI 0.600.93）20。2015年 ICON7研究公布最终结果， 总人群中位OS 差异无统计学意义 （mOS 58.0 个月 vs. 58.6 个月； HR0.99， 95%CI 0.851.14） ， 但其中高风险亚组患者死

20、亡风险可降低 22% （mOS 39.7 个月 vs.30.2 个月， HR 0.78， 95%CI0.630.97）21。值得注意的是， 在ICON7研究中观察到非等比例风险效应 （即药物治疗效应会随时间发生变化） ， 采用限制性平均生存时间进行分析， 得出的结论趋势仍然一致。GOG218研究纳入期和未手术或未达R0的期高危卵巢癌患者， 2011年最初结果显示， 与对照组 （单纯化疗组） 相比， 化疗联合贝伐珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗组患者疾病进展或死亡风险降低28.3% （mPFS 14.1个月vs. 10.3个月； HR 0.717， 95%CI 0.6250.824）17。2019 年

21、公布了GOG218研究最终结果， 两组患者中位OS比较差异无统计学意义 （mOS 43.4个月vs. 41.1个月； HR 0.96， 95%CI 0.851.09）21。4.1.2.2培唑帕尼AGO-OVAR16 是一项期随机对照试验， 探索培唑帕尼用于一线治疗后疾病未进展的 期卵巢上皮性癌、 输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。结果显示， 与安慰剂相比， 培唑帕尼组患者疾病进展或死亡风险降低 23% （mPFS 17.9 个月 vs. 12.3 个月； HR0.77， 95%CI 0.64 0.91） ， 但总生存率没有改善， 培唑帕尼组的不良反应发生增加， 如3/4级高血压22。 而针

22、对东亚人群的亚组分析表明， 相比安慰剂治疗， 接受培唑帕尼治疗的东亚人群PFS更短23。索拉非尼、 厄洛替尼被探索用于新诊断卵巢上皮性癌、 输卵管癌或原发性腹膜癌患者化疗后的维持治疗， 均未带来PFS的显著改善。4.1.3PARP抑制剂图1卵巢上皮性癌一线维持治疗的选择路径58中国实用妇科与产科杂志 2022年1月 第38卷 第1期4.1.3.1奥拉帕利在SOLO-1研究中， 携带胚系或体细胞BRCA1/2突变的晚期卵巢上皮性癌患者在一线含铂化疗缓解 （CR/PR） 后接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗2年， 中位随访40.7个月， 奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%（mPFS未达到 vs. 1

23、3.8个月； HR 0.30， 95%CI 0.230.41）24 。2020年欧洲肿瘤内科学会 （ESMO） 更新了SOLO-1长期随访数据， 随访至最后1例患者随机后5年， 奥拉帕利组中位PFS 达到56.0个月， 而中位治疗时间仅24.6个月25。中国亦参与了此项研究， 中国队列的疗效和安全性数据与全球数据基本一致。4.1.3.2尼拉帕利PRIMA研究是一项在晚期卵巢上皮性癌一线含铂化疗缓解后对比尼拉帕利与安慰剂维持治疗的期随机对照研究。该研究与SOLO-1研究主要的不同点在于纳入的是具有高复发风险的患者， 无论BRCA突变状态如何均可入组， HRD状态为随机分层因素， 并且维持治疗期限

24、从SOLO-1的2年增加到3年。在HRD阳性患者中， 尼拉帕利组较安慰剂组降低57%的疾病进展或死亡风险（mPFS 21.9 个月 vs. 10.4 个月； HR 0.43， 95%CI 0.310.59） 。在总体人群中， 尼拉帕利组较安慰剂组降低38%的疾病进展或死亡风险 （mPFS 13.8 个月 vs. 8.2 个月； HR0.62， 95%CI 0.500.76） 。同时， 在生物标志物不同的亚组分析中， 均可看到尼拉帕利组有不同程度获益， HRD阴性患者仍有获益 （mPFS 8.1个月 vs. 5.4个月； HR 0.68， 95%CI0.490.94） 。该研究支持尼拉帕利用于所

25、有卵巢上皮性癌的一线维持治疗， 即使是没有BRCA突变或HRD阴性的患者， 但其获益程度不如生物标志物阳性的患者26。4.1.4抗血管生成药物+PARP抑制剂如何进一步提高PARP抑制剂的疗效并扩大获益人群是目前的研究热点。研究者正在探索不同的联合方案， 如联合抗血管生成药物、 免疫检查点抑制剂和DNA损伤修复通路抑制剂等。4.1.4.1贝伐珠单抗+奥拉帕利PAOLA-1研究是一项在新诊断的晚期卵巢癌患者中开展的期随机对照临床试验， 旨在对比奥拉帕利 （2年） 联合贝伐珠单抗 （15个月） 维持治疗对比贝伐珠单抗单药维持治疗的疗效与安全性25。与贝伐珠单抗单药相比， 奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗

26、使BRCA突变患者复发或死亡风险降低69% （mPFS 37.2个月vs. 21.7 个月； HR 0.31， 95%CI 0.200.47） ； BRCA 野生型/HRD阳性患者复发或死亡风险降低57% （mPFS 28.1个月vs. 16.6 个月； HR 0.43， 95%CI 0.280.66 ） ； BRCA 野生型/HRD阴性/未知患者复发或死亡风险在两组间无显著差异（mPFS 16.9个月 vs. 16.0个月； HR 0.92， 95%CI 0.721.17） 。联合用药组与贝伐珠单抗治疗组3级不良事件发生率分别为57%与51%， 其中联合用药组血液学不良事件以及乏力、虚弱与恶

27、心的发生率高于贝伐珠单抗单药组， 而高血压发生率低于单药组。研究表明， 奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗可使BRCA突变或HRD阳性患者获益。4.1.4.2贝伐珠单抗+尼拉帕利OVARIO 研究是一项针对晚期卵巢癌一线含铂化疗联合贝伐珠单抗后， 尼拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的期单臂临床研究。共入组105例患者， 63%的患者接受新辅助化疗， 28%的患者携带BRCA突变， 47的患者为HRD阳性， 采用个体化起始剂量给药，78患者的起始剂量为200 mg。 6个月时PFS率为89.5，12个月时PFS率为75%， 18个月时PFS率为62%。77%患者出现3级不良反应， 73%患者因为治疗期间

28、不良反应需要进一步减量， 27%患者因为不良反应退出治疗19。4.2铂敏感复发维持治疗卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发， 前者指化疗结束后6个月及以上的复发， 后者指化疗结束后6个月内的复发。铂敏感复发患者的系统性治疗原则是首选以铂类为基础的联合化疗或联合贝伐珠单抗， 再予以PARP抑制剂或贝伐珠单抗维持治疗， 以推迟再次复发时间或降低复发风险。基于目前的研究证据，不推荐既往使用过PARP抑制剂的患者再次使用PARP抑制剂。对于考虑接受维持治疗的铂敏感复发患者， 具体的维持治疗选择推荐可参考图2。图2铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗选择路径59中国实用妇科与产科杂志 2022年1月 第38卷

29、第1期4.2.1抗血管生成药物2 项期随机对照临床试验OCEANS研究 （吉西他滨+卡铂贝伐珠单抗） 和GOG213研究 （紫杉醇+卡铂贝伐珠单抗） 均证实化疗联合贝伐珠单抗相比单纯含铂化疗， 能够显著延长铂敏感复发性卵巢癌的无进展生存期。OCEANS研究中， 贝伐珠单抗联合治疗方案能够降低患者51.6%疾病进展或死亡风险 （mPFS 12.4个月 vs. 8.4 个月； HR 0.484， 95%CI 0.3880.605） ， 而中位OS 无显著改善 （mOS 33.6 个月 vs. 32.9 个月； HR 0.952，95%CI 0.7711.176）27。同样， GOG213研究中，

30、贝伐珠单抗联合方案能够降低37.2%的疾病进展或死亡风险 （mPFS13.8 个月 vs. 10.4 个月； HR 0.628， 95%CI 0.5340.739） ， 而中位OS亦无显著统计学差异 （mOS 42.2个月vs. 37.3个月；HR 0.829， 95%CI 0.6831.005）28。上述2项研究表明贝伐珠单抗与含铂化疗联用并序贯维持能够显著延长铂敏感复发性卵巢癌的PFS， 但OS无显著获益。对于一线使用贝伐珠单抗进展后是否依然可以使用贝伐珠单抗的问题在MITO16b研究中得到解答。该研究纳入一线使用贝伐珠单抗的铂敏感复发性卵巢癌患者， 分为单纯化疗对照组及贝伐珠单抗联合化疗

31、+贝伐珠单抗序贯治疗组。结果显示与单纯化疗对照组相比， 贝伐珠单抗联合化疗+贝伐珠单抗序贯治疗组可降低患者49%疾病进展 或 死 亡 风 险（mPFS 11.8 个 月 vs. 8.8 个 月 ； HR 0.51，95%CI 0.410.65） 。该研究表明， 既往一线使用过贝伐珠单抗的铂敏感复发性卵巢癌患者在传统化疗的基础上继续使用贝伐珠单抗， 可延长患者的无进展生存期29。含有贝伐珠单抗的铂敏感复发维持治疗方案详见表3。研究名称OCEANS27GOG-021328MIT 016b29给药方案第一阶段治疗： 吉西他滨1000mg/m2， D1， 8+卡铂AUC 4， D1， IV， Q3W，

32、 共610个周期； 贝伐珠单抗15mg/kg， IV， Q3W维持阶段治疗： 贝伐珠单抗15mg/kg， IV， Q3W， 直至疾病进展或不可耐受毒性第一阶段治疗： 紫杉醇175mg/m2+卡铂AUC 5， IV， Q3W, 6个周期； 贝伐珠单抗15mg/kg， IV， Q3W （若患者接受手术， 第1周期不给药）维持阶段治疗： 贝伐珠单抗 15mg/kg， IV， Q3W， 直至疾病进展或不可耐受毒性第一阶段治疗 （以下由医生选择的以卡铂为基础的化疗） ：PAC-C： 卡铂AUC 5+紫杉醇175 mg/m2， IV， Q3W， 6个周期； 贝伐珠单抗15mg/kg， IV， Q3WGEM

33、-C： 卡铂AUC 4， D1+吉西他滨1000mg/m2， D1， D8， IV， Q3W， 6个周期； 贝伐珠单抗15mg/kg， IV， Q3WPLD-C： 卡铂AUC 5+脂质体阿霉素30mg/m2， IV， Q4W， 6个周期； 贝伐珠单抗10mg/kg， IV， Q2W维持阶段治疗： 贝伐珠单抗15mg/kg， IV， Q3W， 直至疾病进展或不可耐受的毒性或患者退出治疗表3贝伐珠单抗用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的用法用量4.2.2PARP抑制剂4.2.2.1奥拉帕利Study 19是一项期随机安慰剂对照研究， 入选了经铂类再治获得缓解的铂敏感复发卵巢癌患者， 而对患者的BRCA

34、1/2突变状态未做要求30。该研究证实相比安慰剂， 奥拉帕利维持治疗能够降低全人群65%的疾病进展或死亡风险 （研究者评估， mPFS 8.4个月vs. 4.8个月； HR 0.35， 95%CI 0.250.49） ， 其中 BRCA 突变患者的获益更为显著， 与对照组相比， 奥拉帕利维持治疗可降低BRCA突变患者82%的疾病进展或死亡风险 （研究者评估，mPFS 11.2个月vs. 4.3个月； HR 0.18， 95%CI 0.100.31） 。SOLO-2研究是一项期随机对照临床研究， 入选了携带有BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者， 在含铂化疗缓解后随机接受 PARP 抑制剂维持治疗

35、或安慰剂治疗31-32。该研究显示， 与安慰组相比， 奥拉帕利维持治疗能够降低 70% 的疾病进展或死亡风险 （研究者评估， mPFS19.1个月vs. 5.5个月； HR 0.30， 95%CI 0.220.41） 。2020年美国临床肿瘤学会 （ASCO） 报道了SOLO-2最终OS分析结果， 证实即使安慰剂组38%的患者出现了交叉治疗， 奥拉帕利维持治疗仍可延长中位OS 12.9个月， 降低死亡风险26% （mOS 51.7 个月 vs. 38.8 个月； HR 0.74， 95%CI 0.541.00） ； 剔除安慰剂组交叉部分患者数据后， 奥拉帕利组中位OS获益提升到16.3个月。L

36、-MOCA研究是一项开放标签、 单臂、 前瞻性、 国际多中心研究。入选了对铂类为基础化疗有效 （CR/PR） 的铂敏感复发性卵巢癌患者。患者在最后1次化疗后8周内接受奥拉帕利维持治疗。研究结果表明， 奥拉帕利对于铂敏感复发卵巢癌全人群的 PFS达 16.1个月 （研究者评估） 。其中， BRCA 基因突变 （BRCAm） 患者 PFS 达 21.2 个月， BRCA野生型 （BRCAwt） 患者PFS也达到了11个月33。OPINION研究是一项针对既往接受过二线及以上含铂化疗的non-gBRCA突变铂敏感复发患者采用奥拉帕利单药维持治疗的单臂、 b期研究34。截至2019年11月15日有15

37、2个PFS事件， 数据成熟度54%， 结果 （研究者评估）显示奥拉帕利单药维持治疗组患者中位 PFS 为 9.2 个月（95%CI 7.610.9） 。亚组分析提示不论 HRD 状态均能获益， 其中HRD阳性包含sBRCA突变组中位PFS为10.9个月（95%CI 9.114.5） ， HRD 阳性排除 sBRCA 突变组中位 PFS为 9.7 个月 （95%CI 8.111.1） ， HRD 阴性组中位 PFS 为 7.3个月 （95%CI 5.59.1） 。该研究进一步证实了奥拉帕利为胚系BRCA突变阴性患者也能带来临床获益。4.2.2.2尼拉帕利NOVA研究为针对铂敏感复发患者的期随机对

38、照研究， 结果显示与对照组相比， 尼拉帕利维60中国实用妇科与产科杂志 2022年1月 第38卷 第1期持治疗可降低gBRCA突变患者73%的疾病进展或死亡风险 （独立盲法评估， mPFS 21 个月 vs. 5.5 个月； HR 0.27，95%CI 0.170.41） ； 对于gBRCA野生型患者， 尼拉帕利维持治疗可降低55%的疾病进展或死亡风险 （独立盲法评估，mPFS 9.3个月 vs. 3.9个月； HR 0.45， 95%CI 0.340.61） ； 对于gBRCA野生型/HRD阳性患者， 尼拉帕利维持治疗可降低62%的疾病进展或死亡风险 （独立盲法评估， mPFS 12.9月

39、vs. 3.8个月； HR 0.38， 95%CI 0.240.59）35。2021年美国妇科肿瘤学会 （SGO） 报道了NOVA研究5年随访数据，研究结果表明， 对于携带有 gBRCAm 的患者， 尼拉帕利的OS中位数为43.6个月， 安慰剂为41.6个月 （HR 0.93， 95CI 0.6331.355） ， 逆概率删失加权分析 （the inverse probability of censoring weighting adjustment， IPCW） 后， 尼拉帕利的中位OS为43.8个月， 安慰剂为34.1个月 HR， IPCW 95%CI0.66 （0.440.99） 。非g

40、BRCAm队列中尼拉帕利的中位OS为 31.1 个月， 安慰剂为 36.5 个月 （HR 1.10， 95CI 0.8311.459） ， 在对随后的PARP抑制剂治疗进行调整后， 尼拉帕利组中位 OS 的 IPCW 逆向可能性为 31.3 个月， 安慰剂为35.9个月 （HR 0.95， 95%CI 0.741.26）36。NORA研究是目前报道的首个在中国铂敏感复发患者中采用尼拉帕利个体化起始剂量的期研究37。结果显示在总人群中， 与对照组相比， 尼拉帕利维持治疗可降低68%的疾病进展或死亡风险 （独立盲法评估， mPFS 18.3个月vs. 5.4个月； HR 0.32， 95%CI 0

41、.230.45） 。其中对于gBRCA突变患者， 尼拉帕利维持治疗可降低78%的疾病进展或死亡风险 （独立盲法评估， mPFS 未达到vs. 5.5个月； HR 0.22，95%CI 0.120.39） ； 对于gBRCA野生型患者， 尼拉帕利维持治疗可降低60%的疾病进展或死亡风险 （独立盲法评估，mPFS 11.1个月vs. 3.9个月； HR 0.40， 95%CI 0.260.61） 。4.2.2.3RucaparibARIEL3研究显示对于铂敏感复发患者， 与对照组相比， Rucaparib维持治疗可降低64%的疾病进展或死亡风险 （研究者评估， mPFS 10.8个月vs. 5.4

42、个月；HR 0.36， 95%CI 0.300.45）38。亚组分析显示对于 BRCA突变患者， Rucaparib维持治疗可降低77%的疾病进展或死亡风险 （研究者评估， mPFS 16.6个月vs. 5.4个月， HR 0.23，95%CI 0.160.34） ； 对于BRCA野生型HRD阳性患者， Rucaparib维持治疗可降低 56% 的进展或死亡风险 （研究者评估， mPFS 9.7个月 vs. 5.4个月； HR 0.44， 95%CI 0.290.66） 。4.2.2.4氟唑帕利FZOCUS-2研究是在中国铂敏感复发患者中开展的一项期随机对照研究。2021年SGO会议上报道了期

43、中分析结果， 研究共计入组252例受试者， 针对全人群， 与对照组相比， 氟唑帕利维持治疗能够显著降低75% 的疾病进展或死亡风险 独立盲法评估， mPFS 12.9（95%CI 11.07NR） 个月 vs. 5.5 （95%CI 3.755.55）个月；HR 0.25 ， 95%CI 0.170.36 ， 氟唑帕利组仅收集到 32.9%PFS事件数， 故中位PFS尚未成熟。其中对于gBRCA突变患者， 氟唑帕利维持治疗可显著降低86%的疾病进展或死亡风险 （HR 0.14， 95%CI 0.070.28） ； 对于gBRCA野生型患者， 氟唑帕利维持治疗也可显著降低54%的疾病进展或死亡风

44、险 （HR 0.46， 95%CI 0.290.74）39。4.2.2.5PARP 抑制剂再使用 （PARPi after PARPi） 对于既往使用过PARP抑制剂的患者， 在疾病进展后是否可以继续使用PARP抑制剂是目前临床热点问题。基于目前有限的数据， 暂不推荐PARP抑制剂再次使用。1项小样本、 回顾性研究结果显示， 22例既往接受过PARP 抑制剂治疗/维持治疗的卵巢癌复发患者再次使用PARP抑制剂治疗/维持治疗， 有3例患者达到部分缓解； 在接受PARP抑制剂治疗过程中进展的8例患者中， 再次接受PARP抑制剂治疗的最佳疗效仅为疾病稳定 （SD） （5/8）40。OReO研究是一项

45、b期、 随机、 对照研究， 研究入组的是既往使用过PARP抑制剂 （PARPi） 维持治疗、 并对最近1次含铂化疗有应答的铂敏感复发非黏液性卵巢上皮性癌患者，旨在评估再次进行 PARPi 维持治疗的疗效与安全性 。BRCA1/2突变 （BRCAm） 队列 （n=112， 既往1线18个月或2线12个月使用过PARPi） 、 非BRCAm （non-BRCAm） 队列 （n=108， 既往1线12个月或2线6个月使用过PARPi） 分别按2 1随机分配， 给予奥拉帕利或安慰剂治疗。结果显示，中位 PFS 分别为： 4.3 个月 vs. 2.8 个月， HR 0.57 （95%CI0.370.87

46、） ； P=0.022 （BRCAm） 和 5.3 个月 vs. 2.8 个月， HR0.43 （95%CI 0.260.71） ； P=0.0023 （non-BRCAm） 。3级不良 事 件 发 生 率 分 别 为 ： 15%（BRCAm）和 21%（non -BRCAm） ， 因不良事件而停止奥拉帕利治疗的患者比例分别为： 3% （BRCAm） 和1% （non-BRCAm）41。除上述2项研究报道的PARPi单药再使用之外， 目前PARPi再使用的研究热点聚焦于联合其他药物以期逆转耐药。1项由研究者发起的期临床研究： PARP抑制剂联合ATR 抑制剂（奥拉帕利+Ceralasertib

47、， CAPRI）在获得性PARP抑制剂耐药的复发性卵巢癌 （Cohort C） 中显示出临床活性， 共入组13例既往接受PARPi治疗进展的铂敏感复发高级别浆液性卵巢癌 （HGSOC） ， 既往PARP抑制剂治疗的中位时间为13个月， 研究结果显示： 客观缓解率 （ORR）为 46%， 无进展生存期为 7.5个月 （95%CI 4.7NR） ， 没有患者因不良反应退出治疗42。另外1项由研究者发起的期临床研究 （EVOLVE研究） ， 旨在评估使用PARP抑制剂进展后的HGSOC， 应用奥拉帕利联合西地尼布的有效性和安全性， 纳入了 34 例有影像学证据提示疾病进展的 HGSOC （无论BRC

48、A状态如何） ， 分成3个队列： 队列1 （PARPi后铂敏感组， n=11） ， 队列2 （PARPi后铂耐药组， n=13） ， 队列3 （PARPi后标准化疗再次进展组 （探索性队列） ， n=13） ；结果显示， 客观缓解率和疾病控制率分别为： 铂敏感组0和82%， 铂耐药组 20% 和 60%， 探索组 8% 和 62%； 相应的 16周PFS率分别为55%、 50%和39%； 1年OS率分别为82%、69%和40%； 治疗的耐受性良好， 不良事件是预期和可管理的； 但该研究局限于样本量小， 仍需要进行进一步的扩大61中国实用妇科与产科杂志 2022年1月 第38卷 第1期样本研究4

49、3。此外， PARPi联合WEE1抑制剂 （EFFORT研究 ，NCT03579316） 、PIK3CA 抑 制 剂 （EPIK - O，NCT04729387） 等研究正在开展中。5维持治疗的随访及不良反应管理5.1维持治疗的随访维持治疗期间应定期评估疗效与安全性， 疗效评价包括： 临床症状体征、 生化指标 （如CA125） 、 影像学评估等。建议常规影像学检查应作为维持治疗患者监测的一部分， 而非仅依靠监测CA125水平。同时， 维持治疗期间应加强患者教育， 定期随访及监测血常规， 观察贫血、 血小板减少、 疲劳、 恶心和呕吐、 疲乏等不良反应。5.2PARP抑制剂的常见不良事件及其处理在

50、PARP抑制剂用药过程中， 大部分患者会出现不同程度的不良事件。特点如下：（1） 不同的PARP抑制剂虽作为同一类别的药物， 其毒性反应特征具有一定的共通性， 但不同的药物在具体的不良反应发生谱、 发生频率、 严重程度等方面又具有各自的特征。这也意味着， 在绝大多数药物相关不良反应的处理上， 不同的药物可以遵循相同的处理原则， 但对于具体某种药物的某类 “特色鲜明 “的不良反应的处置，可以采取其独有的处置规范， 如针对尼拉帕利血小板减少症的管理。（2） 不良反应具有明显的剂量相关性， 大部分不良反应可以通过暂停治疗、 减量、 对症治疗等方法得到控制。对于国内上市的3种PARP抑制剂的推荐起始剂