MYO10与恶性肿瘤的研究进展.pdf

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1、实用肿瘤学杂志2021年第35卷第3期总第173期 273 MYO10与恶性肿瘤的研究进展国昊楠综述秦韬审校【摘要】 肌球蛋白x(Myo sin X,MY0 10 )是一种基于肌动蛋白的分子马达,可诱导丝状伪足形成并在体内外促进细胞 的迁移过程。近年来多项研究表明MY0 10在侵入性伪足形成过程中的异常表达与恶性肿瘤的侵袭和转移密切相关。本文 就MYO10生物学功能及在恶性肿瘤发生发展中的研究进展做一综述。【关键词】 肌球蛋白X；侵入性伪足;恶性肿瘤;转移【中图分类号】R730 .7【文献标识码】Ado i ：10 . 1190 4/j. issn . 10 0 2 - 30 70 . 20

2、21.0 3. 0 15Research progress of MYO10 and malignant tumorsGUO Haonan, QIN TaoDepar t men t o f Cl in ical Labo r at o r y, Th e Affil iat ed Ho spit al o f Gu il in Medical Un iver sit y, Gu il in 5410 0 1, Ch in aAbstract Myo sin X( MY0 10 ) is a mo l ecu l ar mo t o r based o n act in,wh ich can

3、in du ce t h e fo r mat io n o f fil o po dia an d pr o mo t e cel l migr at io n in vit r o an d in vivo . In r ecen t year s, man y st u dies h ave sh o wn t h at t h e abn o r mal expr essio n o f MY0 10 in t h e fo r mat io n o f in vasive pseu do po dia is cl o sel y r el at ed t o t h e in vas

4、io n an d met ast asis o f mal ign an t t u mo r s. Th is ar t icl e r eviews t h e bio l o gical fu n ct io n o f MYO10 an d it s r esear ch pr o gr ess in t h e o ccu r r en ce an d devel o pmen t o f mal ign an t t u mo r s.Key words Myo sin X ； In vasive pseu do po dia ； Mal ign an t t u mo r s

5、； Met ast asis肿瘤微环境参与肿瘤侵袭、转移和调控已是当 代肿瘤研究工作的热点，但针对硬度力学信号诱导 肿瘤细胞膜产生膜突(伪足)继而引发的多步骤、多 阶段的复杂运动过程依然知之甚少。肌球蛋白 X(Myo sin X,MYO10 )是一种非传统型肌球蛋白，因 在细胞膜突起丝状伪足顶端的显著定位而闻名，通 过水解ATP获得能量,与微丝相互作用并沿微丝轨 道进行运动，对细胞骨架的重塑、细胞运动及调节 神经锥的形成均发挥重要作用23o大量研究表 明MYO10基因以在侵入性伪足形成中表达上调为 特征,参与多种恶性肿瘤的侵袭和转移,在肿瘤发 生发展的过程中发挥了致癌的作用。1 MY0 10生

6、物学功能MY0 10由So l e等于1994年首次在牛蛙内 耳中发现,位于人染色体5P15.1区域，编码的蛋白 由2 058个氨基酸组成，分子量大小为237 k Da。 MYO10作为细胞骨架蛋白，不仅参与细胞正常结 构的组成，而且在细胞的迁移、黏附和增殖等生物 学过程中发挥重要的调节作用。在促进细胞迁移 方面,Pi等研究发现MYO10表达水平的降低可 导致BMP6诱导丝状伪足形成的数量减少,抑制内 皮细胞的定向迁移进而影响血管的形成。MY0 10 表达缺失也会导致依赖于细胞的迁移过程如神经 管闭合和手指形成等发育的缺陷。在介导细胞 -细胞/细胞-基质相互识别和黏附方Zh an g 等发现,

7、MYO10通过将整联蛋白运输到丝足顶 端紧密黏附到细胞外基质进而继续延伸。抑制神 经细胞中MY0 10的表达可影响神经型钙黏蛋白 (N - cadh er in)的亚细胞分布，干扰N - cadh er in介 导的神经细胞的黏附功能。在调控细胞增殖方 面，沉默MYO10的表达可逆转低氧诱导的肺动脉 平滑肌细胞的增殖作用及显著抑制细胞周期调控 相关蛋白的表达，使合成期细胞百分率大幅度降 低,减慢细胞的增殖速度。破骨细胞前体细胞 中MY0 10表达缺失显著抑制单核破骨细胞融合成 多核破骨细胞的能力，低表达的MY0 10可导致破骨 细胞骨架缺失进而影响细胞分化能力及活性功 能o以上报道均预示着MY

8、0 10可能在肿瘤细胞 恶性增殖及侵袭迁移过程中发挥着一定的作用。2 MYO10与肿瘤2.1肺癌相关数据显示，约90%的肺癌患者死于癌细胞 基金项目:广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目(编号:S20 20 113)作者单位:桂林医学院附属医院检验科(桂林541001)作者简介:国昊楠，女,(1989 -)，博士研究生，从事肿瘤发生发展遗传机制与临床诊治的研究。 通信作者:秦韬,E - mail:q t 811122163. co m 274 实用肿瘤学杂志2021年第35卷第3期总第173期的转移而非原发病灶，肿瘤细胞的高侵袭性是导致 其死亡的主要原因。Su n等研究发现, MYO10在高

9、侵袭性非小细胞肺癌H522及H1975 细胞株中显著高表达且在肺癌组织淋巴结转移组 中的表达水平明显高于非转移组;MY0 10作为miR -124的直接下游调控靶基因，过表达MYO10可 逆转miR - 124介导的抑制肺癌细胞侵袭迁移能 力。越来越多的证据表明，失控的转化生长因子B (TGFp)信号转导通路可促进上皮-间质转化, Dvo r n ik o v等冋通过全基因组转录组测序技术对 TGFp诱导的肺腺癌细胞株SK - MES1进行分析, 发现与细胞骨架构建及细胞运动相关基因中 MY0 10表达上调最显著，沉默MYO10基因的表达 可降低经TGF0诱导的SK- MES1的高侵袭能力。

10、此夕卜，对 TCGA( Th e Can cer Gen o me At l as )数据库中 肺癌组织样本MY0 10 mRNA表达水平进行分析发 现，高表达的MY0 10不仅可作为评判肺鳞癌患者 预后的独立因素，也可作为肺腺癌新辅助化疗反应 的潜在预测生物标志物。侵袭性肿瘤中存在“前导 细胞”和“跟随细胞”，这两种细胞亚群在肿瘤转移 过程中相互协作。最近研究报道指出，转移性 肺癌的前导细胞与跟随细胞相比,MY0 10基因是 前导细胞中表达上调和去甲基化程度最高的基因， 且长丝状伪足形成和侵袭行为都依赖于MY0 10的 生物学活性。JAGl /No t ch信号转导途径可调节 MY0 10在

11、前导细胞中的表达水平,MYO10仅在前 导细胞中表达就足以诱导肺癌细胞3D集体侵袭。2.2 乳腺癌乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,也是女 性癌症死亡的第二大原因，及早发现乳腺癌转移对 阻断乳腺癌恶性发展具有重要意义我。近年来多 项研究表明，MY0 10表达水平的增加与乳腺癌的 侵袭和转移密切相关。最近,应用免疫组化方法检 测120例乳腺癌及相应癌旁组织发现,91.67%乳 腺癌组织MYO10表达水平高于相应癌旁组织，高 表达的MYO10与乳腺癌组织低分化程度及淋巴结 转移密切相关。细胞体外实验表明沉默MYO10的 表达可抑制侵袭性伪足的形成并降低乳腺癌细胞 的侵袭和转移能力；裸鼠体内实验进一

12、步证明 MYO10表达水平的降低可抑制肿瘤细胞的生长及 远端肺转移。为了探寻突变型P53促进乳腺癌 侵袭和转移机制，Ar jo n en等通过对GEO ( Gen e Expr essio n Omn ibu s)数据库两个乳腺癌数据集基因 表达谱分析，结果发现MYO10在高浸润性、易复发 和转移的两种乳腺癌亚型(乳腺基底细胞样癌及 HER2阳性乳腺癌)中高表达且Kapl an - Meier生 存分析显示原发性及淋巴结转移的乳腺癌患者中 高表达的MYO10与患者的不良预后密切相关。与 此同时，研究发现MY0 10是突变型P53驱动乳腺 癌侵袭的必要下游分子，在乳腺癌组织中MY0 10 与突变

13、p53表达呈正相关，突变型P53通过调控 MYO10的表达水平直接将整联蛋白运输到丝足顶 端是细胞入侵的始动环节。Ch en等也陆续证实 MYO10对乳腺癌恶性表型的影响，MYO10与miR - 340表达呈负相关,miR- 340在乳腺癌细胞中通 过靶向结合MY0 10抑制癌细胞的迁移和侵袭过 程。过表达MYO10逆转miR - 340介导的对乳腺 癌细胞迁移和侵袭的抑制作用，反之，沉默MYO10 可削弱miR- 340表达降低后癌细胞的侵袭转移能 力。2.3 结肠癌结肠癌为一种预后不良的高侵袭性消化道恶 性肿瘤，发生转移的肿瘤细胞常表现出异常细胞骨 架重塑及迁移过程型o Zh u等21研究

14、发现在神经 细胞中MY0 10可与结肠癌缺失蛋白(Del et ed in co l o r ect al can cer, DCC)及神经细胞黏附蛋白(Neo gen in )相互作用,DCC基因在大部分结直肠癌中表 达甚微,Liu等0研究发现MY0 10在结肠癌组织 中高表达,MYO10可通过DCC与其他基因相互作 用介导结肠癌的侵袭和转移。欧海斌等如利用 CRISPR/Cas9基因编辑技术构建稳定敲除MY0 10 的结肠癌细胞株SW620,与对照组相比,MYO10表 达减少使SW620细胞于G0 /G1期阻滞，细胞的恶 性增殖能力下降，细胞形态由原来的长梭形逐渐发 展成扁圆形。Zh an

15、 g等在探究肿瘤微环境对 MYO10的调节作用机制中发现，在结肠癌组织中 MY0 10 与蛋白酶激活受体 2 ( Pr o t ease act ivat ed r ecept o r 2, PAR2 )表达呈正相关,MY0 10和PAR2在 淋巴结转移组中的表达水平显著高于未转移组，经 胰蛋白酶处理的结肠癌细胞中MYO10表达水平明 显上调，通过PAR2/miR - 20 4/MY0 10信号通路调 节结肠癌细胞体内侵袭迁移过程，该研究表明 MYO10可参与肿瘤微环境中胰蛋白酶介导的细胞 迁移过程。2. 4 神经母细胞瘤(Neu r o bl ast o ma, NB)NB作为儿童时期常见的

16、颅外实体性恶性肿 瘤，具有高风险转移的特性，患者5年生存率极低, 其中化疗耐药性已成为NB的主要治疗障碍。 实用肿瘤学杂志2021年第35卷第3期总第173期 275 多项研究表明MY0 10的表达与NB的化疗敏感性 密切相关,Wan g等皿证实NB中MY0 10的高表达 与其低生存率密切相关,miR - 129通过靶向调节 MY0 10的表达水平进而影响瘤体的生长及对化疗 药物（环磷酰胺,CTX）的敏感性，下调MY0 10的表 达可显著促进CTX在体内外的毒性作用，增强NB 的化疗敏感性及逆转其耐药。近期发表文章指出， MY0 10在NB实体肿瘤组织及细胞株中均呈现高 表达,NB化疗产生的耐

17、药与顺钳诱导NB细胞自 噬有关,miR- 329 - 3p可以通过靶向结合MYO10 增加耐药株对顺钳敏感性，抑制顺钳诱导的NB细 胞自噬旳。2.5 黑色素瘤黑色素瘤为一种恶性程度高的皮肤肿瘤,起源 于痣细胞恶变的侵袭性恶性黑色素瘤，生长迅速, 易有早期转移。To k u o等/I构建MYO10缺陷 小鼠模型实验表明，MYO10表达缺失可减少黑素 细胞的迁移进而使小鼠腹部出现白斑，同时低表达 水平的MYO10可降低黑色素瘤在小鼠体内向肺部 的转移。此外，应用免疫组化的方法对人正常皮 肤、痣（良性皮肤肿瘤）、黑色素瘤中MY0 10表达水 平进行分析，发现MY0 10在黑色素瘤中表达最高, 其表达

18、上调可促进黑色素瘤的恶性发展。值得一 提的是，研究报道指出在P53突变型乳腺癌中 MY0 10 mRNA表达水平显著升高，为了确定这 种相关性是否存在于其他肿瘤中,研究发现与野生 型p53组相比,突变型P53组黑色素瘤样本MYO10 mRNA的表达明显降低,与乳腺癌中观察到的 结果恰好相反;而在前列腺癌细胞株中，MYO10过 表达与突变型p53的表达却没有联系,这些结 果表明，MYO10 mRNA的表达调节在不同的肿瘤 中是不尽相同的,这一现象值得深入研究。2.6宫颈癌宫颈癌已被确定为全球女性癌症高死亡率和 发病率的第四大原因，仅次于乳腺癌、结直肠癌和 肺癌o He等通过TCGA和On co

19、min e数据库 分析发现宫颈癌组织中MY0 10表达水平高于正常 宫颈组织，该结果与MYO10在体外经免疫组化方 法检测宫颈癌组织中高表达结果相一致。此外，基 于Umek i等a报道指出MYO10是PIP3激酶下游 的一个重要信号转导分子，进一步证实MYO10表 达沉默可显著抑制PI3IC和AKT磷酸化水平, MY0 10可能通过PI3K/AKT信号通路调控宫颈癌 细胞的增殖、迁移和侵袭过程型。3小结与展望MYO10作为一种新型的依赖于微丝的分子马 达，在参与细胞运动(如丝状伪足形成)和细胞生长 (如神经发育、色素沉着及手指形成)过程中扮演重 要角色。越来越多的研究发现,MY0 10在正常人

20、 体的多种组织中均有的表达，但在相应肿瘤细胞和 肿瘤组织中,该基因表达显著上调，提示MYO10基 因在肿瘤发生发展过程中可能发挥致癌作用。侵 入性伪足被认为是细胞在3D侵袭过程中最关键的 亚细胞结构，因MYO10在侵入性伪足中有定位，故 该基因的表达上调/增强可引发恶性肿瘤的迁移和 侵袭珂。诸多文献报道指出MYO10与恶性肿瘤 (如肺癌、乳腺癌、结肠癌等)的转移密切相关,其表 达水平的高低可作为评价恶性肿瘤转移及预后的 有效指标。MYO10在恶性肿瘤发生发展过程中发 挥的作用仍存在较大的探索空间，进一步探究 MYO10在肿瘤增殖转移过程中的作用机制，可对 肿瘤的早期诊断及预后判定提供新的视角。

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26、l at es n eu r o n al r a276 实用肿瘤学杂志2021年第35卷第3期总第173期10111213141516171819202122dial migr at io n t h r o u gh in t er act in g wit h N - cadh er in J . Fr o n t Cel l Neu r o sci ,20 15 ,9 ：326.Zh an g J,Li Y,Qi J,et al . Cir c - cal m4 ser ves as an miR 一 337 - 3p spo n ge t o r egu l at e Myo l O

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