非小细胞肺癌免疫治疗研究进展.docx

《非小细胞肺癌免疫治疗研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非小细胞肺癌免疫治疗研究进展.docx（21页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、非小细胞肺癌免疫治疗研究进展MedicalDiagnosis医学诊断,2021,6(1),15-20PublishedOnlineMarch2021inHans.AdvancesinImmuneTherapyforNonSmallCellLungCancerXinhuiJiang1,WeizhenShou21ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,BaoshanBranch,Shanghai2LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityof

2、ChineseMedicine,ShanghaiReceived:Feb.24th,2021;accepted:Mar.15th,2021;published:Mar.18th,2021Copyright?2021byauthorsandHansPublishersInc.ThisworkislicensedundertheCreativeCommonsAttributionInternationalLicense(CCBY).AbstractAtpresent,lungcancerhasbecometheleadingcauseofdeathinvarioustypesofcancer,th

3、einci-denceandmortalityrateisrising.Inrecentyears,althoughnonsmallcelllungcancerpatientssurvivalrateprolongsthecombinationtherapywithchemotherapy,patientsandtheoverall5-yearsurvivalrateisverylow,andduetotheadditionaldamageofradiotherapyandchemothera-py,thepatientsqualityoflifeandtheactualsurvivalrat

4、edidnotsignificantlychange.Inrecentyears,withthefurtherdevelopmentandimprovementoftumorimmunologyandmolecularbiol-ogy,immunetherapyoflungcancerhasbeenwidelyconcerned,andprovidesanewdirectionforthetreatmentofnon-smallcelllungcancerpatients.Thisreviewsummarizesthecurrentresearchprogressinthetreatmento

5、fnonsmallcelllungcancer.KeywordsNonSmallCellLungCancer,Immunotherapy,Progress非小细胞肺癌免疫治疗研究进展江鑫辉1，寿伟臻21上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海2上海中医药大学附属龙华医院，上海江鑫辉，寿伟臻收稿日期：2021年2月24日；录用日期：2021年3月15日；发布日期：2021年3月18日摘要目前肺癌已成为所有癌症中发病人数最多的疾病，其死亡率逐年呈上升趋势。近年来，固然以化疗为主的综合疗法使非小细胞肺癌患者的生存率有所提高，但是患者总体5年生存率较低，并且由于放化疗的附加损害，患者的生活质量和实际生

6、存率并未显著改变。近几年随着肿瘤免疫学及分子生物学研究的进一步深化与完善，肺癌的免疫治疗得到广泛关注，并为非小细胞肺癌患者的治疗提供了新的方向。本文对当前非小细胞肺癌免疫治疗的研究大概情况进行综述。关键词非小细胞肺癌，免疫治疗，进展1.引言原发性支气管肺癌(简称肺癌)是最常见的恶性肿瘤之一，全球肺癌的发病率和病死率均成上升趋势，尤其在中国等经济发展中国家1。世界卫生组织发布的（WorldCancerReport2021）中显示，肺癌以每年180万的新发病例和160万的死亡病例，高居所有癌症发病率和死亡率之首2。非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer,NSCLC)是肺癌中

7、最为常见的组织学类型，约占肺癌总体的80%。目前固然以化疗为主的综合疗法使非小细胞肺癌的生存率有所延长，但是大多数NSCLC患者的疾病无法得到长期控制，总体5年生存率仍然很低3。分子靶向治疗以其针对性强及不良反响小等优势一度给NSCLC患者带来曙光，然而携带基因突变且对靶向治疗有效的患者毕竟是少数(EGFR突变发生率为10%15%，ALK突变发生率为2%7%)；同时靶向治疗后期出现的耐药等问题45，让分子靶向治疗的效果也陷入了瓶颈时期。因而，探索新的治疗手段，寻找更为有效的治疗形式成为研究的热门。近年来，随着分子生物学及肿瘤免疫学的迅速发展，肺癌的免疫治疗获得了突破性的进展，免疫治疗已成为肺癌

8、新的治疗方法67。2.肿瘤与免疫系统为更好地认识肺癌的免疫治疗，首先应了解肿瘤的发生与免疫系统的关系8。免疫系统对肿瘤实行抵抗、塑形和选择，而肿瘤则经过免疫去除、相持和逃逸三个阶段逃避免疫监视9。肿瘤特异性抗原及相关抗原经抗原递呈细胞(APC)摄入后加工，并联合主要组织相容性复合体(MHC)-1和-2在APC外表表达，激活免疫效应细胞，启动相应的免疫经过，致使肿瘤细胞凋亡，进而产生有效的免疫监视与杀伤，最终避免肿瘤发生10。然而尽管机体有一系列的免疫监视，但肿瘤仍可在体内发生发展，讲明肿瘤具有逃避机体免疫监视的能力，称之为免疫逃逸11。有研究表明，非小细胞肺癌患者细胞免疫处于免疫抑制状态，肿瘤

9、细胞通太多种途径来逃避机体的免疫监视，进而不受限制的大量扩增。可能的免疫逃逸机制如下：1)免疫原性降低；2)抑制性免疫调节分子表达上调；3)分泌大量免疫抑制因子；4)肿瘤细胞凋亡程序异常12。3.非小细胞肺癌的免疫治疗不同于其他实体肿瘤，肺癌较难建立抗肿瘤免疫反响，肿瘤导致总的免疫不应答以及存在肺部微环境的免疫抑制，是促进气道发生肿瘤的因素之一。固然很多人以为肺癌是无免疫活性的恶性肿瘤13，但江鑫辉，寿伟臻是越来越多的研究表明，抗肿瘤细胞的免疫应答往往与肺癌患者的预后密切相关14，在基础研究或是临床应用方面均获得了较大的进展。目前非小细胞肺癌的免疫治疗主要包括免疫检查点受体抑制剂、肿瘤疫苗、过

10、继性细胞免疫疗法及基因治疗。3.1.免疫检查点受体抑制剂免疫检查点是指免疫系统中存在的至关重要的抑制性信号通路，在机体中通过调节外周组织中免疫反响的强度和持续性避免损害正常组织的生理功能，并介入维持对本身抗原的免疫耐受，但肿瘤细胞也能利用某些免疫检查点的抑制性信号通路抑制T细胞激活，进而避开免疫监视15。目前在临床应用的主要免疫检查点受体抑制剂靶点有:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)、程序凋亡分子1(programmeddeath-1,PD-1)及程序凋亡分子1配体(PD-L1)16。CTLA-4是

11、表达于活性T细胞外表的重要的抑制分子，与配体B7-1和B7-2结合后，抑制T细胞活化。因而利用免疫检查点阻断剂与CTLA-4结合，使其对T细胞的抑制作用消失，刺激T细胞的活化与增殖，进而诱导或加强抗肿瘤免疫反响17。首个抗CTLA-4单抗易普利姆玛于2020年被美国食品与药品监督管理局批准上市并作为恶性黑色素瘤的免疫治疗药物18。近年来，抗CTLA-4抗体用于NSCLC期/期的临床治疗19。PD-1是T细胞外表另一个重要的抑制性受体。研究表明PD-1/PD-L1信号通路的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境构成，使肿瘤细胞免受机体免疫监视和杀伤，而通过阻断PD-1/PD-L1信号通路可逆转肿瘤免疫微

12、环境，加强机体内源性抗肿瘤免疫效应。目前抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体因副作用低、特异性强、肿瘤控制时间相对长等优势已成为治疗非小细胞肺癌的新方向，在临床试验中不断获得突破性进展20。有研究结果显示使用PD-1单抗的I期临床研究在非小细胞肺癌患者中治疗有效率为18%，使用PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌客观缓解率到达10%21。目前有两个抗PD-1的新药(Nivolumab、MK3475)正在研究阶段。抗PD-L1治疗也是针对PD-1通路的药物，通过与PD-1的一个配体结合发挥作用，阻止PD-L1/PD-1免疫抑制信号，恢复抗肿瘤免疫。尽管BMS936559的临床研究已经关闭，其他的抗PD-L

13、1的药物正在进行研究，如：MPDL3280A，MED7473619。3.2.肿瘤疫苗肿瘤疫苗即含肿瘤抗原肽或肿瘤抗原基因的疫苗，是以自体或异体肿瘤细胞或肿瘤抗原物质经过特殊处理(如加热、放射、冻融或抗癌药物处理、体外培养增值)后使其失去毒性，同时又保留其免疫原性，刺激机体产生相应的效应细胞或抗体去除或控制肿瘤细胞22，一般由一个或多个肿瘤抗原成分和免疫佐剂组成。其优点是具有特异性及在体内免疫效应维持时间长，适用于失去手术时机患者的姑息治疗或术后患者预防肿瘤复发转移治疗。由于肺癌在组织学上的差异，使得肺癌免疫学上的特异性抗原很难测定。即使如此，人们还是获得了一定的进展(如对MUC-1蛋白，MAG

14、E-3蛋白的发现)。所以，使用自体肿瘤细胞在肺癌免疫接种研究中的可行性会更高。目前一些肺癌瘤苗的治疗已经从临床前试验进入到了大型的多中心的期临床试验23，我们等待能有新的进展。3.3.过继性细胞免疫疗法过继性细胞免疫疗法(adoptiveccellularimmunotherapy,ACI或AIT)是指向肿瘤患者输注体外激活和扩增的自体或异体免疫效应细胞，并辅以适宜的生长因子，通过直接杀伤或激发机体免疫反响来杀伤肿瘤细胞，进而到达治疗肿瘤的目的24。从早期的淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)到体外扩增的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，肿瘤免疫效应江鑫辉，寿伟臻细胞的特异性愈来愈强，但是预期的

15、临床效果并不如人意25。CIK的出现使过继性细胞免疫疗法出现了转折，CIK具有增殖速度快、杀伤肿瘤活性高、杀伤肿瘤谱广、副作用小等其他过继性免疫治疗细胞没有的优点26。CIK能加强非小细胞肺癌患者的免疫功能，改善因肿瘤引起的免疫功能紊乱，提高患者抗肿瘤免疫应答能力，直接或间接增加机体抗肿瘤活性27。CIK强大的生物学活性及独特的杀瘤机制和特点，且其发热、皮疹、疲惫等副作用具有易耐受的特性28，为CIK广泛用于非小细胞肺癌患者的治疗提供理论基础。然而，CIK疗法至今尚未成为肺癌的常规治疗手段，这可能与当前的细胞免疫疗法价格高昂和CIK不能大批量生成等原因有关。3.4.基因治疗肺癌的基因治疗包括两

16、类：1)基因替代疗法，就是肿瘤细胞的直接基因修饰，以替代缺陷基因。2)免疫基因疗法，就是插入免疫刺激基因，以诱导有效的肿瘤特异性免疫反响29。众所周知，p53基因的突变或缺失与很多恶性肿瘤的发生发展有关，肺癌也存在抑癌基因p53的突变，重组人腺病毒(recombinanthumanAd-p53infection,Ad-p53)是由人野生型基因与缺陷型腺病毒重组产生的肿瘤基因治疗性药物，可将具有功能活性的缺失基因的复制本(基因)转染给机体的肿瘤细胞，使外源野生型基因在机体的肿瘤细胞中得以表达，进而特异性地引起肿瘤细胞程序性死亡，以致到达治疗肿瘤的目的30。目前虽已有基因治疗的临床应用的报道，肿瘤

17、的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规检测项目，在肺腺癌领域，EGFR基因突变和ALK基因重组意味着单纯化疗不再是首选治疗31，但对非小细胞肺癌有针对性的基因治疗尚未有确切的药物，国内外的研究仍主要停留在实验室阶段。4.免疫治疗的评价标准肿瘤免疫治疗的进展带来了对传统疗效评价(WHO标准、RECIST标准)的挑战，国际免疫治疗协会相关专家于2020年正式提出了新的免疫相关疗效标准，即irRC32。对于irRC而言，可测量的新发病灶被计入总肿瘤负荷并与基线肿瘤负荷进行比拟，这一点与传统的WHO标准完全不同33。此外，对肿瘤直径的测量从原先的每个器官5个可测量病灶增加到每个内脏器官10个病灶或5

18、个皮肤病灶，将所有测量结果相加以获得患者总肿瘤负荷并进行比拟。对于像ipilimumab这样能够诱导肿瘤消退的免疫治疗药物，irRC能够对临床免疫治疗的抗肿瘤效应作出愈加准确和客观的评价，并且能够解释为什么经WHO标准认定为PD的患者能够长期生存。对于那些不能引起肿瘤明显缩小的肿瘤免疫治疗方案，irRC能够帮助评价其早期疗效，这与传统标准相比有一定的进步。但值得一提的是，irRC标准尚不能全面概括所有的临床疗效类型，目前仍然没有被广泛的使用，需要进一步完善和开展更深化的研究34。5.结语由于肿瘤具有极大的异质性和遗传不稳定性，发病机制复杂，需要继续深化探索肿瘤免疫逃逸的本质，发现关键调控点及其

19、机制，找到关键作用分子，恢复机体的免疫平衡。研究显示，仅依靠单一的免疫治疗，疗效并不特别理想，将来非小细胞肺癌患者的治疗更趋向于将传统的治疗手段(包括手术、化疗、放疗)与免疫学的靶向治疗有效的结合，发挥更大的临床疗效，进而使患者受益更多。目前我国临床免疫治疗的水平仍然落后于国外，因而我们需要从根本上改善这个问题：逐步建立符合国际标准的临床肿瘤免疫治疗中心，开展国家多中心、前瞻性免疫治疗临床试验，建立统一的疗效评价标准，培养专业化的人才团队，只要解决了根本问题，才能更好的为中国肿瘤临床免疫治疗的国际化专业化发展奠定基础。另外，目前的免疫治疗研究大多集中于局部晚期或转移性肿瘤的研究，假如早期癌症患

20、者也能从中受益，那么我们将很可能从根本上改变目前肿瘤治疗的局面。江鑫辉，寿伟臻参考文献(References)1姚晓军,刘伦旭.肺癌的流行病学及治疗现状J.当代肿瘤医学,2021,22(8):1982-1986.2蒋涛,周彩存.T细胞相关免疫疗法在非小细胞肺癌治疗中的研究进展J.肿瘤,2021(8):930-935.3Ettinger,D.S.,Akerley,W.,Borghaei,H.,etal.(2021)Non-Small-CellLungCancer.JournaloftheNationalCompre-hensiveCancerNetwork,10,1236-1271.4Sequi

21、st,L.V.,Waltman,B.A.,Dias-Santagata,D.,etal.(2020)GenotypicandHisologicalEvolutionofLungCancersAcquiringResistancetoEGFRInhibitors.ScienceTranslationalMedicine,3,75ra26.5TheCancerGenomeAtlasResearchNetwork(2021)ComprehensiveMolecularProfilingofLungAdenocarcinoma.Nature,511,543-550.6Reck,M.(2021)What

22、FutureOpportunitiesMayImmuno-OncologyProvideforImprovingtheTreatmentofPatientswithLungCancer?AnnalsofOncology,23,viii28-viii34.7Brahmer,J.R.(2021)HarnessingtheImmuneSystemfortheTreatmentofNon-Small-CellLungCancer.JournalofClinicalOncology,31,1021-1028.8Jadus,M.R.,Natividad,J.,Mai,A.,etal.(2021)LungC

23、ancer:AClassicExampleofTumorEscapeandProgressionWhileProvidingOpportunitiesforImmunologicalIntervention.ClinicalandDevelopmentalImmunology,2021,160724.9Schreiber,R.D.,Old,L.J.andSmyth,M.J.(2020)CancerImmunoediting:IntegratingImmunitysRolesinCancerSuppressionandPromotion.Science,331,1565-1570.10程森森,马

24、原,宋宝.非小细胞肺癌免疫治疗最新进展与挑战J.中国肿瘤临床,2021,42(20):1031-1036.11刘文苏,韩欢.免疫系统与肿瘤机制研究J.科技风,2021(14):113.12黄丽斌,石磊,杨卫兵.非小细胞肺癌抗肿瘤免疫应答与免疫逃逸相关研究J.贵州医药,2021(2):172-175.13Tomasini,P.,Khobta,N.,Greillier,L.,etal.(2021)Ipilimumab:ItsPotentialinNonsmallCellLungCancer.Thera-peuticAdvancesinMedicalOncology,4,43-50.14徐燕.非小细

25、胞肺癌免疫治疗进展J.中国肺癌杂志,2021,1(17):34-41.15张新,许燕华.非小细胞肺癌免疫治疗研究进展J.上海医药,2021(15):19-22.16孟祥姣,邢力刚,于金明.非小细胞肺癌免疫检查点阻断剂治疗进展J.中国肿瘤临床,2021,42(18):887-890.17王延朋.细胞免疫治疗同步全身化疗在晚期肺癌治疗效果研究J.中国实用医药,2021,10(3):1003-1005.18田林晓,李小光.非小细胞肺癌的免疫治疗现状J.中外医疗,2021(31):196-198.19张力.非小细胞肺癌的免疫治疗新进展J.医学与哲学(B),2021(2):13-17.20林城,陈雄,刘

26、静南,等.PD-1/PD-L1信号通路在非小细胞肺癌免疫逃逸及其治疗中的研究进展J.中国肺癌杂志,2021(10):734-740.21任军,黄红艳.靶向免疫检查点的肿瘤免疫治疗现状与趋势J.中国肿瘤临床,2021(7):415-419.22韩策,尤向辉,聂娜.肿瘤免疫治疗研究进展J.陕西医学杂志,2021,4(44):502-503.23高亭,蒋引娣,李敏,等.非小细胞肺癌的免疫学治疗进展J.临床肺科杂志,2021(10):1893-1896.24廖云梅,阮志华.肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的研究进展J.免疫学杂志,2021(12):1104-1107.25陈影,杜向慧.非小细胞肺癌免疫治疗临

27、床新进展J.医学研究杂志,2021(5):12-15.26蒋涛,周彩存.T细胞相关免疫疗法在非小细胞肺癌治疗中的研究进展J.肿瘤,2021(8):930-935.27Jin,C.G.,Chen,X.Q.,Li,J.,etal.(2021)ModeratingEffectsandMaintenanceofLungCancerCellularImmuneFunctionsbyCIKCellTherapy.AsianPacificJournalofCancerPrevention,14,3587-3592.28Cui,Y.,Yang,X.,Zhu,W.,etal.(2021)ImmuneRespon

28、se,ClinicalOutcomeandSafetyofEndriticCellVaccineinCombinationwithCytokine-InducedKillerCellTherapyinCancerPatients.OncologyLetters,6,537-541.29孟凡珍,江涛.非小细胞肺癌基因治疗的研究进展J.癌症进展,2020(6):568-571.30任维维.生物免疫治疗非小细胞肺癌的系统评价和Meta分析D.兰州:兰州大学,2021.31张波.晚期非小细胞肺癌的靶向治疗D.丁香园,2021.32Wolchok,J.D.,Hoos,A.,ODay,S.,etal.(2020)GuidelinesfortheEvaluationofImmuneTherapyActivityinSolid江鑫辉，寿伟臻Tumors:Immune-RelatedResponseCriteria.ClinicalCancerResearch,15,7412-7420.33张斌,陈虎.肿瘤免疫细胞治疗的质量管理和疗效评价J.中国肿瘤生物治疗杂志,2021,22(1):8-15.34任秀宝,于津浦.肿瘤免疫治疗疗效评价的新标准J.中国肿瘤生物治疗杂志,2020(4):351-354.