项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础.docx

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1、项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础推荐单位：中华医学会项目简介：恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。随着分子医学和分子生物学的发展，抗癌药物的研究已从传统的、非特异的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择性靶向抗癌药物发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是科学界所公认的一类对肿瘤治疗特别有效且比拟特异的药物。随着组蛋白去乙酰化酶抑制剂越来越多的作用被人们发现，理论方面仍然存在很多迫切需要解决的问题，去乙酰化酶抑制剂的深化研究对肿瘤的临床诊断、治疗和预防都将具有重要的意义。近年来朱卫国教授课题组一直致力于表观遗传与肿瘤发生发展的

2、研究，主要研究方向是针对组蛋白去乙酰化酶活性及去乙酰化酶抑制剂HDACi对肿瘤发生在肿瘤治疗方面的机制研究。经太多年研究探索，获得了一系列的科学进展。主要创新点包括：1.在生化与分子生物学及细胞生物学领域，发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅能够诱导组蛋白乙酰化，还能够诱导非组蛋白发生乙酰化，其抑制肿瘤作用可能与HDACi诱导的乙酰化p53及FoxO1有关。并且发现第三类组蛋白去乙酰化酶SIRT2介入抑制肿瘤细胞自噬的生物学经过代表性论文1,2,3,4,7)。2.在表观遗传学领域，提出组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制DNA甲基化的新机制，以为DNA甲基化可以能是基因失活的伴随现象，组蛋白修饰引起的染色质变

3、化可能是基因失活的关键代表性论文5。3.在肿瘤治疗学领域，说明了去甲基化药物-核苷衍生物5-氮脱氧胞苷和去组蛋白乙酰化酶抑制剂广泛诱导肿瘤细胞凋亡的可能机制，证实5-氮脱氧胞苷在该模型中并不完全依靠于调节DNA甲基化，而是与诱导DNA损伤有关代表性论文6,8。课题组在HDACi研究方面获得了原创性研究成果，在国际上独树一帜，其科学意义在于：1.对表观遗传治疗肿瘤的模型建立做出了奉献。在初次用去甲基化药物5-氮脱氧胞苷和HDACi联用诱发肿瘤细胞凋亡的基础上，探索了其机制，使肿瘤表观遗传治疗的理论基础进一步扩展。2.有机的将DNA甲基化与组蛋白修饰联络起来，对表观遗传机制的研究有促进作用。3.将

4、组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肿瘤的机制深化并与非组蛋白乙酰化的效应如自噬等有机联络起来。课题组在该项目上共发表SCI论文15篇，其中八篇代表性论文总被引用次数达440次，其中他引396次，单篇最高他引116次。主要论文遭到Nature、Science及Cell系列多篇文章的引用和支持。我们的研究在国际国内同领域内遭到关注与重视，2020年发表的NCB论文和2020年发表的JBC论文均被NatureChina列为研究亮点。第一完成人朱卫国教授被邀在JBC、Oncogene、CancerResearch等主流杂志审稿数十篇，也应邀在多个国际学术大会上做主题发言。培养35名研究生，其中已毕业15名博士

5、研究生。主要完成人及学术奉献：姓名：朱卫国排名：1技术职称：教授工作单位：北京大学医学部对本项目奉献：负责课题的总体设计、施行，数据分析撰写论文，是新理论或发现的主要奉献人，对三个发现点做出重要奉献。经过近十年的研究，在国际上初次报道和建立了去甲基化药物-核苷衍生物5-氮脱氧胞苷和去组蛋白乙酰化酶抑制剂广泛诱导肿瘤细胞凋亡的模型，提出了表观遗传机制的新观点；说明了DNA甲基化本身可能不是导致基因失活的主要原因；提出在DNA去甲基化药物诱导DNA损伤时，肿瘤细胞具有修复DNA损伤的作用，但HDACi则有抑制DNA损伤修复的作用，科学地解释了表观遗传治疗的理论基础。曾获国家科技奖励情况：无姓名：赵

6、颖排名：2技术职称：副教授工作单位：北京大学医学部对本项目奉献：发现细胞浆内FoxO1与组蛋白去乙酰化酶SIRT2互相结合，在营养饥饿或氧化刺激时二者脱开，使FoxO1发生乙酰化诱导自噬，进而显著抑制肿瘤细胞生长，确立了抑癌蛋白依靠于自噬来抑制肿瘤的新机制代表性论文2。说明了组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制肿瘤可能与乙酰化p53及FoxO1相关，如发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂depsipeptide通过乙酰化p53的373/382位赖氨酸而促进p53结合到p21的启动子区域，增加p21的表达代表性论文7，发现FoxO1作为转录因子能够在细胞核内被组蛋白去乙酰化酶抑制剂depsipeptide诱导发生乙

7、酰化，进而促进其下游基因促凋亡因子Bim的表达，诱导肿瘤细胞发生凋亡代表性论文4。对第一发现点做出奉献。曾获国家科技奖励情况：无姓名：王海英排名：3技术职称：副教授工作单位：北京大学医学部对本项目奉献：证明去甲基化药物5-氮脱氧胞苷的主要作用可能在于其DNA损伤作用，发现5-氮脱氧胞苷诱导的DNA损伤反响通过ATM/ATR途径激活p53-p21通路(代表性论文6)。对第三发现点做出奉献。曾获国家科技奖励情况：无姓名：杨洋排名：4技术职称：副教授工作单位：北京大学医学部对本项目奉献：发现FoxO1作为转录因子能够在细胞核内被组蛋白去乙酰化酶抑制剂depsipeptide诱导发生乙酰化，进而促进其

8、下游基因促凋亡因子Bim的表达，诱导肿瘤细胞发生凋亡代表性论文4。对第一发现点做出奉献。曾获国家科技奖励情况：无姓名：于宇排名：5技术职称：副教授工作单位：北京大学医学部对本项目奉献：发现增殖细胞核抗原(PCNA)能够与MutT相关蛋白家族的一个新成员MTH2(MutThomolog2)发生互相作用进而增加PCNA本身的稳定性。而紫外线照射会诱导PCNA发生乙酰化，进而导致两蛋白解离，加快PCNA的降解速度，并由此引发紫外线引起的肿瘤细胞中的DNA合成抑制和细胞周期阻滞代表性论文3。对第一发现点做出奉献。曾获国家科技奖励情况：无代表性论文专著目录：1.LiuX,WangD,ZhaoY,TuB,

9、ZhengZ,WangL,WangH,GuW,RoederRG,ZhuWG.MethyltransferaseSet7/9regulatesp53activitybyinteractingwithSirtuin1(SIRT1).ProcNatlAcadSciUSA.2020Feb1;108(5):1925-30.2.ZhaoY,YangJ,LiaoW,LiuX,ZhangH,WangS,WangD,FengJ,YuL,ZhuWGCytosolicFoxO1isessentialfortheinductionofautophagyandtumorsuppressoractivityNatureC

10、ellBiology,2020Jul;12(7):665-75.3.YuY,CaiJP,TuB,WuL,ZhaoY,LiuX,LiL,McNuttMA,FengJ,HeQ,YangY,WangH,SekiguchiM,ZhuWG.ProliferatingcellnuclearantigenisprotectedfromdegradationbyformingacomplexwithMutThomolog2.JBiolChem.2020Jul17;284(29):19310-204.YangY,ZhaoY,LiaoW,YangJ,WuL,ZhengZ,YuY,ZhouW,LiL,FengJ,W

11、angW,ZhuWG.AcetylationofFoxO1ActivatesBimExpressiontoInduceApoptosisinResponsetoHistoneDeacetylaseInhibitorDepsipeptideTreatment.Neoplasia2020Apr;11(4):313-24.5.WuL,WangX,LiL,ZhaoY,LuS,YuY,ZhouW,LiuX,YangJ,ZhengZ,ZhangH,FengJ,YangY,WangH,andZhuWG.HDACinhibitordepsipeptideactivatessilencedgenesthroug

12、hdecreasingbothCpGandH3K9methylationonthepromoter.MolCellBiol,2020,28:3219-3235.6.WangH,ZhaoY,LiL,McnuttMA,WuL,LuS,YuY,ZhouW,FengJ,ChaiG,YangY,ZhuWG.AnATM-andRad3-related(ATR)SignalingPathwayandaPhosphorylation-AcetylationCascadeAreInvolvedinActivationofp53/p21Waf1/Cip1inResponseto5-Aza-2-deoxycytid

13、ineTreatment.JBiolChem,.2020Feb1;283(5):2564-74.7.ZhaoY,LuS,WuL,ChaiG,WangH,ChenY,SunJ,YuY,ZhouW,ZhengQ,WuM,OttersonGA,ZhuWG.Acetylationofp53atlysine373/382bythehistonedeacetylaseinhibitordepsipeptideinducesexpressionofp21(Waf1/Cip1).MolCellBiol.2006Apr;26(7):2782-90.8.ZhuWG,HilemanT,KeY,WangP,LuS,DuanW,DaiZ,TongT,Villalona-CaleroMA,PlassC,OttersonGA.5-aza-2-deoxycytidineactivatesthep53/p21Waf1/Cip1pathwaytoinhibitcellproliferation.JBiolChem.2004Apr9;279(15):15161-6.