晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综.docx

《晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综.docx（7页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综当前位置：文档视界晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综晚期非小细胞肺癌的靶向治疗综述2021-03-10来源：丁香园张波曾几何时，晚期非小细胞肺癌NSCLC患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断加强，NSCLC被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善了NSCLC患者的预后。带有表皮生长因子受体EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶ALK重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因druggabledriver

2、oncogene缺失。2021年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在2021年，估计将有224210名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期NSCLC只能使用“含铂类药物的化疗这一招。这招与最佳支持治疗相比，固然一定程度上增加了患者总生存期OS，但它的上限也仅限于20%的反响率和8-10个月的中位生存期。随着分子遗传学研究的不断进展，人们渐渐尝试识别导致NSCLC的关键基因突变

3、。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依靠这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依靠于单一的癌基因表达这一观点。详细到NSCLC，其癌基因依靠特性已被证实，也因而诞生了各种特异性的分子靶向药物。肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的大户，是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于，随机试验结果表明，非鳞状NSCLC使用铂-培美曲塞效果优于铂-吉西他滨。肺腺癌能够根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群图1。截止目前，这些驱动基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排。鳞状细胞癌在

4、NSCLC中排名第二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR基因突变非常罕见，只要成纤维细胞生长当前位置：文档视界晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路如ALK，进而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因而，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热门。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKI在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼afatinib和达克替尼dacomitinib这样新推出的EGF

5、RTKI则在此基础上有了长足的发展。回首性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点能够增加EGFRTKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中愈加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人

6、拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反响率ORR、无进展生存期PFS和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究IPASS结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了根据。因而，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据

7、突变情况选择能否行EGFRTKI一线治疗。一般情况下患者对EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反响，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比方，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子T790M变异。此外，MET扩增5%、HER-2扩增8%、PI3K突变5%及NSCLC转变为小细胞肺癌18%等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开场针对上述获得性耐药

8、的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。比方第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。固然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证实达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKICO-1686和AZD9291对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证实了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因EML4-ALK基因重组EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基因能通