艾滋病病毒学与致病机理_2.docx

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1、艾滋病病毒学与致病机理艾滋病病毒学与致病机理基础入门问答1、及时发现并鉴定HIV各种亚型有何重要意义？A、追踪流行趋势B、开发有效的检测试剂和疫苗C、研制有效的临床治疗药物2、HIV对下列环境中的哪些物理因素和化学因素抵抗力较弱？A、高温B、酒精C、紫外线通常人们对一种疾病的认识总是从症状开场，根据类推比拟的原则和体内外反复实验研究，最后明确导致这种疾病的病因。艾滋病也不例外，人们在发现艾滋病病人数年后分离出艾滋病病毒(HIV)，二十余年后的今天，HIV是引起艾滋病的病原体已成为一个不争的事实。艾滋病(AIDS)目前固然没有治愈的方法，但已经能够通过特异性抗病毒治疗改善病人症状，延长生命，降低

2、发病率和死亡率。第一节艾滋病病毒的分类一、艾滋病病毒“家族从病毒“大家族分类来讲，HIV属于逆转录病毒科。HIV在病毒“大家族中的定位是逆转录病毒科慢病毒属中的人类免疫缺陷病毒组。HIV本身的家族成员包括HIV-1和HIV-2。HIV-1分为M、O、N亚型组。M亚型组包括A、A2、B、C、D、E、F1、F2、G、H、J、K亚型。O亚型和N亚型很少见。HIV-2主要局限于西部非洲和西欧，北美也有少量报告。HIV-2有A、B、C、D、E、F、C亚型，它的生物学特性与HIV-1类似，但毒力较弱，感染导致的病程较长，症状较轻。及时发现并鉴定HIV各种亚型对于追踪流行趋势，准确做出诊断，开发新的药物挑选

3、方法和有效的检测试剂和疫苗，研制有效的临床治疗药物均具有重要意义。在我国流行的毒株主要是HIV-1，HIV-2仅有个别报道。1999年在福建和上海发现并证明我国有HIV-2感染者，在华中、华南和西北几个省区也有血清学证据提示可能存在HIV-2感染者。我国HIV-1流行株的分布见表2-1。二、艾滋病病毒的构造、功能及其临床意义(一)病毒颗粒HIV呈球形，直径约100120nm。典型的HIV-1颗粒由核心和包膜两部分组成，核心包括病毒RNA、核心构造蛋白和病毒复制所必须的酶类。HW的RNA为两条一样拷贝的正股RNA链。病毒复制必须的酶类有3种，分别是逆转录酶(p66，p51)、整合酶(p32)和蛋

4、白酶(p11)。核酸外面为病毒衣壳蛋白(p24，p17)。病毒的最外层为包膜，其中嵌有gp120和四41两种特异性糖蛋白，前者为外膜糖蛋白，后者为跨膜糖蛋白(图2-1)。 (二)构造基因HIV基因全长约9.8kb，含有gag、pol、env3个构造基因、2个调节基因和4个辅助基因，分别称为tat(反式激活因子)、rev(毒粒蛋白表达调节子)；ncf(负调控因子)、vpr(病毒r蛋白)、vpu(病毒u蛋白)和Vif(毒粒感染性因子)。HIV-1的基因构造见图2-2。 (三)临床意义HIV的构造成分与病毒感染、临床诊断、药物、试剂和疫苗的研究密切相关。如包膜糖蛋白是病毒进入细胞的门户，针对各种病毒

5、抗原(gp120、gp41、gp24等)而产生的抗体是临床诊断的重要物质基础。三、艾滋病病毒在外界环境中生存能力HIV一旦离开宿主在外界环境中生存能力便很快消失，HIV对环境中的物理因素和化学因素抵抗力均较弱，比乙型肝炎病毒(HBV)的抵抗力低的多。因而，对HBV有效的消毒和灭活方法均适用于HIV。(一)HIV对温度的抵抗力HIV对热很敏感，对低温的耐受性强于高温。因而，能够用高温灭活HIV，在低温条件下保存HIV。1.HIV灭活：美国CDC证实枯燥环境中的HIV活性在几小时内降低90%99%。在室温(2227)液体环境下HIV可存活15天以上；经56处理30分钟可使HIV在体外对人T淋巴细胞

6、失去感染性，但不能完全灭活血清中的HIV；血清中HIV经过603小时或8030分钟作用后不能检出感染性HIV。目前，WHO推荐的逆转录病毒灭活方法是10020分钟。2.HIV保存：在-70条件下，不加保护剂冷冻，HIV可丧失感染性。若在-70条件下保存于35%山梨醇或50%胎牛血清(FBS)中可存活3个月以上。在液氮中(-196)HIV可存活数年以上。因而，毒种必须置于液氮中方可长期保存。(二)HIV对化学品的抵抗力1.HIV耐碱不耐酸在pH3.0条件下HIV滴度在10分钟可下降4个对数级，而pH值高达9.0时，HIV滴度下降甚微。2.HIV对化学因素很敏感3.紫外线或丁射线不能灭活HIVHI

7、V对紫外线或射线不敏感，紫外线或射线不能灭活HIV病毒。第二节艾滋病病毒在人体内的复制一、进入易感细胞的途径(一)易感细胞体外培养表明多种人类细胞对HIV易感，但感染范围因不同病毒株而不同，见表2-2。一般来讲，CD4+细胞能够使HIV复制到达最高滴度。 (二)进入易感细胞的通道HIV需借助于易感细胞外表的受体方可进入，包括第一受体(CD4，主要受体)和第二受体(辅助受体)。HIV的外膜糖蛋白gp120首先与第一受体CD4分子结合，gp120的多个CD4结合决定簇在结合时相互影响，使gp120与CD4+结合时发生构象改变。然后gp120再与第二受体(趋化因子)结合，使HIV与CD4+细胞进一步

8、靠拢，gp120构象进一步改变，并与gp41(gp36)分离，暴露出的gp41(gp36)插入CD4+细胞膜中，最终导致HIV与宿主细胞膜的融合，并释放病毒内容物到CD4+细胞中。HIV胞膜是体液抗体反响的主要靶位，胞膜糖蛋白gp120和gp41有很强的抗原性，与抗体中和作用有关，也是免疫疫苗研究的靶点之一。早期的研究表明HIV通过与宿主细胞外表的CD4分子结合感染细胞，20世纪90年代后大量的研究证实HIV感染细胞仅靠CD4是不够的。1996年人们发现了HIV感染的辅助受体，即HIV与CD4分子结合后再通过辅助受体方可进入细胞。目前，已经发现的与HIV感染有关的辅助受体有2类，一类是CC型辅

9、助受体，如CCR1、CCR2b、CCR3、CCR5；另一类是CXC型，如CXCR4。辅助受体的发现为人们进一步从分子水平了解HIV的发病机制打开了新的通道。至此，HIV生物学特性的研究进入了分子时代。CCR5是最主要的第二受体。第二受体基因在不同人种中遗传的突变率有明显差异，缺乏第二受体表达的个体似乎对HIV-1感染有一定的抵抗力。这就是为何有些人反复屡次与HIV-1感染者发生性行为而未感染，或有些HIV-1感染者长达15年以上未出现临床症状，其中有一部分就是具有缺损的CCR5，造成细胞外表CCR5分子减少，进而减低对HIV-1易感性。(三)病毒-细胞融合HIV-1主要通过与宿主细胞膜直接融合

10、进入细胞，而不是通过吞噬作用。HIV-1作用于培养的细胞、无细胞融合现象的毒株称为NSI型(non-syncytiuminducing)；引起细胞融合的毒株称为SI型(syn-cytiuminducing)，表现为合胞体构成。一般SI型与T细胞嗜性有关，多见于艾滋病患者；NSI型多见于HIV的早期感染者。(四)病毒进入缺乏CD4表达的细胞的机制没有CD4受体的人体细胞(脑、肠、阴道细胞)可以以感染HIV。HIV是通过这些细胞上半乳糖苷神经酰胺(GalC)受体来感染这些细胞的。这个受体是一种糖脂，可结合在病毒gp120(V3环)的不同区域，进而细胞被感染。此外，研究发现HIV还可能通过如MHC相关分子、淋巴细胞的功能抗原I型(LFA-1)、Fc和补体受体介导等其他机制进入细胞。