散发型克雅病脑脊液tau蛋白的改变-精品文档整理.pdf

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1、中华神经科杂志 2020 年1月第 53 卷第1期Chin J Neurol， January 2020, Vol. 53, No. 1神经免疫散发型克雅病脑脊液tau蛋白的改变黄欣莹1， 2毛晨晖1沙龙泽3刘彩燕1董立羚1周雁1李洁1雷聃1张梦雨1沈东超1李芹1褚姗姗1许琪3彭斌1崔丽英1， 4高晶1， 21中国医学科学院北京协和医院神经科， 北京100730；2北京协和医学院， 北京 100730；3中国医学科学院基础医学研究所， 北京100730；4中国医学科学院神经科学中心， 北京100730通信作者： 高晶， Email： 【摘要】 目的探索脑脊液标志物， 尤其是总 tau 蛋白 （

2、Ttau） 及磷酸化 tau 蛋白 （Ptau） 对CreutzfeldtJakob病 （CreutzfeldtJakob disease， CJD） 的诊断与鉴别诊断价值。方法按2009年Brain标准及2018年Neurology改良版标准选取20182019年北京协和医院脑脊液生物标志物研究队列中的散发性CJD （sporadic CJD， sCJD） 患者。按2011年美国国立老化研究所与阿尔茨海默病 （AD） 协会标准选择年龄、 性别相对匹配的AD患者以及认知功能正常的其他神经系统疾病患者作为对照病例， 应用其脑脊液标本进行分组对照研究。共收集了12例sCJD患者入组， 同时收集49

3、例AD患者以及14名认知正常者入对照组。所有脑脊液标本均为腰椎穿刺时直接滴落收集， -80 保存， 由专门实验室及指定实验员进行Ttau蛋白、 Ptau蛋白测定。同时收集sCJD患者影像学及脑电图资料， 并按规定将sCJD病例报送中国疾病预防控制中心， 检测1433蛋白及相关的基因。结果通过非参数秩和检验对比3组人群脑脊液tau蛋白含量， 结果显示sCJD组Ttau水平达1 211 （448， 2 227）pg/ml， AD组Ttau水平达549 （314， 1 078）pg/ml， 均显著高于对照组 127 （79， 192）pg/ml， U=20、 73， P0.01 。sCJD组的Tta

4、u 蛋白水平升高更明显， 显著高于 AD 患者 （U=178， P=0.034 9） 。在 AD 患者中， Ptau 水平达72 （58， 109）pg/ml， 较对照组 27 （15，42）pg/ml 显著升高 （U=82， P0.01） ， 但在sCJD患者 32 （24，47） pg/ml 无明显升高。sCJD 患者的 Ttau/Ptau 比值 29.77 （20.01， 54.53） 高于 AD 7.45 （4.79，10.43） ；U=87，P0.01） 。12例sCJD头颅MRI均存在 “花边征” ， 5例存在脑电图三相波改变。9例sCJD患者被上报至中国疾病防治中心， 其中4例1

5、433蛋白阳性； 9例朊蛋白PRNP基因均无突变，129位密码子均为M/M型， 219位密码子均为E/E型。结论sCJD患者脑脊液tau蛋白、 Ttau/Ptau显著增高， 对于sCJD的诊断及鉴别具有一定价值。【关键词】 克亚综合征； 痴呆； 生物学标记； 神经变性疾病基金项目： 中国医学科学院医学科学创新工程基金资助项目 （2016I2M1004） ； 国家自然科学基金资助项目 （81550021， 30470618） ；“十三五” 科技部国家重点研究开发计划 （2016YFC1306300）DOI:10.3760/cma.j.issn.10067876.2020.01.006Change

6、s of tau protein in cerebrospinal fluid of sporadic CreutzfeldtJakob diseaseHuang Xinying1,2, Mao Chenhui1, Sha Longze3, Liu Caiyan1, Dong Liling1, Zhou Yan1, Li Jie1, Lei Dan1,Zhang Mengyu1, Shen Dongchao1, Li Qin1,Chu Shanshan1, Xu Qi3, Peng Bin1, Cui Liying1,4, Gao Jing1,21Department of Neurology

7、, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730, China;2Peking UnionMedical College, Beijing 100730, China;3Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of MedicalSciences, Beijing 100730, China;4Neuroscience Center, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing100730, ChinaCorrespond

8、ing author: Gao Jing, Email: 【Abstract】ObjectiveTo evaluate the value of cerebrospinal fluid markers expecially totaltauprotein(Ttau), phosphorylatedtauprotein(Ptau)indiagnosisanddifferentiationofsporadicCreutzfeldtJakob disease (sCJD). MethodssCJD (according to 2009 Brain criteria, 2018 Neurologyam

9、ended criteria), Alzheimers disease (AD; the National Institute on Aging at National Institutes of Healthand the Alzheimers Association revised guidelines 2011 criteria) and other patients without cognitiveimpairment, matched for sex and age, in the Department of Neurology, Peking Union Medical Coll

10、egeHospital from 2018 to 2019 were enrolled. Twelve sCJD patients, 49 AD patients and 14 normal controlsDOI:10.3760/cma.j.issn.10051201.2020.0.001 25中华神经科杂志 2020 年1月第 53 卷第1期Chin J Neurol， January 2020, Vol. 53, No. 1were enrolled. Cerebrospinal fluid (CSF) specimens were collected through gravity d

11、ropping directly, andfurther stored in 80 and disposed according to widely used standards. The levels of Ttau and Ptauwere measured by ELISA. The data on electroencephalogram and neuroimaging findings of sCJD patientswere recorded. Moreover, specimens of sCJD patients were sent to the Chinese Center

12、 for Disease Controland Prevention to test 1433 protein and PRNP genotype. ResultsUsing MannWhitney U test, Ttauconcentrations were found higher in patients with sCJD (1 211(448, 2 227) pg/ml) than in AD patients(549(314,1 078) pg/ml; U=178, P=0.034 9), and both groups had higher Ttau than the contr

13、ol group(127(79,192) pg/ml; U=20, 73, P0.01). The level of Ptau was significantly increased in AD patients (72(58,109)pg/ml) compared to the control group (27(15, 42) pg/ml; U=82, P0.01), but not in sCJD patients (32(24, 47)pg/ml). The Ttau/Ptau ratio was higher in sCJD patients (29.77(20.01, 54.53)

14、 than in AD patients(7.45(4.79,10.43); U=87, P0.01). Twelve sCJD patients had cotical hyperintensity on diffusion weightedimaging and five had periodic threephase waves on electroencephalogram. Nine sCJD patients,whose CSFsamples were tested in the Chinese Center for Disease Control and Prevention,

15、carried an M/M genotype atcodon 129 and E/E at codon 219. ConclusionThe CSF tau level and Ttau/Ptau ratio are significantlyincreased in sCJD, which may promote the diagnosis and differentiation of sCJD in routine clinicalsetting.【Key words】CreutzfeldtJakob syndrome;Dementia;Biological markers;Neurod

16、egenerativediseasesFund program: Chinese Academy of Medical Sciences Innovation Fund for Medical Sciences(2016I2M1004); National Natural Science Foundation of China (81550021,30470618); the 13th FiveyearNational Key Research and Development Program of China (2016YFC1306300)Conflicts of interest: Non

17、e declaredDOI: 10.3760/cma.j.issn.10067876.2020.01.006CreutzfeldtJakob 病（CreutzfeldtJakob disease，CJD） 又称克雅病， 是由朊蛋白 （prion protein） 引起的一种罕见的进展性、 致死性中枢神经系统退行性病变。目前CJD主要分为散发性克雅病 （sporadicCJD， sCJD） 、 家族性克雅病 （familail CJD） 以及医源性克雅病 （iatrogenic CJD） 。其中以sCJD占绝大多数 （85%95%） ， 发病率约为每年1/1 000 000人12。其特征性临床表

18、现为快速进展性痴呆 （rapidlyprogressive dementia， RPD） 伴肌阵挛、 以周期性的三相波为特征的脑电图改变和头磁共振的皮质花边样改变。海绵状改变以及不同类型的淀粉样蛋白斑是其主要的病理改变， 伴随有大量的大脑皮质神经细胞死亡、 胶质细胞增生。尸体解剖病理改变为CJD诊断的 “金标准”3。自本病被发现以来， 研究者们一直不断努力， 力求在患者临床阶段尽早确诊。在脑脊液中寻找标志物成为确诊该病的重要手段之一。1996 年脑脊液 1433 蛋白被纳入了WHO的CJD诊断标准3， 但其特异度在不同研究中存在较大差异， 假阳性、 假阴性均屡有发生。因此， 其他脑脊液标志物的

19、探讨逐渐增加， 1997 年Otto等4提出， CJD患者脑脊液中不仅有1433蛋白， 还有tau 蛋白水平的升高； 也有研究报道磷酸化tau蛋白 （Ptau） 、 总tau蛋白 （Ttau） 等标志物或许对sCJD的诊断具有重要作用5。但我国目前仍欠缺标准、 规范化的研究。为了探索脑脊液标志物在痴呆鉴别诊断中的作用， 我们进行了一系列的脑脊液生物标志物对不同类型痴呆的鉴别诊断作用的研究。本文则主要报道进行了脑脊液生物标志物检测的临床诊断sCJD的病例， 总结其中tau蛋白指标的变化， 希望能对临床诊断该病提供帮助。资料和方法一、 研究对象该研究为横断面研究。从20182019年北京协和医院痴

20、呆与脑白质门诊患者中， 我们建立了协和医院神经科脑脊液标志物研究队列。按2009年Brain标准5及2018年Neurology改良版标准6选取其中的sCJD患者； 按2011年美国国立老化研究所与阿尔茨海默病 （AD） 协会标准7， 选择年龄、 性别与之相对匹配的AD患者以及认知功能正常的其他神经系统疾病患者作为对照病例， 进行分组对照。本研究经北京协和医院伦理委员会审批 （批号： JS1836） ， 所有受试者临床资料及标本采集均获得书面知情同意。二、 研究方法所有患者均经详细的临床资料 （包括影像学检查结果） 采集和认知功能评价， 脑脊液标本为腰椎穿 26中华神经科杂志 2020 年1月

21、第 53 卷第1期Chin J Neurol， January 2020, Vol. 53, No. 1刺时直接滴落收集， -80 保存， 常规、 生化、 细胞学等统一由北京协和医院检验科及神经病理实验室完成； 同时由专门实验室及指定实验员进行 Ttau、Ptau测定， 采用固相酶联免疫吸附试验 （试剂盒为FUJIREBIO， INNOTESTPHOSPHOTAU（181P），INNOTESTAMYLOID（142），INNOTESThTAUAg， 日本） 。按规定疑诊CJD的患者均上报中国疾病预防控制中心并由疾病控制中心出具 1433 蛋白及PRNP基因检测报告。三、 统计学方法3组人群脑脊

22、液标志物水平因呈偏态分布， 采用中位数 （四分位数） M （P25， P75） 表示， 组间比较采用非参数秩和检验 （Mannwhitney U 检验） ； P0.05为差异有统计学意义。所有统计学分析及绘图采用Graphad Prism 7完成。结果一、 临床资料按照诊断标准， 共筛选出12例临床诊断符合“很可能的CJD” 的患者 （男性5例， 女性7例， 临床资料见表1） ， 年龄4470岁， 中位年龄56.0岁， 病程中均存在快速进展的认知功能障碍， 其中以运动障碍起病者2例。4例在病程不同时期出现肌阵挛； 2例患者病程中出现显著精神行为异常， 甚至攻击行为； 8例患者存在锥体和 （或）

23、 锥体外系体征， 4例存在共济失调； 5例患者病程中出现缄默。另筛选出49例临床诊断符合 “很可能的AD”患者 （男性19例， 女性30例， 中位年龄58.0岁） 以及14例认知正常者 （男性7例， 女性7例， 中位年龄58.5岁） 入组作研究对照组。3组人群间性别、 年龄差异无统计学意义。二、 MRI以及脑电图结果12例sCJD患者均有头颅MRI检查结果， 均可见典型 “花边征” （图 1） ， 即皮质弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI） 高信号， 额、 颞、顶、 枕叶均可累及， 单侧或双侧， 但多不对称分布，对应T2WI、 FLAIR上呈高信号， T

24、1为等或低信号 （图2） ； 4例影像学存在尾状核DWI高信号 （图1B） ； 1例存在 “曲棍球征” ， 即丘脑枕DWI高信号 （图1C） 。12例中5例患者就诊时脑电图见典型三相波表现（图1E） 。三、 脑脊液标志物12例sCJD患者中9例接受脑脊液1433蛋白检测 （3 例患者拒绝送检） ， 4 例 1433 蛋白阳性（44%） 。脑脊液Ttau水平在3组人群分别为： sCJD组表112例克雅病患者临床资料及辅助检查结果Table 1Clinical data and relevant results of twelve CreutzfeldtJakob disease cases例序1

25、23456789101112性别女女女女男女男男女女男男年龄（ 岁 ）695658705544644661535654居住地天津辽宁河北江西河北甘肃内蒙古黑龙江山东江西青海辽宁起病至诊断时间7个月10个月4个月5个月5个月2个月3个月不详3个月8个月15个月8个月主要临床表现认知障碍、 运动障碍认知障碍， 伴睡眠障碍、 精神行为异常认知障碍、 运动障碍认知障碍认知障碍认知障碍伴情绪异常认知障碍、 运动障碍，伴精神行为异常运动障碍、 认知障碍伴大小便失禁认知障碍伴睡眠障碍、 大小便失禁认知障碍伴大小便失禁认知障碍、 运动障碍伴幻觉认知障碍锥体束受累-锥体外系-小脑体征-缄默-MRI花边征双侧大脑

26、半球左侧双额顶叶、 左颞枕缺失双侧顶枕叶双侧大脑半球右侧半球双侧额、 顶、枕叶双侧顶枕叶双侧大脑半球左侧额枕颞叶双侧大脑半球基底节异常信号无左侧双侧无无无双侧无无无无无脑电图未见三相波三相波未见三相波未见三相波未见三相波三相波三相波未见三相波三相波未见三相波三相波未见三相波注： ： 存在该症状； -： 不存在该症状 27中华神经科杂志 2020 年1月第 53 卷第1期Chin J Neurol， January 2020, Vol. 53, No. 11211（448， 2 227）pg/ml， AD 组 549（314， 1 078）pg/ml， 对照组127 （79， 192）pg/ml

27、。对比发现 sCJD组的Ttau浓度高于AD患者 （U=178， P=0.0349） ， 两组的 Ttau 均高于对照组。对照组 Ptau 水平为27 （15， 42）pg/ml， AD组患者Ptau水平72 （58， 109）pg/ml， 较对照组显著升高 （U=82， P0.01） ， 但CJD患者Ptau水平32 （24， 47）pg/ml较对照组无明显改变。结合 Ttau、 Ptau， 我们得到 3 组人群脑脊液Ttau/Ptau， sCJD的Ttau/Ptau比值达29.77 （20.01，54.53） ， 显著高于 AD 7.45 （4.79， 10.43） ； U=87，P0.0

28、1； 图3 。同一名CJD患者2次腰椎穿刺 （间隔 2 个 月）的 Ttau 蛋 白 水 平 从 1 160 pg/ml 到1 820 pg/ml不等。四、 基因检测结果12 例 sCJD 中 9 例送检疾病控制中心， PRNP基因检测全部未见突变， 129位均为M/M型， 219位均为E/E。讨论早在20世纪90年代就有学者提出， 可以检测脑脊液标志物用于临床以帮助诊断sCJD8。其中广为熟知的标志物， 即 1433 蛋白， 于1996 年被纳入 sCJD 的诊断指标。但1433蛋白的诊断效能， 尤其是特异度在不同研究中差异较大 （波动于 43%92%）910。1433 蛋白假阳性可见于一些

29、急性神经系统疾病 （如卒中、 中枢神经系统感染、 肿瘤或癫痫发作）9， 其他类型的痴呆如血管性痴呆（10.7%） 、 AD （5.8%） 、 路易体痴呆 （5.3%） 亦有报道不同比例的1433蛋白阳性。为弥补1433蛋白在快速进展型痴呆中的鉴别诊断效度， 尤其是sCJD与AD等其他神经系统变性病的鉴别诊断， 越来越多的脑脊液标志物被提出。其中神经元S100B 蛋白、 神经丝蛋白轻链 （neurofilament light，NFL） 、 神经元特异性烯醇化酶 （NSE） 均可反映神经元损害程度， 但这些指标在sCJD诊断及鉴别诊断中的敏感度、 特异度普遍较低， 难以作为独立检测项目， 在不同

30、研究中亦无良好的一致性。而在我们所回顾的12例病例中， 9例送检1433蛋白检图1散发性克雅病患者的头颅MRI弥散加权成像不同表现及脑电图表现。A： 例1 可见皮质高信号 （箭头） ； B： 例3患者， 箭头示尾状核、 壳核高信号； C、 D： 例6， 白色箭头示“花边征” ， 蓝色箭头示 “曲棍球征” ； E： 例7脑电图， 可见周期样三相波Figure 1The magnetic resonance imaging and electroencephalography of sporadicCreutzfeldtJakob disease patients图2散发性克雅病患者 （例3） 的

31、头颅磁共振成像不同序列表现， 可见双侧壳核、 尾状核头及右侧枕叶皮质弥散加权成像 （DWI） 高信号。AD分别为T1WI、 T2WI、 液体衰减反转恢复序列、 DWIFigure 2The magnetic resonance imaging of CreutzfeldtJakob disease patient (case 3) 28中华神经科杂志 2020 年1月第 53 卷第1期Chin J Neurol， January 2020, Vol. 53, No. 1测， 仅4例回报阳性。tau蛋白被认为是神经元损伤的标志物， 1997年就被发现在sCJD患者脑脊液中的水平显著升高（1 53

32、327 648 pg/ml）4。大部分研究证实tau蛋白对于CJD的诊断具有较高价值， 鉴别诊断方面较1433蛋白更优。2009年Brain刊登了一项长达10年的回顾性研究9， 对比了 245 例病理确诊的sCJD、 163例临床可能的CJD以及171例对照的脑脊液1433蛋白和tau蛋白水平的差异。研究者发现1433蛋白敏感度高于tau蛋白 （分别为86%和81%）， 但特异度低于 tau 蛋白（分别为 74% 和85%）9。我们的结果也支持tau蛋白可帮助诊断和鉴别诊断sCJD这一观点。Ttau蛋白在sCJD患者的脑脊液中显著升高， 明显高于AD患者。sCJD的分子亚型的区分主要基于RPN

33、R基因129位密码子的氨基酸类型和病理朊蛋白 （PrPSc）的类型， 第129位密码子表达蛋氨酸 （M） 或缬氨酸（V） ， PrPSc根据蛋白酶抗性核心片段的大小和电泳迁移率， 分为1型、 2型。由此目前sCJD分为6种亚型： MM1、 MM2、 MV1、 MV2、 VV1、 VV2。不同分子亚型间临床表现及预后皆有不同。但研究发现脑脊液标志物对CJD的不同分子亚型无明确区分作用1112， 但在已知基因型的患者中， tau蛋白水平与朊蛋白类型之间存在显著相关性， 具有MM和MV基因型的PrP 1型患者的tau蛋白水平显著较高， 而具有VV基因型的PrP 1型患者中tau蛋白水平较低， 受试者

34、工作特征曲线下面积达 0.760.80。提示在已知密码子129基因型时， Ttau蛋白可用作评估朊病毒蛋白类型的诊断测试13。更进一步验证了tau蛋白对于 CJD 临床诊断乃至病理层面的意义。Ptau作为AD特异性标志物对于AD的诊断、 鉴别诊断尤为重要。Ttau作为神经元损伤标志物， 在癫痫发作 （24%） 、 中枢神经系统肿瘤/副肿瘤 （22%） 及卒中 （18.4%） 患者中也存在不同程度升高14。既往研究已证实利用Ttau/Ptau区分非典型AD及CJD比利用Ttau蛋白有更高价值。日本研究者Satoh等15也提出Ttau/Ptau有助于鉴别CJD和其他神经变性疾病。持有相同观点的还有

35、瑞典研究者， 他们在JAMA刊登了对共9 765例死亡患者脑脊液的研究， 其中包括93例CJD （其中 52 例尸检病理证实）16。研究发现 CJD 患者Ttau、 Ttau/Ptau均明显升高， 但Ptau并未升高；Ttau/Ptau对于鉴别AD及其他痴呆的总特异度为99%， 敏感度78.5%， 阳性似然比79.9； 分组分析鉴别AD的敏感度为78.5%， 特异度为99.6%， 阳性似然比196.6； 鉴别其他痴呆的敏感度为78.5%， 特异度为99.3%， 阳性似然比109.316。我们的研究结果也与上述研究结果相符， 发现Ptau、 Ttau/Ptau在sCJD及AD患者间差异存在显著的

36、统计学意义。CJD临床异质性高， 进展快， 预后差， 临床早期诊断及与其他可治性神经系统变性病的鉴别诊断显得尤其重要。1433蛋白作为经典的脑脊液标志物， 在早期即纳入CJD诊断， 但多个研究显示其特异度较低， 对于鉴别其他存在神经元性损害的疾病略显不足， 目前仍是临床诊断CJD的重要指标。Tau蛋白作为神经元损伤的另一标志物， 对于CJD的诊断也具有较高的敏感度和特异度， 结合Ptau蛋白对鉴别其他类型痴呆就有很高的特异度， 可有助于解决1433蛋白假阳性或假阴性的问题。我们的初步研究结果提示了Ptau/Ttau及Ttau蛋白对sCJD的诊断及鉴别诊断价值， 期待进一步的病理证据的验证。近几

37、年来关于CJD的研究主要聚焦在振动诱导转化的朊病毒转化（real time quakinginduced图3散发性克雅病 （sCJD） 组 （n=12） 、 阿尔茨海默病 （AD） 组 （n=49） 及认知正常对照组脑脊液 （n=14） 标志物水平比较。A： 脑脊液Ttau蛋白水平AD组为549 （314， 1 078）pg/ml，sCJD组为1 211 （448， 2 227）pg/ml， 对照组为127 （79， 192）pg/ml， AD组与对照组相比aU=73， P0.01， sCJD 组与对照组相比bU=20， P=0.000 5， AD 组与 sCJD 组相比cU=178， P=0

38、.0 349； B： 脑脊液Ptau蛋白水平AD组为72 （58， 109）pg/ml， sCJD组为32 （24， 47）pg/ml，对照组为27 （15， 42）pg/ml， AD组与对照组相比aU=82， P0.01， sCJD组与对照组相比bU=78， P=0.7810， 差异无统计学意义， AD组与CJD组相比cU=85， P0.01； C： 脑脊液Ttau与Ptau比值AD组为7.45 （4.79， 10.43） ， sCJD组为29.77 （20.01， 54.53） ， 对照组为4.74 （2.82，8.18） ， AD组与对照组比较aU=210， P=0.027 3， sCJ

39、D组与对照组比较bU=17， P=0.000 2，AD组与sCJD组比较cU=87， P0.01Figure 3The comparison of cerebrospinal fluid markers of three groups 29中华神经科杂志 2020 年1月第 53 卷第1期Chin J Neurol， January 2020, Vol. 53, No. 1conversion， RTQuIC）17， 这是一种新型的超灵敏体外试验， 可以特异性地靶向出病理性朊病毒蛋白（PrPSc） ， 最早被用于对于脑匀浆中PrPSc的检测，也可以用于血浆、 尿液、 鼻拭子等检测。已有研究证实

40、脑脊液 RTQuIC 具有良好的诊断敏感度（82%96%） 和近100%的特异度1719。RTQuIC也被证实具有对sCJD分子亚型的区分及预测预后的价值。德国研究者对比了2009年版sCJD诊断标准， 认为加入RTQuIC的优化版诊断标准对于诊断sCJD可达到97%的敏感度和99%的特异度6。期待更多的检测手段帮助尽早确定诊断sCJD。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明黄欣莹： 病例收集、 论文写作； 沙龙泽、 许琪： 脑脊液标志物检测技术支持； 毛晨晖、 刘彩燕、 董立羚、 周雁、 张梦雨、 沈东超、 李芹： 提供病例资料； 李洁、 雷聃、 褚姗姗： 病例收集； 彭斌、 崔丽

41、英： 文章批评性审阅； 高晶： 研究设计、 文章修改及总体指导参考文献1Puoti G, Bizzi A, Forloni G, et al. Sporadic human priondiseases: molecular insights and diagnosisJ. Lancet Neurol,2012, 11(7): 618628. DOI: 10.1016/s14744422(12)700637.2Ladogana A, Puopolo M, Croes EA, et al. Mortality fromCreutzfeldtJakob disease and related dis

42、orders in Europe,Australia, and CanadaJ. Neurology, 2005, 64(9): 15861591.DOI: 10.1212/01.Wnl.0000160117.56690.B2.3Kretzschmar HA, Ironside JW, DeArmond SJ, et al. Diagnosticcriteria for sporadic CreutzfeldtJakob diseaseJ. Arch Neurol,1996,53(9):913920.DOI:10.1001 / archneur. 1996.00550090125018.4Ot

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