华农毒理学课程复习资料整理-秋叶版.pdf

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1、读书之法 ,在循序而渐进 ,熟读而精思毒理学 : 研究外源化学物对生物体损害作用的学科。（传统定义）研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的综合学科。（现代定义）食品毒理学的研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学、法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学、生态毒理学外源化学物 ：指在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为 外源生物活性物质”毒物（ poison） ：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称。分类（按来源）

2、 ：人为添加或有意添加、食品生产原料自身产生或有害物产生、无意加入、食品加工过程产生、内源性化学物。毒性 (toxicity)：外援化学物在一定条件下造成机体损害的能力的物质。按毒性分为 ：剧毒、高毒、中等毒、低毒、微毒。毒作用 ：是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。按毒作用分类：速发或迟发性作用、局部与全身作用、可逆与不可逆作用、过敏性反应或变态反应、特异体质反应靶器官 ：化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官。生物学标志 (biomarker ，biological marker) ：指针对通

3、过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。（1）接触生物学标志(biomarker of exposure)：是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值。（2）效应生物学标志(biomarker of effect) ：指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。（3）易感性生物学标志：易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。剂量效应关系（graded dose-response rel

4、ationship ） ：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量反应关系（曲线）（quantal dose-response relationship ） ：表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。分类： S形曲线型（对称S形曲线、非对称S形曲线）、直线型、抛物线型、指数曲线型、双曲线型、受干扰的曲线型致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度。判断急性毒性指标：绝对致死量或浓度(LD100或 LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50 或 LC50)：指引起一组受试实验动物半数

5、死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(MLD，LD01 或 MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大非致死剂量或浓度(MTD，LD0 或 MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。食品安全与食品卫生的区别（1）概念不同：食品安全是种概念，食品卫生是属概念. （2）范围不同：食品安全包括食品（食物）的种植、养殖、加工、包装、贮藏、运输、销售、消费等环节的安全，而食品卫生通常并不包含种植养殖环节的安全. （3）侧重点不同：食品安全是结果安全和过程安全的完整统一. 食品卫生虽然也包含上述两项内容，但更侧重于过程安全。毒性作用的分

6、类：速发性毒作用(immediate effect) ：是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用(delayed effect)：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。局部毒性作用(local effect) ：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。可逆作用 (reversible effect) ：是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用 ：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，

7、甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。过敏反应 (hypersensitivity) ：是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应(idiosyncratic reaction) ：指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。损害作用的特点：（1）机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。（2）机体功能容量降低。（3）机体对外加应激的代偿能力降低。（4）机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。读书之法 ,在循序而渐进 ,熟读而精思年龄对毒作用的影响急性毒作用带（Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac Zac 值小，说明化

8、学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。慢性毒作用带（Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch Zch值大，说明Limac 与 Limch 之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。终毒物 ：是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。易感性生物学标志(biomarker of susceptibil

9、ity) ：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。接触剂量 (exposure dose)：是指外源化学物与机体的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。吸收剂量 (absorbed dose)：是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量 (delivered dose) ：是指吸收后到达靶器官的外源化学物和或其代谢产物的剂量。量反应 (graded response)：表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。质反应 (quantal response)：用于表示化学物质在群体中引起

10、的某种毒效应的发生比例。观察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level,LOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常机体是可以区别的。未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level ，NOAEL) ：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。观察到作用的最低水平(lowest observed effect leve

11、l ， NOEL) ：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体某种作用的最低剂量或浓度。未观察到作用水平(no observed effect level ，NOEL) ：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用的最低剂量或浓度。阈剂量、最小有作用剂量（threshold dose ） ：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能

12、发现任何损害作用的最高剂量。安全限值即卫生标准：是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质中与人群身体健康有关的各种因素所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。每日容许摄人量(acceptable daily intake ，ADI)：指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。最高容许浓度(MAC)：指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。第三章生物转运 ：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄的过程读书之法 ,在循序而渐进 ,熟读而精思方式 ：主动转运、被动转运（简单扩散、

13、易化扩散、滤过）、膜动转运（胞吞、胞饮、胞吐）。生物转化 ：外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。意义： 1、水溶性显著增加. 2、是改变其毒效学性质：代谢活化或生物活化及灭活. 吸收 ：经 胃肠道吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收，其它途径：注射：皮下注射、肌肉注射、静脉注射、腹腔内注射排泄途径 : 肾脏（尿）排泄：肾小球被动滤过、肾小管分泌(主动分泌通道 )、肾小管重吸收（尿液pH）消化道排泄：肝肠循环（与未吸收的食物混合、胆汁排泄、肠内排泄、肠壁和菌群）经肺（呼气）排泄和其他途径：汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤贮存库 ：血浆蛋白质（白蛋白）、肝脏和肾脏、脂肪组织、骨骼组织化学

14、毒物在体内贮存的毒理学意义是什么？1.对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量；2.医学 | 教育网可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害。生物转化的主要反应类型：相反应和相反应相反应 ：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。反应类型：氧化作用（P-450催化氧化、微粒体黄素加单氧酶、醇.醛.酮氧化和胺类氧化、过氧化物酶依赖性的共氧化反应）还原作用（硝基和偶氮还原、羰基还原、含硫基团还原、醌还原、脱卤还原）水解作用（酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧化物水化酶）相反应 ：指具有一定

15、极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团 )进行化学结合的反应。反应类型：（1）葡糖醛酸结合反应（UDP葡糖醛酸转移酶） （2）硫酸结合反应（磺基转移酶）（3）乙酰化反应（乙酰基转移酶） （ 4）谷胱甘肽（ GSH ）结合反应（谷胱甘肽-S-转移酶）（5）氨基酸结合（酰基转移酶）（6）甲基化反应（甲基转移酶）第五章急性毒性 ：指机体 (人或试验动物)一次接触或24 小时内多次接触化学物后在短期(最长到 14 天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。急性毒性的试验目的：测试和求出化学毒物对一种或几种试验动物的致死量(以 LD50 表示 )以及其它的急性毒性参数，

16、了解急性毒作用强度. 并通过观察动物中毒表现和死亡的情况，初步评价急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因，探求化学毒物急性毒性的剂量-反应 (效应 )关系 ,初步评价对人体产生损害的危险性. 为亚慢性、慢性毒性作用试验的染毒剂量设计提供参考依据，并为选择观察指标提出建议. 为毒理学机制研究提供线索. 急性毒性评价如果剂量达10g/kg 体重以上， 仍不引起死亡者， 可认为该受试物急性毒性试验是安全的，不必测定其LD50； 如果急性毒性LD50小鱼人的可能摄入量的10 倍者，则表明该化合物急性毒性较大，应予以放弃，不再继续试验；如急性毒性LD50 大于人可能摄入量的 10 倍者，该物质有可被使用

17、的希望，为了了解是否有其他毒性作用，可进入毒理学评价的下一阶段试验；对于急性毒性试验的 LD50 值在人可能摄入量的10 倍左右时，为了慎重起见，应进行重复试验，或用另一种方法进行验证。急性毒性观察周期2 周致畸敏感期 是指对致畸作用最敏感的胚胎发育阶段，即器官发生期亚慢性毒性 (subchronic toxicity) ：指人或实验动物连续较长期接触时外源化合物所引起的中毒效应。(1-6 个月 ) 亚慢性毒性作用：是指试验动物连续多日接触较大剂量的外来化学物所出现的中毒效应。慢性毒性 (chronic toxicity) ：指人或实验动物长期(甚至终生 )反复接触外源化学物所产生的毒性效应。

18、(2 年) 亚慢性毒性和慢性实验目的：1.确定受试物亚慢性和慢性毒性的效应谱，为在急性及亚急性毒性试验中发现的毒作用提供新的信息，并发现在急性及亚急性毒性试验中未发现的毒作用；2.研究受试物亚慢性和慢性毒作用的靶器官；3.研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量反应(效应 )关系，确定其观察到有害作用的最低剂量(LOAEL) 和未观察到有害作用的剂量（ NOAEL） ，提出此受试物的安全限量参考值。4.研究受试物亚慢性和慢性毒性损害的可逆性; 5.亚慢性毒性试验为慢性毒性试验的剂量设计及观察指标选择提供依据; 读书之法 ,在循序而渐进 ,熟读而精思6.为毒作用机制研究、为将毒性研究结果外推到人提供依据。

19、亚慢性毒性和慢性毒性评价：先确定敏感指标，再根据敏感指标确定NOAEL和 LOAEL 。如果某物质的NOAEL小于人的可能摄入量的100 倍，表示毒性较强，应予以放弃；大于100 倍而小于300 倍者，可进行慢性毒性试验，若300 倍者，则不必进行慢性试验，可直接进行毒性评价。慢性毒性评价慢性毒性试验所得的最大无作用剂量(以 mg/kg 体重计 )人群的可能摄入量的50 倍者，表示毒性较强，应予以放弃；在50100 倍之间者，需相关专家共同评议；大于或等于100 倍者，则可考虑允许使用于食品，并制定卫生标准。慢性阈剂量和最大无作用剂量越小，卫生标准要求越严格。蓄积毒性作用：化学毒物进入机体后，

20、经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。但是，当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量 )超过代谢转化的速度和排泄的速度(或总量 )时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用。秋叶第六章化学致突变作用类型：基因突变（同义突变、错义突变、无义突变）染色体畸变（染色单体型畸变、染色体型畸变）染色体数目改变（非整倍体、整倍体）根据 基因结构的改变分类：（1） 碱基置换 (basepair substitution) 指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。? 转换 (transition) ? 颠换 (transvertion) （

21、2） 移码突变 (frameshift mutation) 指发生一对或几对（三对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。致突变作用的后果：体细胞突变的不良后果（癌变、致畸、衰老）1.体细胞突变与癌变癌基因的活化和肿瘤抑制基因的失活，并存在有缺失、易位、倒位等染色体畸变。2.体细胞突变与致畸诱变剂可通过胎盘，引起胚胎体细胞的突变，干扰胚胎的正常发育过程，使胎儿出现形态结构的异常。3.体细胞突变的其他不良后果动脉粥样硬化的斑块生物体的衰老。生殖细胞突变的不良后果（配子死亡、死胎、自发流产、先天畸形）1.致死性突变：诱变物引起生殖细胞的突

22、变可以是致死性的，造成配子死亡、死胎、自发流产等. 2.可遗传的改变：生殖细胞发生非致死性突变会影响后代，表现为先天畸型等遗传性疾病，或导致遗传易感性改变等等. 3.基因库 :某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含的基因总和. 4.遗传负荷 :一种物种的群体中每个个体携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。遗传毒理学评价程序通常为一组体内、外遗传毒理学试验。因为：化学毒物的种类和结构多种多样，其致突变的机制不尽相同，作用的靶细胞也不一样，有的是体细胞，或生殖细胞，或两者兼而有之， 故在成套观察项目中既要用体细胞检测又要用生殖细胞；除了从分子水平还要从细胞水平来检测

23、化学毒物的遗传毒性。致突变物中仅少数具有直接致突变作用，大多数为间接致突变作用，即需要在体内代谢活化后，才具有致突变作用。体内试验具有完整的活化系统，而体外试验则通过加入模拟代谢系统，如S9 来弥补缺乏活化系统的不足。这是体内与体外试验的主要差别。化学毒物的致突变性有强，也有弱；有的在某一检测系统中是强致突变物，而在另一系统中可能是弱的致突变物。对于弱致突变物在某些系统中比较容易漏检，即出现假阴性。第七章化学致癌 的 3 个阶段： 引发阶段、促长阶段、进展阶段引发阶段：致癌物直接作用于DNA 的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，此种细胞为“启动细胞”

24、，诱发细胞突变的因素称为启动机。促长阶段：细胞在致癌作用的第一阶段变成启动细胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下才能观察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤。这一阶段起促进作用的因素为促进剂或抑癌剂。进展阶段： 启动和促进两个阶段所引起的良性损伤并不是致死性的；演变过程使原本彼此都一样的肿瘤细胞变成在遗传表读书之法 ,在循序而渐进 ,熟读而精思型上是异质的恶性肿瘤细胞。化学致癌物 ：指能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率和死亡率的化合物。分类引发物或启动物、促癌物、催展物根据致癌机制分类：遗传毒性致癌物：直接致癌物、间接致癌物、无机致癌物非遗传毒性致癌物

25、：促长剂、激素调控剂、细胞毒剂、过氧化物酶体增殖剂、免疫抑制剂、固态物质未分类：二恶烷、美舍吡伦化学致癌作用的评价方法：致突变实验程序哺乳动物细胞恶性转化试验哺乳动物短期致癌试验（小鼠皮肤肿瘤诱发试验、小鼠非肿瘤诱发试验、大鼠肝脏转变灶诱发试验、雌性大鼠乳腺癌诱发试验）第八章生殖毒性 ：指外来物质对雌性和雄性生殖系统，包括排卵、生精，从生殖细胞分化到整个细胞发育，也包括对胚胎细胞发育所致的损害，引起生化功能和结构的变化，影响繁殖能力，甚至累及后代。第九章毒物的联合作用：由两种或两种以上危害物同时或前后相继作用于机体而产生的交互毒性作用。类型 ：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用化

26、学物的毒性与年龄的关系：化学物的毒性经代谢转化后降低或小时是，对幼年和来年动物的毒性就比成年动物敏感；反之化学物的毒性经代谢转化后毒性增强时，对成年动物毒性大，而对幼年与老年动物毒性则低，这与动物的酶系统发育或衰退有关。第十一章转基因食品安全性评价原则：实质等同原则、危险性分析原则、个案处理原则、逐步评估的原则、科学评价原则、重新评价原则我国食品安全性毒理学评价程序分为几个阶段，各阶段的试验项目有哪些？第一阶段：急性毒性试验第二阶段：遗传毒性试验、传统致畸试验、30 天喂养试验第三阶段：亚慢性毒性-90 天喂养试验、繁殖试验、代谢试验第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌）实质等同原则的内容，分为哪

27、几类（3 类）？有什么评价？实质等同性原则：指通过对转基因作物的农艺性状和食品中各种主要营养成分、抗营养因子、毒性物质以及过敏性物质等成分的种类和数量进行分析，并与相应的传统食品相比较，若二者之间没有明显差异，则认为该转基因食品与传统食品在食用安全性方面具有实质等同性，不存在安全性问题。分类及评价 ：（1）实质性等同 -转基因食品成分、营养价值、体内代谢途径及杂质水平与传统食品相同，或变异在已知的范围内，这类食品无需做进一步的分析评价；（2）除引入的新性状外，具有实质性等同-与传统食品极其相似，但产生或缺少某个新成分或特性，对不同成分或特性应作进一步的分析评价；（3）不具实质等同性-与传统食品

28、既不相同也不相似，需要做广泛的营养学和毒理学评价。第十二章风险分析： 风险评估、风险管理、风险交流关系：风险评估是风险分析体系的核心和基础，体现了风险分析的科学性，风险管理注重管理决策的实用性，风险交流则强调在风险分析过程中的信息互动。风险评估组成：危害识别、危害特征描述、暴露评估、风险特征描述暴露量的评估标准食品消费量数据、食品污染水平数据安全限制（MOS）=ADI/暴露量MOS1，该危害物对食品安全影响的风险是可以接受的。MOS1，该危害物对食品安全影响的风险超过了可以接受的限度，应采取适当的风险管理措施。如何看待转基因食品的安全性读书之法 ,在循序而渐进 ,熟读而精思1、环境安全性：转基因作物本身成为杂草的可能性；转基因作物亲缘野生种成为杂草或超级杂草的可能性；转基因作物可能产生新的病毒或疾病；转基因作物对非目标生物的危害；破坏生物多样性；转基因作物对生态系统及生态过程的影响。2、食用安全性：可能产生过敏反应；转基因食品中的主要营养成分、微量营养素及抗营养因子的变化，会降低食品的营养价值，使其营养结构失衡。3、抗药性：抗生素标记的基因可能使人或动物产生抗药性。转基因作物植入了抗生素基因作为标记基因，人们担忧这些基因会不会逃逸到人体内，或者进入环境中其他植物或动物体内的染色体。4、伦理问题4 联合作用系数法（必考）计算题主要是“联合作用系数法”（课本 P26、P27）