《药理学》电子教案.pdf

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1、第三十四章肾上腺皮质激素类药物下丘脑短CRH负长垂体前叶反负ACTH馈反肾上腺馈糖皮质激素盐皮质激素效应效应1抗炎作用炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、炎性细胞浸润及吞噬反应，缓解红、肿、热、痛等症状。炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。作用机制 ：与靶细胞浆内的受体（ GR ）结合，影响了参与炎症的一些基因转录（细胞因子、药理学电子 教 案炎症介质、 NOS 等）而产生抗炎作用。（1）细胞因子 -慢性炎症- 促进血管内皮细胞粘附白细胞、并使其渗出到炎性部位；- 使内皮细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞活化；- 血管通透性增加，刺激成纤

2、维母细胞、淋巴细胞增殖、分化。（2）炎症介质白三烯 LT-白细胞趋化作用、增加血管通透性前列腺素 PG- 引起红、肿、热、痛。（3）一氧化氮合酶NO 合成增加，炎性渗出增多，水肿形成及组织损伤，加重炎症。(nGRE) mRNA -GRE+ 转录因子蛋白质合成增加促进炎症（细胞因子等）GCS+GR 介导基因转录致炎细胞死亡炎症因子生成mRNA +GRE+ （GCS+GR）脂皮素 -1 合成增加抑制 PLA2 抑制炎症抑制诱导型 NO 合酶阻断炎症介质抑制 环氧酶糖皮质激素对基因转录的影响示意图* 临床应用 1替代疗法用于肾上腺皮质功能不全症 （包括肾上腺危象和阿狄森病） 、垂体前叶功能减退症及肾

3、上腺次全切除术后。4抗休克用于各种休克，有助于病人渡过危险期。（1）对感染中毒性休克 -须合用抗生素，剂量要大，用药要早，短时间突击使用，产生效果时即可停用。（2）对过敏性休克 -可与首选药肾上腺素合用。（3）对于心源性休克 -须结合病因治疗。（4）对低血容量性休克 -应首先补足液体、电解质或血液，疗效不明显者，可合用大剂量糖皮质激素。* 不良反应 长期大量应用引起的不良反应1类肾上腺皮质功能亢进症（柯兴症）过量应用糖皮质激素所致物质代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为向心性肥胖、水牛背、满月脸、痤疮、多毛、易感染、浮肿、高血压、糖尿、肌无力与肌萎缩等，一般不需特殊治疗，停药后症状自行消失。但肌无

4、力恢复慢，且不完全。低盐、低糖、高蛋白饮食及适量补钾可减轻这些症状。长期应用糖皮质激素后的不良反应满月脸水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有 )上下肢消瘦欣快(有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于感染创伤不易愈合还有：负氮平衡,骨质疏松 ,食欲增加,低血钾 ,高血压倾向 ,消化性溃疡2诱发或加重各种感染：抑制机体免疫功能有关。糖皮质激素可减弱机体防御疾病能力，长期应用可诱发感染或使潜在性感染灶扩大或造成播散性感染。特别是一些原来抵抗力弱的病人如白血病。再生障碍性贫血、肾病综合征和肝病者更易发生。还可使原来静止的结核病灶扩散恶化，故在用药过程中应注意病情变化，必要时与有效抗菌药合用。3

5、、诱发或加重溃疡：促进胃酸与胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液生成。4、高血压：水钠潴留5、骨质疏松一是：糖皮质激素有促进甲状旁腺激素（PTH ）分泌及抗维生素 D作用，从而使成骨细胞活动抑制，破骨细胞活动提高，钙磷排泄增加，钙的小肠吸收减少；二是：糖皮质激素亦可抑制骨基质蛋白质合成。故长期应用超生理剂量糖皮质激素可致骨质疏松，儿童和绝经期妇女更易发生，严重者造成椎骨压缩性骨折。防治：宜补充维生素D和钙盐，定期做脊柱放射透视检查，骨质疏松是停止使用糖皮质激素治疗的指征。6、精神失常：脑神经元递质释放异常7、停药反应（1）药源性肾上腺皮质功能不全长期应用糖皮质激素，通过负反馈作用，使垂体前叶分泌ACTH

6、（促皮质素）减少，造成内源性肾上腺皮质分泌功能减退，甚至肾上腺皮质萎缩。突然停药情况下，内源性糖皮质激素又不能立即分泌补足，出现肾上腺皮质功能不全。表现为恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压等症状。停药过程需缓慢减量，不可骤然停药，尽量减低每日维持量或采用隔日给药方法，在停止用药数月或更长时间内，遇应激情况如感染、出血、手术等应及时给予足量的糖皮质激素。（2）反跳现象长期用药因减量太快或突然停药所致原病复发或加重的现象，称为“反跳现象”。是病人对激素产生依赖性或病情未完全控制所致。需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量，直至停药。此外，长期用药因减量太快或突然停药有些病人出现一些原

7、来疾病没有的症状，如肌痛、肌强直、关节痛、疲乏无力、情绪消沉、发热等，称为“停药症状”。抑制或延缓儿童生长发育，影响胎儿发育并可致多发性畸形。与糖皮质激素对DNA合成和细胞分裂的广泛抑制作用有关。* 禁忌症 肾上腺皮质功能亢进症、活动性消化道溃疡，新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡，严重高血压、动脉硬化、水肿、糖尿病、妊娠早期、产褥期、病毒或霉菌感染等。* 用法 1大剂量突击疗法用于危重病人的抢救，如严重中毒性感染及各种休克。一般不超35 天，可突然停药。常用氢化可的松静滴，首剂200300mg ，每日 10g，一般不超 3 日。2中等剂量长程疗法适用于某些慢性疾病，如结缔组织病、肾病

8、综合征、顽固性支气管哮喘、淋巴细胞性白血病等。常口服泼尼松，每次1020mg ，每日 3次，症状控制后不能突然停药，应逐渐减量至最小维持量，持续数月。3隔日疗法皮质激素的分泌有昼夜节律性，每日午夜分泌最低，上午8 时达分泌高峰。临床上按此规律，将一日或二日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值皮质激素分泌高峰，对下丘脑一垂体一肾上腺皮质系统影响较小，对肾上腺皮质功能抑制较少，可减少不良反应，而不影响疗效。常采用泼尼松或泼尼松龙等中效制剂。4小剂量替代疗法用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般服用可的松，每日12.5 25ms或氢化可的松每日1020mg 。5局部用药用于某些

9、眼病或皮肤病。 临床用药评价 糖皮质激素的临床应用主要是以抗炎、抗毒、抗过敏和免疫抑制等药理作用为基础。临床常用剂量一般具有较强的抗炎作用和较弱的免疫抑制作用。对各种原因引起的炎症都有效，并能延缓炎症后期的肉芽组织及瘢痕形成。糖皮质激素广泛用于防治器官移植的排斥反应。常与环磷酰胺联用，预防慢性排斥反应。控制急性排斥危象，需采用大剂量冲击疗法，必要时加用环磷酰胺等，常可迅速见效。糖皮质激素用于治疗类风湿性关节炎、皮肌炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、重症支气管哮喘、剥脱性皮炎等一系列自身免疫病或过敏性疾病，可迅速缓解或消除症状，但多数不持久，停药后易复发，长期使用不良反应多，常与其它免疫抑制药合用

10、。糖皮质激素可用于治疗各种类型休克。治疗休克时应注意：（1）必须使用大剂量，如甲泼尼龙2030mg kg（成人 1g） ，地塞米松 46mg kg（成人 200mg ） ，或氢化可的松 50150mg kg（成人 3g） ，皆每 46 小时一次；不宜用氢化可的松含醇制剂；（2）早期给药，有效期限约在休克发生后46 小时内；（3）静脉缓慢注射比静脉滴注效果好；（4）充分扩充血容量；（5）短程大剂量疗法，应用连续2472 小时。（6）感染性休克合并应用大剂量有效抗菌素。第二节、促皮质素及皮质激素抑制药下丘脑短CRH负长垂体前叶反负ACTH馈反肾上腺馈糖皮质激素盐皮质激素效应效应一、促皮质素（ AC

11、TH ） ：维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。注射给药（口服被消化E破坏） 。通过促进肾上腺皮质合成并分泌糖皮质激素起作用。作用特点：（1）作用、用途及不良反应与糖皮激素相似；（2）对肾上腺皮质已萎缩或功能丧失者无效；（3）显效慢，难以应急。（4）作用局限，注射 ACTH 促进分泌量不足以满足抗休克需要的量。二、皮质激素抑制药 -代替肾上腺皮质切除术米托坦选择性使束状带、网状带细胞萎缩并坏死。用于不能切除的肾上腺皮质癌或皮质术后辅助治疗。美替拉酮抑制 11- 羟化反应，阻止 11-去氧皮质酮转为皮质酮及11-去氧氢化可的松转为氢化可的松。治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH 的肿瘤引起的氢化可的

12、松过多症和皮质癌。第三节、盐皮质激素盐皮质激素主要有醛固酮和去氧皮质酮，对维持机体正常的水、盐代谢起着重要作用，能促进肾脏远曲小管Na+ 、CI- 的重吸收和 K+、H+的分泌，具有明显的保钠排钾作用。主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正失水、失钠和钾潴留等，以维持水和电解质的平衡。醛固酮与受体结合后由远曲小管、集合管细胞胞浆入胞核-诱导特异 DNA转录-通过 mRNA 促进醛固酮诱导蛋白合成 -促进管腔膜对 Na+-K+的通透性，交换增加，保钠排钾。螺内酯对其的拮抗作用。无其无效，无肾无效。第三十章组胺与抗组胺药组胺（histamlne ）的体内过程组胺( 有活性 ) 机 体 组 织组胺受

13、体分为 H1 、H2和 H3受体三种，兴奋时产生各种效应（表24l ） 。* 药理作用 1对心血管的作用组胺受体在体内的分布及其效应受体类型所在组织效应阻断药H1受体支气管平滑肌收缩苯海拉明胃肠平滑肌收缩异丙嗪皮肤血管平滑肌舒张氯苯那敏心房肌收缩增强阿司咪唑房室结传导减慢H2受体胃壁细胞分泌增加西咪替丁血管平滑肌舒张雷尼替丁心室肌收缩增强法莫替丁窦房结心率加快组氨酸脱羧刺激组胺（无活性）肥大或嗜碱 C H3受体中枢及外周神经负反馈调节组胺硫丙咪胺末梢突触前膜合成和释放第三十章作用于呼吸系统的药物第一节、平喘药 - “两腺两碱，稳定平喘”平喘药是指能缓解或预防哮喘发作的药物。* 常用药物有以下五

14、类：1肾上腺素受体激动剂：肾上腺素、麻黄碱、异丙肾、舒喘灵等；2M胆碱受体拮抗剂：异丙阿托品等；3茶碱类：氨茶碱、胆茶碱等；4肥大细胞稳定药：色甘酸钠；5肾上腺皮质激素 -糖皮质激素类：如二丙酸氯地米松等。一、肾上腺素受体激动剂 2 受体激动剂2 兴奋胆碱能 N兴奋气管支气管平滑肌舒张收缩心脏（ 1 和2）心率心率支气管腺体分泌增加增加（1 减少）* 临床应用 哮喘发作的首选药主要用于支气管哮喘、喘息性支气管炎。三、糖皮质激素* 抗炎作用强大，能抑制或消除气道粘膜炎症病变，是当前治疗支气管哮喘的最有效的抗炎药物。是哮喘持续状态或危重发作的重要抢救药物. 抗炎机制：（1）抑制气道粘膜中各种炎症细

15、胞的趋化和聚集- 炎症反应（2）抑制炎症细胞的活化及各种细胞因子（前列腺素、白三烯）的释放（3）收缩血管，减少渗出四、M受体阻断药阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等M受体阻断药对哮喘有效，但对M受体无选择性，不良反应大，故产生了阿托品衍生物类药。常用异丙阿托品，气雾吸入给药。* 六、平喘药的临床应用( 一) 急性发作1、轻度：2激动剂吸入抢救，无效则口服或注射；2、中重度： 2激动剂 +糖皮质激素（二）慢性发作1、轻度：间歇吸入 2 激动剂2、中度：吸入小量糖皮质激素/ 色甘酸钠 / 2 激动剂3、重度：吸入糖皮质激素 +2 激动剂第三节、祛痰药一、痰液稀释药桔梗（ platycodon ）和远志（

16、 polygala ）二者的有效成分均为皂甙，口服后刺激胃粘膜，反射性增加呼吸道分泌。临床多与其它药配成复方作为祛痰剂、用于急、慢性支气管炎。皂甙有溶血作用，不能注射给药。二、粘痰溶解药三、粘液调节药第二十九章作用于血液和造血系统的药物血管损伤血管内皮下组织血管收缩血小板激活凝血系统激活血小板止血栓（初步止血）纤维蛋白形成血凝块形成（有效止血）生 理 性 止 血 过 程 示 意 图内源性凝血系统（异物表面 - 玻璃、胶原）HMWK Ka (激肽释放 E)XIIa HMWK ( 高分子激肽原 ) XIaIXaPL、a、Ca2+ XaCa2+ PL VaIIIIa （凝血酶）纤维蛋白原纤维蛋白a+

17、 Ca2+凝 血 机 制 示 意 图内源性凝血系统（异物表面 - 玻璃、胶原）HMWK Ka (激肽释放 E)XIIa 外源性凝血HMWK ( 高分子激肽原 ) （组织因子途径）XIa( 组织凝血活素 )TPL IXaVIIaPL、VIIIa 、Ca2+ Ca2+ TPL( ) PL ( 血小板磷脂 ) XaCa2+ PL V IIIIa （凝血酶）纤维蛋白原纤维蛋白VIII VIIIa凝 血 机 制 示 意 图一、体内体外抗凝血药肝素（ heparin ）* 药理作用 -“四抗作用”1、抗凝血：肝素在体内、外均有强大迅速的抗凝作用。机制如下：赖精丝AT 凝血酶、因子肝素基基基凝血酶（肝素分子

18、 18 个单糖单位）、凝血因子XIIa 、XIa、IXa、Xa、IIa灭活。肝素也有抑制血小板的功能。2、降血脂活化并释放脂蛋白脂酶，使乳糜微粒及低密度脂蛋白中的甘油三酯水解。3、抗炎作用抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。4、抗血管内膜增生作用二、体内抗凝血药 - 香豆素类* 药理作用 - 化学结构与维生素K相似，为其竞争性拮抗剂NADH （还原型辅酶 I ）氢醌型 Vk 环氧化物 Vk 羧化反应辅酶羧化酶凝血因子前体活性凝血因子（II 、VII 、IX、X）( 含 r 羧基谷氨酸 ) r 羧化反应与 Ca2+ 结合、变构、暴露*与磷脂结合起效本类药物对已合成的上述凝血因子无对抗作用，所以本类药

19、物起效缓慢。第二节：纤维蛋白溶解药及其抑制药一、纤维蛋白溶解药激活因子纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白（原）纤维蛋白降解产物二、纤维蛋白溶解抑制药* 药理作用 作用强而持久。1、竞争性抑制纤溶酶原激活因子2、高浓度则直接抑制纤溶酶活性，纤维蛋白溶解受抑而产生止血效果。激活因子纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白（原）纤维蛋白降解产物第三节、抗血小板药抗血小板药抑制血小板花生四烯酸代谢、增加血小板cAMP 浓度、阻断血小板膜糖蛋白受体等机制达到抑制血小板功能。血 小 板功能A- 血管活性物质粘附、聚集、分泌B- 细胞因子C- 生长因子血小板作用：一是为因子提供磷脂表面；二是其质膜表面结合许多凝血因子，相继激活后可加速凝

20、血过程。* 阿司匹林、吲哚美辛抑制环氧酶，使其失活，抑制花生四烯酸代谢，使血栓素A2合成减少。花生四烯酸环氧酶酶 1 环过氧化物酶 2 TXA2（血小板）PGI2（血管内皮 ）血小板促进抑制第五节、抗贫血药一、铁剂 - 硫酸亚铁、枸椽酸铁胺和右旋糖酐铁，均可用于缺铁性贫血。 药理作用 铁是红细胞合成血红素必不可少的物质。铁吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体与原卟啉结合形成血红素血红素再与珠蛋白结合， 形成血红蛋白进而使红细胞发育成熟。1、参与止血与凝血 2、释放 A、B、C参与动粥、心梗、心绞痛等心脑血管病* 体内过程 两种来源1、血红蛋白、肌红蛋白中的 Fe3+ -血红素分子 -吸收十

21、二指肠和空肠上段2、非血红素铁、无机铁Fe2+ 吸收注：胃酸、维生素 C、果糖、半脱氨酸可促Fe3+还原为 Fe2+，促进吸收。胃酸缺乏、高钙，高磷酸盐食物、鞣酸等影响铁的吸收。* 二、维生素类叶酸（ folio acid）-由蝶啶核、对氨苯甲酸、谷氨酸三部分组成。广泛存在于动植物中，不耐热，长时间煎煮可被破坏。人体每日需50100ug，孕妇及哺乳期妇女每日需 300400ug。 药理作用 还原脱甲基叶酸体内合成 5-甲基四氢叶酸四氢叶酸甲基化甲基甲基 VB12VB12传递一碳单位四氢叶酸类辅酶一碳单位参与体内生化代谢 特别是 dTMP （胸腺嘧啶脱氧核苷酸）合成对于 DNA合成及有丝分裂起重

22、要作用 第八节几种药物对比总结抗凝血肝素鱼精蛋白抗肝素抗凝血胃肠还原香豆素类维生素 K 促凝血促纤溶尿激酶、链激酶氨甲苯酸、氨甲环酸抗纤溶第三十二章子宫平滑肌兴奋药和抑制药第一节：子宫平滑肌兴奋药子宫兴奋药 （OXytOCICS ）是一类选择性兴奋子宫平滑肌引起子宫收缩的药物。其作用强度可因子宫生理状态及用药剂量的不同而表现为节律性收缩或强直性收缩。用于催产、引产或产后子宫出血、子宫复旧。一、缩宫素（ OXytOClll ）孪生兄弟：脑垂体后叶激素含有两种主要成分，即缩宫素（催产素）和加压素（抗利尿激素） 。临床的缩宫素从牛、猪的脑垂体后叶中分离提纯而得，其效价以单位（U）计算，一个单位相当于

23、 2ug 纯缩宫素。口服易被消化液所破坏，须注射给药。* 药理作用 子宫体正常分娩子宫颈1兴奋子宫选择性地兴奋子宫平滑肌，特点：与剂量关系雌激素及孕激素水平的关系；2其它作用大剂量舒张血管平滑肌，引起血压下降。* 临床应用 1催产和引产2产后止血但作用不持久，应加用麦角制剂。 不良反应及用药注意 不良反应少见，偶见过敏反应，作催产及引产时须注意避免用药过量及滴注过快，以免因子宫强直收缩，有引发胎儿窒息或子宫破裂的危险。二、垂体后叶素（ pituitrin）从牛、猪、羊等动物的脑垂体后叶中提取，含有催产素和加压素。本品有升高血压的副作用，很少用于催产和引产，临床主要用于肺咯血，食道及胃静脉曲张破

24、裂出血，尿崩症。冠心病，高血压，心力衰竭患者禁用。三、麦角生物碱麦角新碱（ ergometrine ） 、麦角胺（ergotamine ）和麦角毒（ ergotoxine ） 。以麦角新碱和麦角胺最常用。麦角生物碱口服或肌注吸收快而完全。* 药理作用及应用 子宫体子宫颈1、麦角新碱直接兴奋子宫平滑肌，临产及产后子宫最敏感。本品与缩宫素的不同在于：引起强直性收缩。作用强而持久，故不能用本品催产和引产。主要用于产后子宫出血和产后子宫复旧不良。2、麦角胺收缩血管作用强，临床可用于治疗偏头痛。 3 、麦角毒有阻断a 受体作用，使肾上腺素升压作用翻转。其氢化衍生物氢化麦角碱（海得琴，hydergine

25、）有抑制中枢、扩张血管和降压作用，与哌替啶、异丙嗪组成冬眠合剂，用于人工冬眠。四、益母草益母草的有效成分为益母草碱（leonurine ） ，基本作用同麦角，较弱，兴奋子宫平滑肌，增强节律性收缩，提高肌张力，用于产后止血和子宫复原。五、前列腺素（ prostaglandin PGs）前列腺素对心血管、呼吸、消化以及生殖系统有广泛的生理和药理作用，但作用又各有侧重。对子宫有影响的主要有PGE2 和 PGF2 。它们对妊娠各期子宫均有兴奋作用，妊娠末期子宫更为敏感。增强子宫平滑肌的节律性收缩，同时还能松弛子宫颈部肌肉，有利于胎儿娩出。主要用于足月引产、妊娠早期和中期需要中止妊娠时的引产。第二节子宫

26、平滑肌抑制药抗分娩药，主用于痛经和防治早产。主要有 2 肾上腺受体激动药、硫酸镁、钙拮抗药、前列腺素合成酶抑制剂、催产素拮抗药等。常用利托君，用来防治早产。第三十四章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素（ adrenocortical hormones）是肾上腺皮质分泌的所有激素的总称，按其生理作用可分为：（l ）糖皮质激素（ glucocorticoids）-束状带细胞合成与分泌。包括氢化可的松、可的松等，受垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH ）的调节，主要影响糖、蛋白质和脂肪的代谢，对水盐代谢影响较小；（2）盐皮质激素（ mineralocorticoids）-球状带细胞合成与分泌。包括醛固

27、酮、去氧皮质酮等，主要受肾素- 血管紧张素系统调节，主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小；（3）性激素（包括雄激素、雌激素）-网状带细胞分泌。主要为低活性雄激素及少量雌激素。通常所指的糖皮质激素不包括性激素。第一节、糖皮质激素类药 构效关系 【化学与构效关系】基本结构为 类固醇 (甾体 ,steroids)O123456A7891019B11121314C15161718DCCHOH=O2021OH=O1 C3上的酮基 , C4-5的双键及 C20的羰基是保持生理活性的必须基团；2 糖皮质激素的 C17上有 -OH, C11上有 =O或-OH；3 盐皮质激素的 C17上无 -OH,C11上无 =

28、O 或有 O与C18相连;4 C1-2为双键以及 C6引入 -CH3则抗炎作用增强 , 水盐代谢作用减；5 C9引入 -F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱 1基本结构是甾核，由17 个 C原子、三个六元环及一个五元环组成，四个环分称A、B、C、D环。 2糖皮质激素的化学结构与效应关系密切。 3改造原结构， 可人工合成许多新型药物， 如可的松、 氢化可的松、 强的松、强的松龙等，可提高疗效，减少不良反应。 生理效应 1、糖代谢 -肝糖原，肌糖原，升高血糖。机制：促进糖原异生，葡萄糖分解CO2氧化过程，组织对葡糖利用。2、蛋白质代谢 -促进蛋白质分解，抑制其合成。消瘦，

29、皮肤变薄。3、脂肪分解 -促进分解，抑制合成。使脂肪重新分布 - 面胸背臀 -满月脸。4、水和电解质代谢 -留钠排钾、钙、水增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素而利尿；长期用低血钙，骨质疏松。 体内过程 脂溶性大，口服大多迅速、吸收完全。可的松、氢化可的松口服给药后，l 2 小时血药浓度可达高峰，一次给药作用维持812小时。氢化可的松吸收入血后90与血浆蛋白结合，其中80与皮质激素转运球蛋白（CBG ）结合，10与白蛋白结合。 肝病时 CBG 合成受损， 肾脏疾病时则因蛋白质从尿中排出，体内 CBG减少，游离型药物浓度增加（故肝、肾疾病时糖皮质激素作用可能增强，易产生不良反应）。泼尼松和氟美松与转

30、运蛋白结合较少（约70） 。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才能发挥作用，故严重肝病者宜用氢化可的松或泼尼松龙。糖皮质激素类药物的大部分代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，由肾脏排出。根据作用时间分为：短效、中效、长效。+外用药* 药理作用 1抗炎作用炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、炎性细胞浸润及吞噬反应，缓解红、肿、热、痛等症状。炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。作用机制 ：与靶细胞浆内的受体（ GR ）结合，影响了参与炎症的一些基因转录（细胞因子、炎症介质、 NOS 等）而产生抗炎作用。（1）细胞因子 -慢性

31、炎症- 促进血管内皮细胞粘附白细胞、并使其渗出到炎性部位；- 使内皮细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞活化；- 血管通透性增加，刺激成纤维母细胞、淋巴细胞增殖、分化。（2）炎症介质白三烯 LT-白细胞趋化作用、增加血管通透性前列腺素 PG- 引起红、肿、热、痛。（3）一氧化氮合酶NO 合成增加，炎性渗出增多，水肿形成及组织损伤，加重炎症。mRNA -GRE+ 转录因子蛋白质合成增加促进炎症（细胞因子等）GCS+GR mRNA +GRE+ （GCS+GR）脂皮素 -1 抑制 PLA2 抑制炎症合成增加炎症因子生成糖皮质激素对基因转录的影响示意图2免疫抑制作用超生理剂量的糖皮质激素对免疫过程的许多环节都

32、有抑制作用，特别是抑制免疫反应的早期阶段。（1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。（2）促致敏淋巴细胞解体及移行血管外组织，血中淋巴细胞减少。3抗休克作用 -“扩张降低、稳定提高”八字方针* 大剂量有抗休克作用，用于各种休克，特别是中毒性休克的治疗。其原理除与抗炎、抗毒和免疫抑制等因素有关外，还与下列因素有关：扩张痉挛收缩的血管、加强心脏收缩，使心输出量增多；降低血管对缩血管活性物质敏感性，解除血管痉挛，改善微循环；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF ）的形成。提高机体对细菌内毒素的耐受力。4其他作用 -“血 中 消”（1）对血液及造血系统的影响增强骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，

33、亦可增加血小板及纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 还能减少淋巴细胞、 嗜酸性白细胞及嗜碱性白细胞的数目；使中性白细胞增多：促进中性白细胞从骨髓释放增多；使其消除延缓；抑制其向血管外游走。（2）中枢神经系统糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发精神失常，还可降低惊厥阈，大剂量给予儿童，偶致惊厥或诱发癫病样发作。（3）消化系统促进胃酸、胃蛋白酶分泌，增强食欲，促进消化。* 临床应用 1替代疗法用于肾上腺皮质功能不全症 （包括肾上腺危象和阿狄森病） 、垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。下丘脑短CRH负长垂体前叶反负ACTH

34、馈反肾上腺馈糖皮质激素盐皮质激素效应效应2严重感染或炎症（1）严重感染如中毒性菌痢、中毒性肺炎、暴发型流行性脑膜炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症，应用糖皮质激素的目的在于缓解中毒症状，有助于患者渡过危险期。糖皮质激素无抗菌作用，故在治疗严重感染时必须与足量有效抗生素合用，以免感染病灶扩散。（2）防止炎症粘连和疤痕形成。重要器官或组织如眼、脑、心、关节等的感染或炎症，在用抗结核药的同时，早期用糖皮质激素，可防止或减轻组织粘连和疤痕形成。如角膜炎、视网膜炎、虹膜炎和睫状体炎等，但角膜溃疡、青光眼者禁用，防加重溃疡。3自身免疫性与过敏性疾病（l ）对于自身免疫性疾病如风湿性及类风湿性关

35、节炎、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、自身免疫性溶血性贫血、结节性动脉周围炎、皮肌炎、硬皮病及肾病综合征等，可适当选用糖皮质激素治疗，但只有缓解症状的作用，停药后易复发。（2）异体皮肤或脏器移植术后- 免疫抑制作用抑制排斥反应。（3）过敏反应过敏性疾病如血清病、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、剥脱性皮炎、顽固性重症支气管哮喘、顽固性荨麻疹、湿疹、严重输血反应、血管神经性水肿、过敏性血小板减少性紫癜等应用糖皮质激素迅速缓解症状。4抗休克用于各种休克，有助于病人渡过危险期。（1）对感染中毒性休克 -须合用抗生素，剂量要大，用药要早，短时间突击使用，产生效果时即可停用。（2）对过敏性休克 -可与

36、首选药肾上腺素合用。（3）对于心源性休克 -须结合病因治疗。（4）对低血容量性休克 -应首先补足液体、电解质或血液，疗效不明显者，可合用大剂量糖皮质激素。5血液病用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症等，停药后易复发。6、皮肤与关节疾病局部用药用于治疗接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等，直选用氢化可的松、泼尼松或肤轻松等。* 不良反应 长期大量应用引起的不良反应1类肾上腺皮质功能亢进症（柯兴症）过量应用糖皮质激素所致物质代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为向心性肥胖、水牛背、满月脸、痤疮、多毛、易感染、浮肿、高血压、糖尿、肌无力与肌萎缩等，一般不需特殊治疗，停药后症

37、状自行消失。但肌无力恢复慢，且不完全。低盐、低糖、高蛋白饮食及适量补钾可减轻这些症状。长期应用糖皮质激素后的不良反应满月脸水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有 )上下肢消瘦欣快(有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于感染创伤不易愈合还有：负氮平衡,骨质疏松 ,食欲增加,低血钾 ,高血压倾向 ,消化性溃疡2诱发或加重各种感染：抑制机体免疫功能有关。糖皮质激素可减弱机体防御疾病能力，长期应用可诱发感染或使潜在性感染灶扩大或造成播散性感染。特别是一些原来抵抗力弱的病人如白血病。再生障碍性贫血、肾病综合征和肝病者更易发生。还可使原来静止的结核病灶扩散恶化，故在用药过程中应注意病情变化，必要时与

38、有效抗菌药合用。3、诱发或加重溃疡：促进胃酸与胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液生成。4、高血压：水钠潴留5、骨质疏松一是：糖皮质激素有促进甲状旁腺激素（PTH ）分泌及抗维生素 D作用，从而使成骨细胞活动抑制，破骨细胞活动提高，钙磷排泄增加，钙的小肠吸收减少；二是：糖皮质激素亦可抑制骨基质蛋白质合成。故长期应用超生理剂量糖皮质激素可致骨质疏松，儿童和绝经期妇女更易发生，严重者造成椎骨压缩性骨折。防治：宜补充维生素D和钙盐，定期做脊柱放射透视检查，骨质疏松是停止使用糖皮质激素治疗的指征。6、精神失常：脑神经元递质释放异常7、停药反应（1）药源性肾上腺皮质功能不全长期应用糖皮质激素，通过负反馈作用，使垂体

39、前叶分泌ACTH （促皮质素）减少，造成内源性肾上腺皮质分泌功能减退，甚至肾上腺皮质萎缩。突然停药情况下，内源性糖皮质激素又不能立即分泌补足，出现肾上腺皮质功能不全。表现为恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压等症状。停药过程需缓慢减量，不可骤然停药，尽量减低每日维持量或采用隔日给药方法，在停止用药数月或更长时间内，遇应激情况如感染、出血、手术等应及时给予足量的糖皮质激素。（2）反跳现象长期用药因减量太快或突然停药所致原病复发或加重的现象，称为“反跳现象”。是病人对激素产生依赖性或病情未完全控制所致。需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量，直至停药。此外，长期用药因减量太快或突然停药

40、有些病人出现一些原来疾病没有的症状，如肌痛、肌强直、关节痛、疲乏无力、情绪消沉、发热等，称为“停药症状”。抑制或延缓儿童生长发育，影响胎儿发育并可致多发性畸形。与糖皮质激素对DNA合成和细胞分裂的广泛抑制作用有关。* 禁忌症 肾上腺皮质功能亢进症、活动性消化道溃疡，新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡，严重高血压、动脉硬化、水肿、糖尿病、妊娠早期、产褥期、病毒或霉菌感染等。* 用法 1大剂量突击疗法用于危重病人的抢救，如严重中毒性感染及各种休克。一般不超35 天，可突然停药。常用氢化可的松静滴，首剂200300mg ，每日 10g，一般不超 3 日。2中等剂量长程疗法适用于某些慢性疾病，

41、如结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、淋巴细胞性白血病等。常口服泼尼松，每次1020mg ，每日 3次，症状控制后不能突然停药，应逐渐减量至最小维持量，持续数月。3隔日疗法皮质激素的分泌有昼夜节律性，每日午夜分泌最低，上午8 时达分泌高峰。临床上按此规律，将一日或二日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值皮质激素分泌高峰，对下丘脑一垂体一肾上腺皮质系统影响较小，对肾上腺皮质功能抑制较少，可减少不良反应，而不影响疗效。常采用泼尼松或泼尼松龙等中效制剂。4小剂量替代疗法用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般服用可的松，每日12.5 25ms或氢化可的松每日1020mg 。

42、5局部用药用于某些眼病或皮肤病。 临床用药评价 糖皮质激素的临床应用主要是以抗炎、抗毒、抗过敏和免疫抑制等药理作用为基础。临床常用剂量一般具有较强的抗炎作用和较弱的免疫抑制作用。对各种原因引起的炎症都有效，并能延缓炎症后期的肉芽组织及瘢痕形成。糖皮质激素广泛用于防治器官移植的排斥反应。常与环磷酰胺联用，预防慢性排斥反应。控制急性排斥危象，需采用大剂量冲击疗法，必要时加用环磷酰胺等，常可迅速见效。糖皮质激素用于治疗类风湿性关节炎、皮肌炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、重症支气管哮喘、剥脱性皮炎等一系列自身免疫病或过敏性疾病，可迅速缓解或消除症状，但多数不持久，停药后易复发，长期使用不良反应多，常与

43、其它免疫抑制药合用。糖皮质激素可用于治疗各种类型休克。治疗休克时应注意：（1）必须使用大剂量，如甲泼尼龙2030mg kg（成人 1g） ，地塞米松 46mg kg（成人 200mg ） ，或氢化可的松 50150mg kg（成人 3g） ，皆每 46 小时一次；不宜用氢化可的松含醇制剂；（2）早期给药，有效期限约在休克发生后46 小时内；（3）静脉缓慢注射比静脉滴注效果好；（4）充分扩充血容量；（5）短程大剂量疗法，应用连续2472 小时。（6）感染性休克合并应用大剂量有效抗菌素。第二节、促皮质素及皮质激素抑制药下丘脑短CRH负长垂体前叶反负ACTH馈反肾上腺馈糖皮质激素盐皮质激素效应效应一

44、、促皮质素（ ACTH ） ：维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。注射给药（口服被消化E破坏） 。通过促进肾上腺皮质合成并分泌糖皮质激素起作用。作用特点：（1）作用、用途及不良反应与糖皮激素相似；（2）对肾上腺皮质已萎缩或功能丧失者无效；（3）显效慢，难以应急。（4）作用局限，注射 ACTH 促进分泌量不足以满足抗休克需要的量。二、皮质激素抑制药 -代替肾上腺皮质切除术米托坦选择性使束状带、网状带细胞萎缩并坏死。用于不能切除的肾上腺皮质癌或皮质术后辅助治疗。美替拉酮抑制 11- 羟化反应，阻止 11-去氧皮质酮转为皮质酮及11-去氧氢化可的松转为氢化可的松。治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH 的

45、肿瘤引起的氢化可的松过多症和皮质癌。第三节、盐皮质激素盐皮质激素主要有醛固酮和去氧皮质酮，对维持机体正常的水、盐代谢起着重要作用，能促进肾脏远曲小管Na+ 、CI- 的重吸收和 K+、H+的分泌，具有明显的保钠排钾作用。主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正失水、失钠和钾潴留等，以维持水和电解质的平衡。醛固酮与受体结合后由远曲小管、集合管细胞胞浆入胞核-诱导特异 DNA转录-通过 mRNA 促进醛固酮诱导蛋白合成 -促进管腔膜对 Na+-K+的通透性，交换增加，保钠排钾。螺内酯对其的拮抗作用。无其无效，无肾无效。第三十五章甲状腺激素和抗甲状腺药 作用 甲状腺激素是由甲状腺的腺泡细胞合成和分泌的

46、一种激素，它是维持机体组织细胞的代谢、促进正常生长发育以及控制基础代谢所必需的激素。 来源 甲状腺激素是在甲状腺腺泡腔中合成的。它包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（ T3）二种，它们都是酪氨酸碘化后再缩合而成的。第一节、甲状腺激素类药物（thyroid hormone）一、天然药物甲状腺粉：临床常用的甲状腺激素类药（一）甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节过程：贮存碘泵胞饮促进TSH I-活化碘过氧化物酶T G 溶酶体分解酪氨酸MIT DITT3 T4 碘化物腺泡上皮细胞T3 T4 1合成（1）碘的摄取：摄碘率是甲状腺的功能指标之一。（2）碘的活化；（3）酪氨酸的碘化；（4）缩合；2、贮存

47、：生成的 T3和 T4 结合在 TG上，贮存在腺泡腔中。3、分泌：促甲状腺激素（TSH ）4、调节：促甲状腺激素释放激素（TRH ）调节。下丘脑TRH负垂体反负TSH馈反甲状腺细胞增生馈 T3 T4 效应对比记忆肾上腺皮质激素的合成、释放与调节下丘脑短CRH负。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。量 1 ：20 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。质 5 ：1 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。

48、 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。长垂体前叶反负ACTH馈反肾上腺馈糖皮质激素盐皮质激素效应效应（二）药理（生理）作用甲状腺激素在体内是一个非常重要的激素，对全身组织都有影响，特别是在生长发育的调节，促进物质代谢等方面起着重要的作用。1调控生长发育 -促进 DNA 转录， mRNA 形成，蛋白质与酶合成增加。促进蛋白质合成与骨骼的生长发育，特别是对于神经系统发育的影响大。甲状腺功能先天不足，可引起“呆小病” ，成人甲状腺功能低下可以造成粘液性水肿。2促进代谢，增加产热促进机体的物质氧化，产热增加但不能利用。甲亢时怕热、多汗。3增加交感 - 肾上腺素系统

49、的感受性使肾上腺受体上调， 提高机体对儿茶酚胺类物质的反应性，当甲亢时，病人出现情绪激动，失眠、震颤，心率加快，收缩压升高等神经和心血管系统的症状。 体内过程 口服后入血。血浆蛋白结合率游离的总量作用强度维持时间T3 995大快而强较短T4 9995较小久而弱较长主要灭活经肝、肾的线粒体脱I 后和肝内的葡萄糖醛酸或硫酸结合成酯排出。 应用甲状腺激素主要用于甲状腺功能低下时的替代疗法。1呆小病 -先天甲状腺功能减退治疗原则：在早期明确诊断的基础上，从小剂量开始，逐渐调整剂量。2粘液性水肿 -后天甲状腺激素不足造成。替代疗法，从小剂量 - 加大剂量 - 足量。老年及心血管疾病不宜快速加量，以免诱发

50、或加重心脏病变，脑垂体功能不良者先用糖皮质激素，再用甲状腺激素。粘液性水肿昏迷者立刻静注L-T4（注射）的同时加用T3（口服制剂），并给予足量的氧化考的松。清醒后改口服。3单纯性甲状腺肿补充甲状激素可抑制TSH分泌，缓解或减少腺体增生，与碘剂配合使用。 不良反应 心率加快，手震颤、多汗、失眠，严重者伴有呕吐、腹泻、发热、体重减轻。老年人及心血管疾病患者可诱发心绞痛、心律失常。可用受体阻断剂并停药。二、合成药物类左甲状腺素：人工合成的T4 碘赛罗宁：人工合成的T3 第二节、抗甲状腺药治疗甲状腺机能亢进除手术切除外，还可采用药物治疗达到目的。这些药物能暂时或长期消除、控制甲亢症状，称此类药为抗甲状