沙利度胺在风湿病治疗中的应用(侯宏理)ppt课件.ppt

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1、沙利度胺沙利度胺在风湿病在风湿病治疗中的应用治疗中的应用 侯宏理侯宏理反应停事件回放反应停事件回放n1957年德国制药商年德国制药商Richardson-Merrell公司将沙利度胺公司将沙利度胺作为一种新镇静剂药作为一种新镇静剂药、非处方用安眠药同时在欧洲、南美非处方用安眠药同时在欧洲、南美以及加拿大等国上市以及加拿大等国上市n具有低毒、无依赖性，又不像巴比妥酸盐可用于自杀，同具有低毒、无依赖性，又不像巴比妥酸盐可用于自杀，同时还可用于减轻孕妇在怀孕初期的呕吐反应等优点时还可用于减轻孕妇在怀孕初期的呕吐反应等优点n1960年以年以Kevadon为商品名申报美国为商品名申报美国FDA，由新任职

2、的由新任职的Frances Kelsey负责审批，她注意到反应停对人有非常负责审批，她注意到反应停对人有非常好的催眠作用，但动物试验的催眠效果却不明显好的催眠作用，但动物试验的催眠效果却不明显n是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应？是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应？n有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是否可靠？有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是否可靠？ n凯尔西还注意到有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有凯尔西还注意到有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛些服用该药的患者会感到手指刺痛n该药是否对孕妇也有副作用，是否会影

3、响到胎儿的发育？该药是否对孕妇也有副作用，是否会影响到胎儿的发育？nMerrell答复说，已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发答复说，已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题现有问题, 但凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了但凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了Merrell的不满，对她横加指责和施加压力的不满，对她横加指责和施加压力 n1961年澳大利亚产科医生威廉年澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在麦克布里德在Lancet上报告他上报告他接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种很罕见的畸形接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种很罕见的畸形（海豹胎），而这些产妇都曾经服过反应

4、停（海豹胎），而这些产妇都曾经服过反应停n实际上这时欧洲和加拿大已经发现了实际上这时欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和麦克布里德第一个把他们和“反应停反应停”联系起来联系起来反应停事件回放反应停事件回放n1961年年11月起，月起，“反应停反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请，经过长时间的法律较量，研发公司也撤回了申请，经过长时间的法律较量，研发“反应停反应停”的的德国公司同意赔偿德国公司同意赔偿12000例例受害者的损失受害者的损失 n梅里尔公司在申请前的确研究过梅里尔公司在申请前的确

5、研究过“反应停反应停”对怀孕大鼠和孕妇的对怀孕大鼠和孕妇的影响，但大鼠体内缺少把影响，但大鼠体内缺少把“反应停反应停”转化成有害异构体的酶，不转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎，会引起畸胎，“反应停反应停”的副作用则发生于妊娠前的副作用则发生于妊娠前3个月，即婴儿个月，即婴儿四肢形成的时期，而梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期四肢形成的时期，而梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期n麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司的压力的凯尔西麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司的压力的凯尔西则成了美国的英雄，为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴则成了美国的英雄，为表彰她以一人之力避免成千上万的

6、畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年年8月月2日授予她总统勋章日授予她总统勋章反应停事件回放反应停事件回放n美国国会在美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验 n就在就在“反应停反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现然发现“反应停反应停”对麻风结节

7、性红斑有很好的疗效对麻风结节性红斑有很好的疗效n经过经过34年的慎重研究之后，年的慎重研究之后，FDA于于1998年批准年批准“反反应停应停”做为治疗麻风做为治疗麻风II型反应（结节性红斑）的药物，型反应（结节性红斑）的药物，美国成为第一个将美国成为第一个将“反应停反应停”重新上市的国家重新上市的国家反应停事件回放反应停事件回放n目前目前“反应停反应停”已卷土重来，已卷土重来，90被用于治疗癌被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约症病人，在美国的销售额每年约2亿美元亿美元n“反应停反应停”致畸事件是药物审批制度不完善的产致畸事件是药物审批制度不完善的产物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了大约

8、物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了大约1.2万名畸形儿万名畸形儿n但这一悲剧也增强了人们对药物毒副作用的警觉，但这一悲剧也增强了人们对药物毒副作用的警觉，完善了现代药物的审批制度，近完善了现代药物的审批制度，近50年来类似的悲年来类似的悲剧没有再重演剧没有再重演n比悲剧更恐怖的是不能痛定思痛、吸取教训，反比悲剧更恐怖的是不能痛定思痛、吸取教训，反而自欺欺人、文过饰非，继续制造而自欺欺人、文过饰非，继续制造 “龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸事件事件”等悲剧等悲剧反应停事件回放反应停事件回放反应停的致畸作用反应停的致畸作用n肢体畸形：肢体畸形：n短肢畸形（海豹胎，短肢畸形（海豹胎，Phocomelia ）

9、n无肢畸形（无肢畸形（amelia）n肢体发育不良（肢体发育不良（dysmelia，骨低塑性，无骨症）骨低塑性，无骨症） n外耳、眼、心、腹内脏外耳、眼、心、腹内脏器先天性畸形器先天性畸形n1次服药次服药50mg或或25mg/日日X23次即可次即可Lancet, 2004,363:169 致畸性最危险致畸性最危险的时期是孕的时期是孕38周周 反应停导致的海豹胎畸形反应停导致的海豹胎畸形外周神经病外周神经病？反应停的作用机理反应停的作用机理 神经神经效应：效应：类似于巴比妥类药物，类似于巴比妥类药物，与与前前额睡眠中枢激活有关额睡眠中枢激活有关 抗抗血管新生效应：血管新生效应：抑制由抑制由bFG

10、F诱导的血诱导的血管新生，上调管新生，上调VEGF的表达，抑制内皮粘的表达，抑制内皮粘附分子附分子VCAM和和E选择素的表达选择素的表达免疫免疫调节活性：调节活性：抑制抑制TNF- 产生，调节产生，调节多种多种IL和粘附分子的表达，促进和粘附分子的表达，促进Th免疫反免疫反应的转换应的转换对反应停药效与不良反应的新认识对反应停药效与不良反应的新认识n药效：抗血管形药效：抗血管形成（抗肿瘤）成（抗肿瘤）n不良反应：镇静不良反应：镇静（困倦）（困倦）n药效：镇静药效：镇静（止吐）（止吐）n不良反应：抗不良反应：抗血管形成（致血管形成（致畸）畸）Lancet, 2004, May29, 363:18

11、02-1811作用机制作用机制n抑制抑制TNF-合成合成n抑制炎性因子抑制炎性因子IL-1、6、8和和12的生成的生成n协同刺激协同刺激T细胞特异性免疫应答细胞特异性免疫应答n增强自然杀伤细胞的细胞毒作用增强自然杀伤细胞的细胞毒作用n抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖n直接抗肿瘤活性直接抗肿瘤活性反应停的适应症反应停的适应症n FDA批准的适应症批准的适应症n中重度红斑结节型麻风皮肤反应中重度红斑结节型麻风皮肤反应nMMMMn 文献支持的肿瘤与文献支持的肿瘤与AIDS适应症适应症n 难治性多发性骨髓瘤难治性多发性骨髓瘤n 难治性慢性移植物抗宿主病难治性慢性移植物抗宿主病n AIDS相关性恶液质相

12、关性恶液质n AIDS相关性皮肤粘膜溃疡相关性皮肤粘膜溃疡n 潜在的肿瘤学应用潜在的肿瘤学应用n AIDS相关性相关性Kaposi肉瘤肉瘤n 浆细胞白血病浆细胞白血病n多种多种晚期实体瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）晚期实体瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）反应停的禁忌症反应停的禁忌症n 孕妇及准备妊娠的妇女孕妇及准备妊娠的妇女n 对反应停过敏的患者对反应停过敏的患者n 不伴有慢性不伴有慢性GVHD的异基的异基因骨髓移植的受者因骨髓移植的受者n 中毒性表皮坏死患者中毒性表皮坏死患者ANKYLOSING SPONDYLITISTNF 的作用的作用nTNF 是对是对AS各方面均有各方面均有影响影响的强有

13、力的强有力的细胞因子的细胞因子nTNF 主要由单核细胞和巨噬细胞产生主要由单核细胞和巨噬细胞产生nTNF 对对AS炎症和破坏过程起主要作用炎症和破坏过程起主要作用n阻滞阻滞TNF 可引起其它促炎细胞因子可引起其它促炎细胞因子（IL-1, IL-6和和IL-8）水平下降水平下降Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907916.Feldmann M et al. Ann Rheum Dis. 2000;59(suppl 1):i119i122.Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397440.

14、治疗治疗AS的常用的常用DMARDsnSSZ, MTXn沙利度胺（反应停，沙利度胺（反应停，Thalidomide ）n帕米膦酸盐（帕米膦酸盐（Pamidronate）n生物制剂生物制剂n抗抗TNF- 单克隆抗体（单克隆抗体（类克，阿达木单抗类克，阿达木单抗）n可溶性可溶性TNF- 受体融合蛋白（受体融合蛋白（益赛普益赛普， Enbrel ）反应停治疗难治性反应停治疗难治性AS反应停治疗难治性反应停治疗难治性ASHuang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254n开放研究，为期一年，随访开放研究，为

15、期一年，随访1年年n对常规治疗对常规治疗6个月无效个月无效nESR/CRP水平明显升高水平明显升高nHLA-B27阳性，已生育的男性患者阳性，已生育的男性患者n病情活动，疼痛、僵硬明显病情活动，疼痛、僵硬明显n50mg/晚，每晚，每2周增加周增加50mg，直至直至200mg/晚，允许增加至晚，允许增加至300mg反应停治疗难治性反应停治疗难治性ASHuang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254n共评价共评价13项指标的改善情况项指标的改善情况n80%的的AS患者对反应停治疗有应答，患者对反应停治

16、疗有应答，50%的患的患者者4/7主要疗效指标改善主要疗效指标改善 50%nESR/CRP水平明显下降水平明显下降n虽可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全缓解虽可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全缓解n抑制的基因包括：抑制的基因包括： TNF- ，IL-1，MIP-1 , MIP-2 ，c-jun, MAL，OX40 ligand反应停治疗前后反应停治疗前后BASDAI变化变化n疲乏程度疲乏程度n颈、背与髋部疼颈、背与髋部疼痛的程度痛的程度n颈、背与髋部以颈、背与髋部以外的关节疼痛与外的关节疼痛与肿胀程度肿胀程度n触压痛的程度触压痛的程度n晨僵程度晨僵程度n晨僵时间晨僵时间0204060801

17、00Months( (用药后各评价点均有统计学显著性）用药后各评价点均有统计学显著性）03161215停药停药 反应停治疗前后反应停治疗前后BASFI变化变化020406080100136Monthsn穿袜子穿袜子 n向前弯腰向前弯腰n够高处物品够高处物品n从椅子起身从椅子起身n从地板起身从地板起身n不需扶物直立不需扶物直立n爬爬1215级台阶级台阶n看自己的颈部看自己的颈部n参加耗体能的活动参加耗体能的活动n从事全职工作或家务从事全职工作或家务12150Stop thalidomide( (用药后各评价点均有统计学显著性）用药后各评价点均有统计学显著性） 反应停治疗前后反应停治疗前后晨僵时间

18、的变化晨僵时间的变化AM stiffness020406080100120123456Minutes01361215total body paintotal spinal pain0.00.51.01.52.02.53.0Monthspaintotal body paintotal spinal painStop medication反应停对躯体与脊柱总体疼痛的影响反应停对躯体与脊柱总体疼痛的影响01000200030004000atto M of TNF alpha transcripts136Months of thalidomide treatmentRT-PCR对对cDNA阵列结果的验

19、证阵列结果的验证TNF alpha transcripts(N = 10, 10 and 5 respectively for 1, 3 and 6 months) 主要不良反应主要不良反应n10例出现轻度困倦例出现轻度困倦n7例表现为口干例表现为口干n3例头皮屑增多例头皮屑增多n4例一过性例一过性 ALT增高增高n2例一过性镜下血尿例一过性镜下血尿n1例一过性指尖刺痛、麻木例一过性指尖刺痛、麻木沙利度胺展望沙利度胺展望 抗抗TNF作用肯定，可作为抗作用肯定，可作为抗TNF- 制剂的替代与制剂的替代与补充补充 优势：优势：经济、方便、增加感染与肿瘤机会相对小经济、方便、增加感染与肿瘤机会相对小

20、 不足：不足：疗效不如抗疗效不如抗TNF- 制剂、制剂、不良反应、反跳不良反应、反跳 EULAR2006年会上，年会上，P. Woo教授指出，反应教授指出，反应停的安全性停的安全性足以在足以在JIA和其他风湿病中使用和其他风湿病中使用 SFDA已批准已批准AS新适应症的临床研究，将为关新适应症的临床研究，将为关节炎的治疗提供更多的选择节炎的治疗提供更多的选择反应停在常见风湿性疾病的反应停在常见风湿性疾病的皮肤、粘膜病变中的应用皮肤、粘膜病变中的应用目前反应停在风湿病治疗方面的目前反应停在风湿病治疗方面的文献较少的可能原因文献较少的可能原因 对药物副作用的担忧对药物副作用的担忧/恐惧恐惧 国外对

21、适应证的严格掌握国外对适应证的严格掌握 FDA-麻风性皮肤结节红斑；麻风性皮肤结节红斑；MM 获得药物相对困难获得药物相对困难 药物价格昂贵（国外）药物价格昂贵（国外） 生物制剂的应用生物制剂的应用反应停对皮肤粘膜病变的治疗反应停对皮肤粘膜病变的治疗nSLEn皮肌炎/DM的皮损n皮肤血管炎n白塞病-口腔溃疡在红斑狼疮中的应用概况在红斑狼疮中的应用概况n19751975年年BarbaBarba Rubio Rubio等首先报告反应停对盘状红斑狼疮有显等首先报告反应停对盘状红斑狼疮有显著疗效著疗效n本药对亚急性皮肤型红斑狼疮有相似的疗效。它尤其适用本药对亚急性皮肤型红斑狼疮有相似的疗效。它尤其适用

22、于局部使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严重病例。于局部使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严重病例。nMifsudMifsud等认为盘状红斑狼疮用等认为盘状红斑狼疮用400400毫克毫克/ /日的开始量效果较日的开始量效果较好，国内报道用好，国内报道用200200毫克毫克/ /日已足够日已足够 某些病例只需某些病例只需100100毫克毫克/ /日，皮损明显好转后递减剂量至日，皮损明显好转后递减剂量至5050100100毫克毫克/ /日，或每日、日，或每日、 隔日服隔日服25502550毫克的维持量，连续毫克的维持量，连续服用服用3535个月或更长。个月或更长。 部分患者于减量后皮损发作时，一旦

23、增量又能被控制。部分患者于减量后皮损发作时，一旦增量又能被控制。n一般在服药一般在服药1 1周内开始临床改善，多数病例在周内开始临床改善，多数病例在3 3周至周至2 2个月内个月内皮损消退，个别患者可长达皮损消退，个别患者可长达6 6个月后才完全消退。个月后才完全消退。反应停用法：反应停用法：100mg/d 100mg/d 睡前服用，有效后减至睡前服用，有效后减至50mg/d.50mg/d.评判标准：无效；部分有效（减少评判标准：无效；部分有效（减少5050）；完全有效）；完全有效结结 果果n60 (92.3%) 60 (92.3%) 病人完全有效病人完全有效n3 (4.6%)3 (4.6%)

24、病人部分有效病人部分有效. . n2 2例例 (3.1%) lupus profundus(3.1%) lupus profundus无效无效n缓解时间缓解时间2-122-12周；平均周；平均7 7周。周。n最小剂量最小剂量 50 mg /50 mg /隔日隔日. . n2828病人停用药物病人停用药物神经病变的症状神经病变的症状副作用副作用神经病变的分析n出现神经病变的中位时间为出现神经病变的中位时间为9.5 月月 (平均平均20.43), 1-176月月. n25 (89.2%)病人病人感觉异常感觉异常n2例例 (7.1%)感觉过敏感觉过敏 n8 (28.5%) 抽痛抽痛n0例肌力异常例肌

25、力异常n感觉异常的部位：感觉异常的部位：11(39.3%) 下肢；下肢；5(17.9%) 上肢；上肢；12 (42.8%) 上下肢上下肢.神经受累的分析n20(71.4%) 单纯感觉异常单纯感觉异常n3(11.7%) 单纯运动神经累及单纯运动神经累及n5(17.9%) 混合型混合型.n18 例例 (64.3%)停药停药10周后完全缓解；周后完全缓解；6 (21.4%) 部分缓解部分缓解n4例例 (14.3%)无变化无变化.神经损害的相关因素分析神经损害的相关因素分析n有和无神经损害两组间有和无神经损害两组间 在病程、年龄、用药的时间在病程、年龄、用药的时间/剂量均无差异剂量均无差异反应停对反应

26、停对SLE皮损的疗效初步观察皮损的疗效初步观察n分组：分组：组组1 1：SLESLE复发主要表现为皮损复发主要表现为皮损 在原有治疗不变的基础上（在原有治疗不变的基础上（PC/PMCPC/PMC）加用反）加用反 应停应停50mg/d50mg/d组组2 2：顽固性皮损：顽固性皮损 新发或复发活动性新发或复发活动性SLESLE伴有皮损伴有皮损 经激素经激素+HCQ+HCQ+细胞毒药物细胞毒药物* *（根据器官的累及而（根据器官的累及而 不同）治疗不同）治疗2 2月仍有明显的皮损月仍有明显的皮损 激素的减量根据病情激素的减量根据病情 加用反应停加用反应停50-75mg/d50-75mg/d结果结果组

27、组1 1：10/1110/11完全缓解完全缓解（起效（起效8 8例例/1/1月；月；2 2例例/2/2月）月） ；1/111/11部分缓解部分缓解组组2 2：12/1612/16例完全缓解；例完全缓解；2 2例部分缓解；例部分缓解；2 2例无例无效效副作用：副作用：8 8例便秘；例便秘；4 4例口周麻木；例口周麻木；2 2例足部袜例足部袜套样感觉；无运动神经病变套样感觉；无运动神经病变结论：小剂量的反应停对结论：小剂量的反应停对SLESLE的新发皮疹或对的新发皮疹或对常规治疗反应不良的患者有效；副作用较文献常规治疗反应不良的患者有效；副作用较文献报道的低报道的低皮肌炎的皮损的研究反应反应停对停

28、对DM/ADMDM/ADM皮损的疗效初步观察皮损的疗效初步观察n入组入组: 9: 9例例DM/CADMDM/CADM经激素和细胞毒药物经激素和细胞毒药物治疗治疗2 2月后仍有明显的皮损的患者月后仍有明显的皮损的患者n反应停：反应停：50mg/d50mg/dn观察时间：观察时间：2 2；4 4；8 8；1212n指标：指标： 皮损的改善：皮损的变化皮损的改善：皮损的变化 无变化；部分缓解（无变化；部分缓解（50%50%）；完全缓解）；完全缓解结结 果果n9 9例患者例患者 面部皮疹：完全缓解面部皮疹：完全缓解 9 9例例 胸背部：胸背部：9 9例中有例中有5 5例有胸背部皮疹，例有胸背部皮疹，5

29、 5例例中中4 4例完全缓解；例完全缓解；1 1例部分缓解例部分缓解 手部皮疹（指端和关节伸侧面）：手部皮疹（指端和关节伸侧面）：7 7例有例有手部皮损，手部皮损，2 2例完全缓解；例完全缓解；4 4例部分缓解；例部分缓解；1 1例无效。例无效。n起效时间：约起效时间：约4W4Wn副作用：副作用：2 2例便秘；例便秘；1 1例口周麻木例口周麻木n结论：反应停对结论：反应停对DM/ADMDM/ADM的皮损的皮损/ /顽固性皮顽固性皮损有确切的疗效，疗效起效快损有确切的疗效，疗效起效快对复发性口疮的治疗对复发性口疮的治疗反应停是近代治疗本病的最有效的药物，反应停是近代治疗本病的最有效的药物，不同类

30、型的患者可采用不同的剂量：不同类型的患者可采用不同的剂量：轻型轻型 用用100100毫克毫克/ /日，控制症状后减为日，控制症状后减为5050毫克毫克/ /日，连服日，连服1-31-3个月；个月；严重型严重型 开始用开始用300300毫克毫克/ /日，病情控制后日，病情控制后减为减为100100毫克毫克/ /日，连用日，连用1-31-3个月。个月。 一般轻型者在一周内损伤消失，严重者一般轻型者在一周内损伤消失，严重者1 1个月内痊愈。反应停不仅能迅速控制病个月内痊愈。反应停不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发。情，而且还能控制复发。在白塞病中的应用在白塞病中的应用nMascaroMascaro

31、(1979)(1979)首先报告用反应停首先报告用反应停100100毫克毫克/ /日日治疗治疗1818例白塞氏病的严重复发性溃疡有效。例白塞氏病的严重复发性溃疡有效。nSnylanSnylan等相继报告等相继报告2222例完全型白塞病，其中例完全型白塞病，其中8 8例病程在例病程在1010年以上并曾用各种药物治疗无效，年以上并曾用各种药物治疗无效，采用反应停采用反应停400400毫克毫克/ /日连服日连服5 5日，以后日，以后200200毫克毫克/ /日服日服15-6015-60日。作者根据治疗结果指出：反应日。作者根据治疗结果指出：反应停对本病的口腔和生殖器溃疡愈合迅速，并能停对本病的口腔和

32、生殖器溃疡愈合迅速，并能使复发时间延长或复发表现减轻，且常能自行使复发时间延长或复发表现减轻，且常能自行消退消退上海交通大学附属瑞金医院皮肤科上海交通大学附属瑞金医院皮肤科郑捷郑捷沙利度胺在白塞病治疗中的应用沙利度胺在白塞病治疗中的应用目的目的n观察沙利度胺对白塞病尤其是复发性口观察沙利度胺对白塞病尤其是复发性口腔溃疡的治疗效果腔溃疡的治疗效果方法方法n2002.1 -2007.3瑞金医院瑞金医院n符合符合1990年国际组织制定的白塞病诊断年国际组织制定的白塞病诊断标准标准方法方法 n低剂量低剂量 (75mg/d)n临睡前口服临睡前口服n泼尼松泼尼松 评评 估估 发作频率发作频率 口腔溃疡愈合

33、时间口腔溃疡愈合时间 最长缓解期最长缓解期 溃疡个数溃疡个数结果结果口腔溃疡愈合时间口腔溃疡愈合时间口溃持续时间减少结果结果每次发作的溃疡个数减少；每次发作的溃疡个数减少； 无溃疡发作的间期延长无溃疡发作的间期延长治疗前后的口溃频率治疗前后的口溃频率不良反应不良反应n便秘：便秘：6 6n乏力：乏力：6 6n神经毒性：神经毒性：2 2n抑郁状态：抑郁状态：1 1n嘴干：嘴干：4 4n低血压：低血压：1 1n加重银屑病症状：加重银屑病症状：1 1erythema nodosun-like lesions小小 结结n对对SLESLE；BDBD；DMDM等常见的皮疹有效等常见的皮疹有效n起效快起效快n

34、小剂量有效小剂量有效n神经病变的发生率较国外报道的低神经病变的发生率较国外报道的低沙利度胺治疗难治性复发性沙利度胺治疗难治性复发性多软骨炎多软骨炎 5 例例 北京朝阳医院风湿免疫科北京朝阳医院风湿免疫科 李路玲李路玲 郑毅郑毅编 性 年 临床表现 沙利度胺治疗号 别 龄 耳 鼻 喉/ /气管/ /支气管 眼 关节 剂量 疗程 病情 副作用 (岁) (mg/d) (月) (好转)1 1 男男 4646 + - + + + 100 8 无2 2 男男 3838 + - + + + 150 12 无3 3 男男 4343 + - + - + 150 10 头晕4 男男 41 + + + + - 15

35、0 18 无5 男男 39 + + + - + 100 4 无5 男 41 5 2 5 3 5 100-150 . 5 1病例介绍病例介绍编 HGB PLT ESR CRP 动脉pO2 气管壁增厚号 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后 /狭窄 (g/L) (109/L) (mm/h) (mg/dl) 不吸氧(mmHg) (肺CT) 1 94 151 623 158 119 7 12.1 0.1 60 85.9 无进展2 141 124 251 146 20 10 0.1 0.1 61.9 91.1 无进展3 111 148 373 266 116 14 0.29 0.26 65 82 无进

36、展 4 92 120 415 230 75 13 4.38 0.38 71 89.6 无进展5 124 128 370 305 23 15 0.23 0.19 83.7 93 无进展病例介绍病例介绍许多免疫性疾病均有促炎症因子许多免疫性疾病均有促炎症因子TNF-TNF-的异常表达的异常表达 , ,且且多伴血管炎表现多伴血管炎表现 , ,是沙利度胺治疗的理论依据。是沙利度胺治疗的理论依据。沙利度胺在风湿病治疗中的应用沙利度胺在风湿病治疗中的应用硬皮病硬皮病CrohnCrohn病病肺间质疾病肺间质疾病沙利度胺沙利度胺红斑狼疮红斑狼疮白塞病白塞病复发性口腔溃疡复发性口腔溃疡血清阴性血清阴性脊柱关节病

37、脊柱关节病类风湿关节炎类风湿关节炎成人成人StillStill病病复发性多软复发性多软骨炎骨炎沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺复发性多软复发性多软骨炎骨炎沙利度胺沙利度胺 VS VS 复发性多软骨炎复发性多软骨炎TNF- 讨论讨论IL-1抑制抑制COX-2抑制氧化损伤抑制氧化损伤复发性多软骨炎复发性多软骨炎免疫调节免疫调节沙沙利利度度胺胺沙利度胺治疗难治性复发性多软骨炎有效，沙利度胺治疗难治性复发性多软骨炎有效，毒副作用较少。推测其机制可能是通过减少毒副作用较少。推测其机制可能是通过减少TNF-TNF-的生成进而调节免疫、抑制炎症。的生成进而调节免疫、抑制炎症。结论结论沙利度胺在风湿性疾病中的

38、应用沙利度胺在风湿性疾病中的应用n类风湿关节炎类风湿关节炎 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮n脊柱关节病脊柱关节病 白塞病白塞病n成人斯蒂尔病成人斯蒂尔病 复发性多软骨炎复发性多软骨炎n韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿沙利度胺在风湿性疾病中的应用沙利度胺在风湿性疾病中的应用 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 结节病结节病 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 成人斯蒂尔病成人斯蒂尔病 白塞病白塞病 干燥综合征干燥综合征 硬皮病硬皮病 系统性血管炎系统性血管炎沙利度胺的安全性沙利度胺的安全性n尽管尽管“反应停反应停”已经被更多的称呼为沙已经被更多的称呼为沙利度胺，但是除了它对孕妇所导致的严利度胺，但是除了它对孕妇所导致的严

39、重致畸副作用外，它是否还有其他的不重致畸副作用外，它是否还有其他的不良反应？其不良反应发生率如何？是否良反应？其不良反应发生率如何？是否有更严重不良反应发生有更严重不良反应发生？ ？文献复习文献复习2 2：沙利度胺安全性：沙利度胺安全性复习复习1981198120012001年发表的年发表的2222篇涉及到沙利度胺治篇涉及到沙利度胺治疗风湿性疾病的文章，归纳总结其不良反应疗风湿性疾病的文章，归纳总结其不良反应7575400mg/d400mg/d应用达应用达2 2年时共发生了年时共发生了181181次轻度次轻度不良反应不良反应 47.5% 47.5%（138/581138/581）患者出现了嗜睡

40、、便秘、）患者出现了嗜睡、便秘、头昏和口干头昏和口干 8 8例（例（1.38%1.38%）患者出现可疑的外周神经炎，）患者出现可疑的外周神经炎，所有这所有这8 8例患者均服用大剂量沙利度胺（剂量例患者均服用大剂量沙利度胺（剂量 300-400mg/d300-400mg/d），停用沙利度胺后所有神经症），停用沙利度胺后所有神经症状消失状消失预防沙利度胺副作用预防沙利度胺副作用如何避免应用沙利度胺过程中发生的副作用：如何避免应用沙利度胺过程中发生的副作用：正确服用方法：最好睡前服用正确服用方法：最好睡前服用仔细询问病史：驾驶员等应避免应用仔细询问病史：驾驶员等应避免应用服药前告知患者：如出现手（足

41、）指（趾）端服药前告知患者：如出现手（足）指（趾）端麻木，应该立即停用沙利度胺麻木，应该立即停用沙利度胺定期进行神经系统检查，包括神经系统体检和定期进行神经系统检查，包括神经系统体检和肌电图检查肌电图检查严格避孕措施严格避孕措施定期随访定期随访预防沙利度胺副作用预防沙利度胺副作用孕期妇女严禁应用 沙利度胺沙利度胺可能的新适应症沙利度胺可能的新适应症n自身免疫性疾病自身免疫性疾病 盘状或系统性盘状或系统性L.L.、GVHDGVHD、强直性脊柱炎、强直性脊柱炎、 白塞氏综合症、复发性口疮、类风湿关节炎、光敏性白塞氏综合症、复发性口疮、类风湿关节炎、光敏性皮炎、系统性血管炎、结节性痒症、炎症性肠病，结皮炎、系统性血管炎、结节性痒症、炎症性肠病，结节病、系统性硬化、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、干燥节病、系统性硬化、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、干燥综合征综合征n感染性疾病：感染性疾病：HIV/AIDSHIV/AIDS、口疮溃疡、消耗综合症、分口疮溃疡、消耗综合症、分枝杆菌感染、慢性腹泻、结核、恶液质枝杆菌感染、慢性腹泻、结核、恶液质n其它：其它： 糖尿病性视网膜病，斑片状变性糖尿病性视网膜病，斑片状变性n谢谢大家谢谢大家