人感染埃博拉病毒的研究进展.doc

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1、中国循证儿科杂志 2014 年 8 月第 9 卷第 4 期 241 焦 点 评 论 DOI： 10 3969 / j issn 1673-5501 2014 04 001 人 感 染 埃 博 拉 病 毒 的 研 究 进 展 陈英虎 尚世强 俞 蕙 2014 年 3 月 23 日 WHO 宣布几内亚埃 博拉病毒 （ Ebola 将其列为对人类危害最严重 的病毒之一 （ 第 4 级病毒 ） ，即 virus） 感染所致的 埃博拉病毒病 ，又称埃博拉 出血热 （ Ebola 指在实验室进行病毒 分离 、感染病 毒组织 结构的 实验操 作 hemorrhagic fever ，EHF） 暴发 ，并在几

2、内亚首都 科纳克 里和 1 时 ，安全分级的最高等级 。 利比 里亚和塞拉利昂的 边界 也出 现 EHF 疑似 病例 。感 埃博拉病毒在室 温及 4 存 放 1 个月 后，感染 性无 明 染者的血标本经 PC 方法检测到埃 博拉病毒，从 L 基因的 部分 序列的初步 结果 表明 与扎 伊尔 埃博 拉病 毒的 同源 性 高 。至今包括几内亚、利比 里亚和塞 拉利昂 西非国 家发 生人 感染埃博拉病毒 疫情 暴发 ，被定 性为 “埃博 拉病 毒史 上最 致命性暴发 ”，尤 其是 1 名美 国籍感 染者 在 2014 年 7 月 20 日从利比里亚乘飞机来到尼日利亚，并于 5 天 后病故 于拉 各斯

3、 提示埃博拉 病毒可能 随感染 者乘飞 机扩散至 世， 界各 地， 2014 年 8 月 1 日 WHO 将西 非地区人 感染埃 博拉 病毒 疫情应急反应级别提高至第 3 级（ 最高级别） 。 经全基因组测序以及系 统进化的 分析表 明，来自 几内 亚的埃博拉病毒是 一种新型变异株，形成一个独立的分 支， 与已 知的 来 自 刚 果和 加 蓬 共 和 国 的 埃 博 拉 病 毒 株 有 关 联 。 1 埃博拉病毒病 原学及致 病机制 埃博拉病 毒所 致 的 EHF 于 1976 年 最 先在 扎 伊尔 发 现 。埃博拉病毒 属丝状病毒科 （ Filiviridae） ，由 核酸和 蛋白 质外

4、壳组成 直径约为， 100 nm，粒长度约 1 000 nm。埃博拉 病毒 呈长丝状体 可呈杆状， 、丝状和 “L”形等多种 形态。基 因组 为不分节段的负链 NA，大小 为 18 9 kb，编码 7 个结 构蛋白和 1 个非结构蛋白（ 图 1） 。埃博拉病毒可分 为扎伊 尔型 、苏丹型、本迪布焦型、塔伊 森 林型和 莱斯 顿型 5 种亚 型 。除莱斯顿型 对人不致病 外，其余 4 种 亚型感 染后 均可 导致 人发病 致病性由 强至弱 为扎伊尔 型， 、苏丹型、本 迪布 焦型和塔伊森林型 ，并且前 3 种亚型曾 引起人类 EHF 疫情 暴发 。 由于埃博拉病毒的高致死率和可通过接触传播， W

5、HO 图 1 埃博拉病毒基因结构示意图 作者单位 1 浙江大学医学院附属儿童医院感染病科 杭州， 310003； 2 显变 化， 60 灭活 病毒需 要 1 h。埃 博拉病 毒对 紫外 线、 射线、甲醛、次氯酸、酚类等消毒剂和脂溶剂敏感。 从 2014 年几内亚 3 例 EHF 患者 的样本中分 离到埃 博 拉病毒全序列，属于扎伊 尔型， 3 个序 列 每， 18 959 个核 苷 酸的长度，具有数个多态性的变 异 分 别位于， 2124（ G A， 同义） 、 2185（ A G， np552 甘氨酸 谷氨酸 ） 、 2931（ A G， 同义） 、 4340（ C T，同义） 、 6909

6、（ A T， sgp291 精 氨酸 色 氨酸） 和 9923（ T C，同义） 。几 内亚埃博 拉病毒 株与已 知 的来自刚果和加 蓬共 和国的 埃博 拉病 毒株 有 97% 的同 源 性。通过贝叶斯和最大似然法的全长序列系统进化分析 显 示（ 图 2） ，几内亚埃博 拉病毒株 是在埃 博拉 病毒分 支中 位 于底部的独 立分 支 。不同 埃博 拉病 毒亚 型基 因组 核 苷 酸构成差异较大，但同一 亚型的 病毒基 因组相 对稳定。 埃 博拉病毒扎伊尔型内的差 异， P-距离很 少超过 4% ； 该次 暴 发与以往的埃博拉病 毒扎伊尔 型内差 异 3% 。内质 网 的分子伴侣热休克蛋 白 5

7、 是埃 博拉病 毒相关 的宿主 蛋白， 对病毒复制至关重要，可 以作为治 疗的靶 点 。靶向病 毒 与 宿 主的 ppxy-Nedd4 接 口 的小 分 子 探 针 具 有 广 泛 的 抗 NA 病毒作用 。 埃博拉病毒引起人类致病的机制尚不完全清楚 。病 毒 进入机体后，可能在局部淋巴结首先感染单核细胞 巨噬 细、 胞和其他单核吞噬系统的细胞。当病毒释放到淋巴或血 液 中，可以引起肝脏 脾脏以及全身固定的或移动的巨噬细 胞、 感染。感染的单核、巨噬细胞同时被激活，释放大量的细 胞 因子和趋化因子，包括肿瘤坏死因子。 埃博拉病毒 可分 泌一 种糖 蛋白 ，附 着在 埃博 拉 病 毒表面。这种糖

8、蛋白可 以与宿 主内皮 细胞结合 ，增 加血 管 内皮细胞的通透性，诱导表 达内皮 细胞表 面黏附 和促凝 因 子，以及组织破坏后血管 壁胶原暴 露，释放组 织因子 等，最 终导致 DIC。同时，这 种糖 蛋白还 可能 抑制人 体的 免疫 细 胞。 复旦大学附属儿科医院感染病科 上海， 201102 第一通讯作者 尚世强， E-mail：shangsq33 sina com； 第二通讯作者 俞蕙， E-mail： yuhui4756 sina com 1 1 2 2 2 242 Chin J Evid Based Pediatr Augest 2014， Vol 9， No 4 2 埃博拉病毒

9、流行病学特 点 图 2 埃博拉病毒基因进化树 表 1 1976 至 2014 年 EHF 疫情 病例数 死亡数 病死率 埃博拉病毒自1976 年首 次在苏 丹棉 花厂工 人体 内被 发现 以来 非洲多次流 行 此 次疫情 的发生， ， ，再次 使这 一人 年份 1） 国家 分型 （n） （ n ） /% 与非 人灵长类动物共患病的研究成为医学界和微生物学界 关注 的焦点之一。 表 1 显示， 1976 至 2014 年在非洲 发生的 EHF 疫情，病 死率 多位于 25% 90% 。 2014 年这一 次疫 情是历 史上 病 例数最多的 1 次，这次 暴发开 始 于 2013 年 12 月 几

10、内 亚东 部的森林地区 （ 盖凯壮 马桑达和吉西杜 古、 ） ，首 发病例是 1 例 2 岁患儿，于 2013 年 12 月 6 日死亡 。 2014 年 4 月 30 日 ，在利比里亚出现 7 例 EHF 临床病例，其中 2 例 死亡 。 截至 2014 年 8 月 4 日，来自西非的 4 个国家（ 几内亚、利比 里亚 、塞拉利昂和尼日利亚） 共暴发 1 711 例 EHF 病例，死 亡 932 例，病 死率 54% 。来自 WHO 网站全 球 预警 与反 2014 2012 2012 2012 2011 2008 2007 2007 2005 2004 2003 2003 2） 3） 几内

11、亚、利比里亚、 扎伊尔型 塞拉利昂、尼日利亚 刚果民主共和国 本迪布焦型 乌干达 苏丹型 乌干达 苏丹型 乌干达 苏丹型 刚果民主共和国 扎伊尔型 乌干达 本迪布焦型 刚果民主共和国 扎伊尔型 刚果共和国 扎伊尔型 苏丹 苏丹型 刚果共和国 扎伊尔型 刚果共和国 扎伊尔型 1 711 57 7 24 1 32 149 264 12 17 143 35 932 29 4 17 1 14 37 187 10 7 128 29 54 51 57 71 100 44 25 71 83 41 90 83 应 （ GA） 的数据显示（ 图 3） ， 2014 年 EHF 累计发病例数增 幅没 有放缓，病死

12、率 较流 行初 期稍 有下 降，稳定 在 60% 左 右 。 感染埃博拉 病 毒的 人和 非人灵 长类 动物为 EHF 传染 源 ，已知黑猩猩可以作为首发病例的传染源，但多数暴发无 法查 出患者从何处感染，首发病 例与续 发病例 均可作 为传 染源 而造成流行。 2001 2002 2001 2002 2000 1996 19962） 19964） 1995 刚果共和国 加蓬 乌干达 南非（ 前加蓬 加蓬 加蓬 ） 扎伊尔型 扎伊尔型 苏丹型 扎伊尔型 扎伊尔型 扎伊尔型 59 65 425 1 31 60 315 44 53 224 1 21 45 254 75 82 53 100 68 7

13、5 81 自然储存宿 主为狐蝠科的果蝠 尤其是锤头果蝠， 、富氏 1994 刚果民主共和国 科特迪瓦 扎伊尔型 塔伊森林型 1 0 0 前肩 头果蝠和小领果蝠，但埃博 拉病毒 在自然 界的自 然循 环方 式尚不清楚。 2014 年 暴发 埃博 拉病 毒扎 伊尔 型与 非 洲中部以往发现的 埃博拉病毒有差异，在人群 EHF 疫情地 点附 近的果蝠里发现埃博 拉病毒 序列，但以前 没有感 染人 类 ，意味着 EHF 是 一 种 人畜 共 患 病，蝙 蝠 是一 个 储 存 宿 1994 1979 1977 1976 1976 3 8 9 加蓬 苏丹 刚果民主共和国 苏丹 刚果民主共和国 扎伊尔型 苏

14、丹型 扎伊尔型 苏丹型 扎伊尔型 52 34 1 284 318 31 22 1 151 280 60 65 100 53 88 主 。 相关政府已禁止销售和烹饪蝙蝠 。 Notes 12 月 1） 截至 2014 年 8 月 4 日； 2 ） 1 4 月； 3） 11 12 月； 4 ） 7 3 中国循证儿科杂志 2014 年 8 月第 9 卷第 4 期 2 43 图 3 2014 年西非 4 国 EHF 发病情况（ 截至 2014 年 8 月 1 日） 接触传播是 本病重要的传播方式，通过接触 EHF 患者 和被 感染动物的 各种 体 液、分 泌物、排 泄物 及 其污 染物 传 播 。患者

15、血液中 可维持很高 的病毒 载量，医院内 传播 是导 致 EHF 暴发流行的重要 因素 。 截至 2014 年 5 月 1 日， 共报告 EHF 239 例（ 160 例死亡） ，其中有 27 名为医务工作 者 （ 死 亡 18 例） 。有 动 物实 验 表 明，恒 河 猴 吸入 直 径 1 m左右含埃博拉病毒的气雾 4 5 d 后发病，因此认为埃 博拉 病毒可通 过气 溶胶 传播。患 者的 精液 中 可分 离到 病 毒 。但尚未证实 有通 过性传播和空气传播的病例。 人类对埃博拉病毒普遍易感，发病主要集中在成年人， 与暴露或接触机会多有关。尚无资料表明不同性别间存 在 发病差异。目前尚未发现

16、 EHF 发病有 明显的季节性 。 3 临床诊断与治疗 1977 年 Emond 等 报道了 1 例 1976 年的 EHF 病例， 该病例起病后症状、体征 治疗和转归的重要临床信息时 间、 轴如图 3 所示。 该例 EHF 患者是 埃博拉 病毒感 染轻症 病 例 ，没有发生皮肤黏膜和内脏出血。从感染病毒至发病的 图 3 1 例 EHF 患者的重要临床信息时间轴 10 11 10 12 244 6 d， （ 3 ） 、 Chin J Evid Based Pediatr Augest 2014， Vol 9， No 4 ， 潜伏期为 、 、 病程初期 、 、 第 ； 天 4 主 要临床表现 是

17、发热 ， 乏 、 用来检测哪个单抗能 中和埃 博拉病 毒 但 同样没 有能进 入 。 ， 力 厌食 恶心 腹痛 皮疹 第 天 进入 极期 出现 高热 重 期临床试验 在非人灵长类 动物中 一些 埃博拉 病 、 、 、 、 、 ， 4 d 毒的单克隆抗体在病 毒暴露 后有保 护作用，某些 单抗在 暴 度乏力 呕吐 腹泻 意识改变 少尿 蛋白 尿 持 续 后病 露后 72 h 内有 100% 的 保护作 用，某 些单 抗 在出现 发热 症 情逐渐控制； 体温逐渐降至正常，呕吐、恶心症状消失，皮疹 消退 ； 进入恢复 期（ 第 10 天 ） ，尿 量正 常，蛋白 尿消 失。治 状，并 T-PC 检测

18、到埃博拉病毒核酸后仍有效 ， 。 疗上 患者在病初就应用了 干扰素，在病 程第 3 和 6 天 输注 目前无预防埃博拉 病毒的 疫苗 最有前 景的一 个疫 苗 了 EHF 恢复期患者血浆，这些措施似乎阻 止了该病 例发生 出血 等危重 情况。但 单从 1 例 EHF 患 者的治 疗效果 和经 验尚 难得出干扰素或（ 和） EHF 恢复 期患者 血浆对 EHF 有 效的 结论。 EHF 潜伏期为 2 21 d，一般为 5 12 d，医学观察期限 为自 末 次暴露之日起 21 d。初 始表现 为发热、头痛、关 节 / 肌肉和腹痛 、伴有腹 泻和 呕吐； 早期 EHF 容易与 其他 热带 病 （ 疟

19、疾、登革热 ） 相混淆，至 终末 出血期 才出 现具 有特 征 性的 内脏和皮下出血、呕血和眼睛充血。如果失血过多，可 导致 肾功能衰竭、呼吸 困难 / 衰竭、低 体温、休 克、 DIC 和死 亡 。 1976 年苏丹暴发 EHF 疫情 ， 284 例 EHF 病例，死亡 151 例（ 病死 率 53% ） 。报 告的 183 例 EHF 患者 病初 症状 与流 感相似 均有发热， 、头痛 关节和肌肉痛、 ，随后出现腹泻 （ 81% ） 、胸痛（ 83% ） 、呕吐（ 53% ） 、咽痛或 咽干（ 63% ） 、皮 疹 （ 52% ） 、出 血 （ 71% ，其中 死 亡 组 91% ，存活

20、组 50% ） 。 死亡 者的病程为 8 5 d。 1995 年刚果民主共和国发生 315 例 EHF 患者，文献报 道 其 中 103 例 有 病 史 记 录 的 病 例 中 死 亡 84 例 （ 81. 6% ） ，存活 19 例。临床 表现与典型的 EHF 相同，但在 死亡 组和存活组临床症状 发生率 有统计学 意义的 包括： 关 节痛 或肌痛 （ 死 亡组 50% ，存活 组 79% ， P = 0. 022） 、咳 嗽 （ 死亡组 7% ，存活 组 26% ， P = 0. 028） 、呼 吸急 促（ 死 亡组 31% ，存活组 0， P = 0. 027） 、咯血 （ 死 亡组 0

21、，存 活组 11% ， P = 0. 033） 。 EHF 死亡组平 均病程 10. 1 d ，存 活组 急性 病程 为 2 周， 2 周后 为 恢复 期，主 要症 状 有 关节 痛 和结 膜 炎 。 根据流行病学资料以及临床表现可做出临床疑似病例 诊断，确诊主要依靠病原学检测，一般发病后 1 周内分离到 埃博拉病毒 ，或检测到埃博拉病毒核酸和抗原，最早在发病 2 d 患者的血清中检测出特异性 IgM 抗体， IgM 抗体 可维持 数月 ，发病后 7 10 d 可检测出 IgG 抗体 。 发现 EHF 可疑患者应采取严格的隔离措 施，收 治在负 压隔 离病房。目前治疗主要 是对症 支持治 疗，

22、无 特效 抗病 毒 药物，干扰 素和 利巴韦 林不 能抑制 埃博 拉病毒 ， EHF 恢 复期患者的血浆没 有治疗作用。目前市场上尚无特异性治 疗药物，这类药物均处于临床前研究阶段，包括最有前景的 基于 NA 干扰技术 的 TKM-Ebola，考虑到安全因素而需 要更 多的数据 在， 2014 年 6 月 3 日被 美国 FDA 叫停 期 临床 试验。来自 7 个 国家的 25 个实 验室 的单克 隆抗 体被 18， 19 19， 20 3， 13 14 15 16 10 17 （ VSV-based vaccines） 目前处于 期 临床试 验阶段，该疫 苗 将感染牲畜的病原体水疱 性口炎病

23、毒中的一个基因被埃 博 拉病毒的糖蛋白所替 换，对动物感 染埃博 拉病毒 扎伊尔 型 具有完全的保护 作用 。也有 多个以 腺病 毒为基 础疫 苗 的动物实验正在开展 。 尤其需要特别强调 的是由 于埃博拉 病毒的 高致 病性， 主要能通过接触患者 或动物 的体液、呕吐 物、分泌物、排 泄 物而传播，因此 医护人员以及与患者密切接触者要做好 足， 够的接触和呼吸道防 护，避免与患 者的血 液和体 液发生 任 何接触，以及在没有防护的 情况下 与可能 受到感 染的环 境 发生直接接触。对患 者 的体液 、血 液、分 泌物、使用 过的 注 射器、针头、各种穿刺针 和插管 等，均 应用焚 烧或高 压

24、蒸 汽 彻底消毒。 由于历次的 EHF 流行均受到医疗 的干扰，目前对埃 博 拉病毒流行的自然过程尚不清楚。在流行病学建模的基 础 上，从既往的 EHF 暴 发的数 据产 生了 基本 再生 数（ 0） 为 2. 7（ 95% CI： 1. 9 4. 1） ，与流 感 类似 。目 前 EHF 累 计 病例数仍处于稳步上升阶段。埃博拉病毒疫情是否会走 出 非洲尚有待观察，但对这种高致病性病毒却不能掉以 轻心。 参考文献 1 WHO Ebola virus disease in Guinea http: / /www who int / csr /don /2014 _03 _23_ebola /e

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34、2014-05 -25） （ 本文编辑 张崇凡： ） 项目名称 复旦大学附属儿科医院 2014 年国家级继续医学教育项目 项目编号 负责人 学分 10 9 举办日期 1 5 儿童听力筛查诊断干预新技术研讨班 儿童急救生命支持与模拟培训 小儿吸入麻醉进展 小儿泌尿外科腔镜临床应用学习班 备案项目 2014-06-04-020 备案项目 备案项目 许政敏 陆国平 王 炫 毕允力 10 10 10 9 9 9 月 月 月 月 2 6 3 7 6 10 日 日 日 日 儿科病理进展 备案项目 陈 莲 10 9 月 13 17 日 全国儿童肾脏病诊断及治疗新进展 儿童孤独症早期诊治实用技术学习班 小儿危

35、重复杂先心的诊断和治疗 儿童癫 综合防治与康复新进展 全身运动（ GMs） 评估及高危儿管理高级培训班 备案项目 2014-06-04-016 2014-06-04-012 备案项目 备案项目 徐 徐 贾 王 杨 虹 秀 兵 艺 红 10 10 10 10 10 9 月 25 30 日 10 月 5 9 日 10 月 7 14 日 10 月 8 12 日 10 月 12 16 日 儿科临床药理及遗传药理学的前沿技术与研究进展 儿童血液肿瘤疾病标准化诊治进展学习班 小儿肝胆外科疾病临床 诊治进展 如何报告高质量的临床研究论文： 临床流行病学写作规范解读 儿童营养与生长发育相关诊治技术新进展 上海

36、 DMD 转化医学和康复护理国际研讨会 全国儿童皮肤血管瘤诊治和激光治疗进展学习班 儿童心理行为量表学习班 儿童呼吸系统疾病高级学习班 全国儿童皮肤病诊治进展学习班 小儿胸部疾病的诊断和治疗 儿科影像诊断新技术和新进展 儿童内镜诊治技术新进展 2014-02-04-003 2014-06-01-039 备案项目 2014-15-01-027 2014-06-04-013 备案项目 2014-06-04-015 备案项目 备案项目 备案项目 2014-06-02-003 2014-09-01-047 备案项目 李智平 翟晓文 郑 珊 张崇凡 彭咏梅 李西华 王榴慧 徐 秀 王立波 周莲宝 贾 兵 乔中伟 黄 瑛 10 10 10 10 10 10 6 10 10 10 10 10 10 10 月 13 17 日 10 月 15 19 日 10 月 15 19 日 10 月 16 19 日 10 月 16 20 日 10 月 17 21 日 10 月 20 22 日 10 月 20 28 日 10 月 24 29 日 11 月 2 6 日 11 月 10 15 日 11 月 12 16 日 12 月 1 6 日