药物不良反应ppt课件.ppt

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1、药物不良反应 内 容 提 要 药物不良反应总论 抗结核药物不良反应各论 MDR-TB 治疗常见药物不良反应处理思路 药物性肝炎 抗结核药物所致肝损害药物不良反应总论 定 义 药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）：质量合格药品在预防、诊断、治疗或调节生理功能的正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 不同于：药物滥用（吸毒）、超量误用、伪劣药品、差错事故（未按规定方法用药）。 介绍几种药物不良反应副作用 副作用（Side Effect）：在治疗时出现的与治疗目的无关的不适反应。 这些作用本来也是其药理作用的一部分。也就是当一种药具有多种作用时，除治

2、疗作用之外的其他作用，可认为是副作用。 副作用一般都较轻微，多为一过性可逆的机能变化。 介绍几种药物不良反应毒性作用 毒性作用（Toxic Effect）：药物引起机体发生较严重的生理、生化机能异常或结构的病理变化的反应。毒性反应可发生在人体各组织、器官。 毒性反应严重程度与药物剂量有关，剂量越大，毒性反应越强。 药品毒性反应造成的机能障碍和器质性病变在停药后恢复较慢，有的终身不愈。例如氨基糖苷类抗生素对第8对颅神经的损害所致的听力减退或永久性耳聋。介绍几种药物不良反应后遗效应 后遗效应（After Effect）：停药后血药浓度已降至有效浓度以下，仍遗留的生物学效应。 后遗效应可能比较短暂，

3、如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉（hangover)现象；也可能比较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。介绍几种药物不良反应继发反应 继发反应：不是药品本身的效应而是间接结果。例如：大量或长期使用广谱抗生素造成正常菌群失调而发生的二重感染（伪膜性肠炎、真菌感染）。利尿药噻嗪类引起的低血钾可以使患者对强心药地高辛不耐受。青霉素类引致的赫氏反应（Herxheimers reaction）。介绍几种药物不良反应首剂效应 首剂效应（first dose effect）又称首剂综合征（syndrome of first dose）或首剂现象（first dose

4、 phenomenon），系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。介绍几种药物不良反应药物依赖性 药物依赖性是因反复用一种药品引起的人体生理或心理对药品的依赖状态，表现为强迫性需要连续或定期用药的反应或行为。 因反复用某药品后机体达到了一种适应的状态，停药后原有症状出现并出现戒断症状不安、痛苦，甚至危及生命，麻醉药品用于镇痛时可发生。介绍几种药物不良反应特异质反应 特异质反应：又称特异性反应。是指个体对某些药物特有的异常敏感性。 有些人用某些药后能出现一些与药物本身药理作用无关、也和一般人群不同的反应，这些反应的出现往往与其遗传因素有关。如：肝细胞缺乏

5、乙酰化酶，服用异烟肼出现多发性神经炎。介绍几种药物不良反应三致作用 致畸，致癌，致突变 介绍几种药物不良反应变态反应 变态反应（Allergic Reaction）：又称过敏反应、超敏反应。药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常的免疫反应。 本质上是一类病理性免疫反应，这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极少量均可发生。 超敏反应发生机理药物(半抗原)+蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞。 当再次接触同种药物即可产生超敏性反应。药品严重不良反应 因服用药品引起以下损害情形之一的反应：引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能

6、产生永久损伤导致住院或住院时间延长ADR与疾病自身如何区别 Karch Lasagna评定方法评定方法 因果关系： 肯定 可能 很可能 条件的 可疑ADR与疾病自身如何区别 肯定 时间顺序合理 与已知的药物不良反应相符合 停药后反应停止 重新开始用药反应再现 很可能 时间顺序合理 与已知的药物不良反应相符合 停药后反应停止 无法用病人疾病来合理的解释 ADR与疾病自身如何区别 可能 时间顺序合理 与已知的药物不良反应符合 患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果 条件的 时间顺序合理 与已知的药物不良反应不符合 不能合理地以患者疾病来解释 可疑 不符合上述各项标准如何判断药品不良反应 根据时间顺序

7、判断 根据具体症状判断 根据再激发现象判断如 何 处 理 ADR 停用可疑药物。 适当治疗，及时使用有助于药物从体内排出的药物及保护有关脏器功能的药物。 及时向本院相关部门报告。 根据相关部门意见，认真填写药品不良反应报告表。合 理 用 药 有适当的适应症符合医学原理用药 选择适当的药品 适当药品剂量及给药方法、时间、疗程 适当的观察，尤其是特殊人群合理用药是预防药物不良反应、药源性疾病、用药安全有效的关键。合理用药是预防ADR、药源性疾病、用药安全有效的关键抗结核药物不良反应各论 常用药物的主要不良反应异烟肼 周围神经炎：四肢感觉异常，肌肉痉挛等。 中枢症状：头痛、失眠、疲倦、易怒、欣快感、

8、兴奋、幻觉、记忆力减退、抑郁、反射亢进、中毒性脑病、抽搐、癫痫发作等。 肝脏损害：转氨酶升高，极少有黄疸出现，发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见。常用药物的主要不良反应异烟肼 内分泌失调：男性乳房增大、阳萎；女性月经不调、泌乳等。 血液系统：贫血、白细胞、血小板减少、嗜酸细胞增多、血痰、喀血、鼻出血、眼底出血等。 过敏反应：皮疹，药物热。 胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，便秘等。常用药物的主要不良反应利福平 肝损害：多为一过性转氨酶升高，可出现黄疸，亦可引起急性坏死性肝炎。 胃肠道反应：恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。 过敏反应：间歇疗法或治疗间断后再用药时易发生过敏反应。表现为流感样综合征等。常用药物

9、的主要不良反应利福平 血液系统反应：骨髓抑制，白细胞、血小板减少；急性溶血性贫血。 神经系统：头晕，头痛，疲倦等，个别发生视力障碍。 急性肾衰 多于再度服用利福平时出现。 其它副反应：血压升高，心律失常，关节肿胀、皮肤潮红、瘙痒、皮疹、胰腺炎。利福平与其他药物的相互作用 RFP有酶诱导作用，降低口服避孕药、口服降糖药、口服抗凝血药、皮质激素和氨苯砜的作用。 PAS中的硅酸铝能减少RFP吸收并增加肝毒性。 与EB合用可增加视力损害程度。 与INH合用，加速其代谢为乙酰胺，加强肝脏毒性。 与治疗AIDS药物的相互作用。常用药物的主要不良反应吡嗪酰胺 肝损害：PZA的肝毒性与剂量、疗程有关。用量大、

10、疗程长不良反应较多见。表现为肝肿大，压痛，转氨酶升高，偶可因肝坏死而造成死亡。 关节痛：PZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除作用，使尿酸升高。症状如痛风，痛风患者禁用。常用药物的主要不良反应吡嗪酰胺 胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐。 过敏反应：偶见发热、皮疹、光敏反应、皮肤暴露部位呈鲜红色。常用药物的主要不良反应乙胺丁醇 视神经炎：是EMB最多见的副反应。表现为视力下降，视野缩小，眼球运动疼痛，干燥感，异物感，辨色力减弱等。宜每月检查视敏度（包括视力、视野、色视及眼底）。 其他神经系统反应：周围神经炎，表现为下肢麻木，异物爬行感，感觉过敏及活动障碍，个别可出现听神经损害，听力障碍，

11、声带麻痹等。常用药物的主要不良反应乙胺丁醇 过敏反应：皮疹，严重可到剥脱性皮炎，血小板减少性紫癜，支气管痉挛导致呼吸困难、过敏性休克等。 其他副反应：关节痛，粒细胞减少、精神症状、高尿酸血症、低钙血症，消化道反应，阿斯综合征，帕金森氏病等。常用药物的主要不良反应链霉素 耳毒性：以前庭损害较多见，耳蜗损害较迟发生。表现为眩晕，共济失调，耳鸣，耳聋。 肾毒性：多见蛋白尿，管型尿，少数出现肾功能减退。 过敏反应：皮疹，发热，嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿，剥脱性皮炎，过敏性休克等。 口唇、面或四肢麻木，与SM所含杂质有关。常用药物的主要不良反应链霉素 骨髓抑制：粒细胞、血小板减少，再生障碍性贫血。

12、 神经肌肉接头阻滞作用：SM对神经肌肉机制正常者的阻滞作用不强，但在同时应用肌肉松弛剂或麻醉剂者，则可能发生神经肌肉接头阻滞现象，表现为呼吸骤停。 其他反应：口炎，阴囊炎，腹泻，凝血酶时间延长。常用药物的主要不良反应卡那霉素与丁胺卡那霉素 耳毒性：很少损害前庭器，主要损害耳蜗，听力减退，耳聋多为双侧，少数为永久性耳聋。 肾毒性：KM应用早期即可出现，常持续存在，停药后可迅速消失。常用药物的主要不良反应卡那霉素与丁胺卡那霉素 过敏反应：嗜酸细胞增多较为多见，药物热、皮疹不常见，偶可见过敏性休克。 其他副反应 ：KM可暂时损害舌咽神经，表现为舌后1/3味觉丧失，也有可能阻滞神经肌肉接头，偶可引起白

13、细胞减少，凝血酶时间延长。常用药物的主要不良反应卷曲霉素 听神经损害：耳鸣，听力下降，耳聋，很少影响前庭功能。 肾毒性：表现为蛋白尿、血尿、尿中白细胞增多、BUN、肌酐升高，肾损害为可逆性。常用药物的主要不良反应卷曲霉素 电解质紊乱：顽固性低血钾，低血镁，低血钙，碱中毒。 其他副反应：麻木，恶心，呕吐，食欲减退，一过性转氨酶升高，皮疹，过敏性休克，神经肌肉接头阻滞作用等。常用药物的不良反应对氨基水杨酸钠 胃肠道反应：恶心，呕吐，食欲不振，上腹疼痛或灼热感，腹胀，腹泻，甚至胃溃疡及出血。 过敏反应：皮疹，药物热，剥脱性皮炎，流感样综合征，淋巴结肿大，过敏性肺炎，过敏性休克，嗜酸细胞增多，白细胞增

14、多或类白血病反应，肺结核病灶周围炎等。常用药物的不良反应对氨基水杨酸钠 肝、肾损害：转氨酶轻、中度升高，严重可引起急性肝坏死。蛋白尿，腰痛，尿频，尿痛，少数出现肾功能衰竭。 内分泌障碍：甲状腺机能减退，粘液性水肿，甲状腺代偿性肥大，血糖降低，男性乳房肥大。 大剂量能抑制凝血酶原生成，凝血时间延长，可使用维生素K防治。对氨基水杨酸钠与其他药物的相互作用 与异烟肼合用，减少异烟肼在肝脏的乙酰化，使异烟肼血中浓度增高，使慢型乙酰化患者不良反应增多。 干扰利福平吸收，间隔6-8小时使用。常用药物的主要不良反应丙硫异烟胺 消化道反应：口腔有金属味道，恶心，呕吐，腹泻，口角炎，舌炎及肝功能障碍。 精神神经

15、系统副反应：抑郁，自杀企图，失眠，皮肤蚁走感，周围神经炎，复视。常用药物的主要不良反应丙硫异烟胺 皮肤黏膜副反应：痤疮，脱发，皮疹，色素沉着。 内分泌改变：男性乳房女性化，甲状腺增生，月经紊乱，低血钾，阳萎。 其他：体位性低血压，粒细胞减少。常用药物的主要不良反应氟喹诺酮类药物 胃肠道反应：恶心，呕吐，腹部不适或腹痛、腹泻等。 神经系统反应：头痛，头晕，失眠等。 超敏反应：皮疹，瘙痒，药物热等。常用药物的主要不良反应氟喹诺酮类药物 骨骼肌肉系统：主要表现为肌肉酸痛、肌腱疼痛，甚至断裂：影响骨骺形成，故儿童、孕妇禁用。 光敏反应常用药物的主要不良反应环丝氨酸 外周神经炎 精神症状 抑郁症 惊厥药

16、物不良反应治疗常规 使用激素 使用抗组胺药物 解毒、对症 促进排泄抗结核治疗常见不良反应及可疑药物 常见不良反应及可疑药物 恶心、呕吐恶心、呕吐 1321TH, PAS, EB, PZA 胃炎胃炎 PAS,1321TH 电解质紊乱电解质紊乱 Cm, AK, SM常见不良反应及可疑药物 外周神经炎外周神经炎 Cs, INH, FQ, SM, AMK, Cm, EB,1321TH 耳毒性（听力丧失）耳毒性（听力丧失） SM, AMK, Cm 精神症状精神症状 Cs, INH,FQ, 1321TH常见不良反应及可疑药物 抑郁抑郁 Cs,FQ, 1321TH 甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症 PAS,

17、 1321TH 惊厥惊厥 Cs, INH,FQ常见不良反应及可疑药物 肝脏毒性肝脏毒性 PZA, PAS, 1321TH, EB,FQ 肾毒性肾毒性 SM, AMK, Cm 视神经炎视神经炎 EB 关节痛关节痛 PZA,FQ常见药物不良反应处理思路 恶心、呕吐原因： 抗痨药物致胃肠道反应 药物性肝损害 各型肝炎 结脑 胃肠炎恶心、呕吐处理： 复查肝功能 调整用药时间：分次服用、睡前服用 对症治疗：止吐药物、镇静药物、补 充电解质腹 泻原因： 抗痨药物所致 肠结核 胃肠炎腹 泻处理： 便常规检查 腹泻程度 轻者无需处理 重者止泻剂、补充电解质、调整用药头 痛原因： 抗痨药物所致 结脑或其他脑膜炎

18、 其他中枢系统疾患 偏头痛头 痛处理： 腰穿、核磁、CT 对症处理 非甾体抗炎药物对已酰氨基酚 适当剂量维生素B6 三环类抗抑郁药：阿米替林 减少环丝氨酸剂量低 钾 血 症原因： 抗痨药物所致（氨基糖甙类、Cm) 各种原因所致严重呕吐、腹泻低 钾 血 症处理： 应用卷曲霉素时应监测电解质 呕吐剧烈、进食差的患者应监测电解质 顽固性低钾血症时应注意补镁 补钾胃 炎原因： 抗痨药物所致 感染（幽门螺旋杆菌） 饮酒 饮食不当 既往疾患胃 炎处理： 判断严重程度 明确有无溃疡和出血 抑制胃酸分泌H2受体拮抗剂或其他 改变用药时间或减少抗结核药物剂量 调整抗结核治疗方案外周神经炎原因： 抗痨药物所致（I

19、NH、Cs, 1321TH, 氨基糖甙类） 酒精中毒 糖尿病 维生素缺乏 艾滋病 甲状腺功能减退 尿毒症外周神经炎处理： 对症治疗对已酰氨基酚或其他非甾体类解热镇痛药物 神经科会诊 调整抗结核药物抑 郁 症原因： 抗痨药物所致（INH、Cs) 精神疾病 甲亢或甲减 家族史 个人性格特征抑 郁 症处理： 注意宣教，主动发现 与甲状腺功能低下鉴别 精神专科医生会诊 抗抑郁治疗 调整抗结核药物过 敏 反 应原因： 抗痨药物所致 其他药物 食物 化学物质 蚊虫叮咬过 敏 反 应处理： 肾上腺素0.2-0.5mg皮下注射 皮质类固醇激素 抗组胺类药物 补充血容量，纠正休克 气管插管，开放气道惊 厥原因：

20、 抗痨药物所致（INH、FQ、Cs） 脑炎、脑膜炎 癫痫 酒精中毒 低血糖 电解质紊乱（Na，Ca ) 脑血管意外 颅内占位性病变 严重肝肾损害惊 厥处理： 腰穿、核磁、CT 神经科医生会诊 调整抗结核药物 急性发作时应急处理甲状腺功能减退症原因： 抗痨药物所致（1321TH+PAS） 原有疾病症状：疲劳、甲状腺肿大、乏力、虚弱、抑 郁、便秘、畏寒、注意力不集中、食欲 减退、体重减轻、皮肤干燥、头发干枯甲状腺功能减退症处理： 检查TSH 与抑郁症鉴别 左旋甲状腺素替代治疗 继续抗结核治疗 TSH监测：每月复查精 神 症 状原因： 抗痨药物所致（INH、Cs) 精神疾病肝 脏 毒 性原因： 抗痨

21、药物所致 各型肝炎 肝硬化 感染（病毒、阿米巴） 自身免疫性疾病 酒精中毒 高危人群：高龄、酗酒、病毒性肝炎、慢性疾患、营养不良肝 脏 毒 性处理： 用药前评价 用药后监测 保肝治疗 必要时调整或停用抗结核药物肾 毒 性原因： 抗痨药物所致（氨基糖甙类、利福类、Cm) 肾结核 各类肾炎 糖尿病 高血压病 血容量不足（胃肠道丢失、皮肤丢失、肾脏丢失、出血） 心排血量减少（心衰、心律失常、过敏性休克） 尿路梗阻（尿路结石、前列腺增生或肿瘤）肾 毒 性 高危人群：高龄、糖尿病、脱水状态、其他损害肾脏的药物同用 监测：尿常规、肾功能肾 毒 性处理： 停用肾毒性药物，或所有药物 维持体液平衡，纠正电解质

22、紊乱 血液、腹膜透析 更换无肾毒性药物 根据肌酐清除率，调整所有药物剂量药 物 性 肝 炎 定 义 由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害，称为药物性肝炎 。 产 生 机 制 直接毒性作用 干扰细胞代谢 酶诱导与酶抑制 过敏反应临 床 分 型 肝细胞型损伤 淤胆型肝损伤 混合型肝损伤诊 断 依 据 发病前有明确的服药史 用药后肝功能检查ALT或BIL单项升高，并超过正常上限的2倍 或AST、ALP和BIL均升高，而其中有一项超过正常上限的2倍 排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎、巨细胞病毒性肝炎、EB病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝等诊 断 依 据 排除心功能不全或其他原因所致肝功能损害 原有病毒性肝

23、炎史或肝炎病毒血清学标志物阳性者，用药前无症状且肝功能正常诊 断 标 准 服药开始后1-4周内出现肝功障碍首发症状主要为：发热、皮疹、皮肤瘙痒、黄疸发病初期外周血嗜酸细胞计数增加（6%）或白细胞增多 诊 断 标 准药物敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳性再次用药时可再引起肝病 确诊：+；+ 拟诊：+；+ 鉴 别 诊 断 病毒性肝炎 全身性感染 术后肝内胆汁淤积 胆总管炎伴/或急性胰腺炎鉴 别 诊 断 胆管损害 充血性心衰 慢性肝病肝功能恶化预 防 措 施 用药前了解患者基本情况 （既往用药史、特异性体质、原有疾病、肝肾功能） 熟练掌握所选药物 尽量减少多药并用 预 防 措 施 加强用药

24、过程中的监护 及时发现，早期治疗 对病人进行宣传教育，尊重患者的知情权 抗结核药物所致肝损害 危 险 因 素 老年、女性、营养不良、嗜酒、慢乙酰化型、严重结核病患者、乙肝病毒携带者、既往有肝病者。 INH、RFP与乙酰氨基酚（扑热息痛）合用，可能是招致肝损害明显加重的潜在原因。 临 床 表 现 缺乏特异性 一些患者可出现肝炎的典型表现，如：恶心、厌油、乏力、黄疸、肝脏肿大、肝区痛 另一些患者全无症状，只是在做肝功能检查时发现异常临 床 表 现 AST2ULN（正常上限），即可认为存在肝功能损害 如果患者出现黄疸、肝性脑病或凝血酶原时间在治疗过程中降低50%，则为严重肝损害。临 床 表 现 抗结

25、核药物引起的肝损害，若伴有全身变态反应，如：发热、皮疹、关节炎、嗜酸细胞增多、或应用小剂量致敏药诱发症状复现时，可确定为过敏性肝损害。临 床 表 现 当患者存在明显肝疾患、营养不良、酗酒、或者系高龄老人、乳幼儿及应用剂量过大，同时又没有全身变态反应表现时，应考虑中毒性肝损害的可能。有肝脏疾患时抗痨方案的选择 当有肝脏疾患时，应常规加强保肝治疗并强化监测肝功能，最初2个月每周1次，以后每2周1次 应选用对肝无明显影响的氨基糖甙类药物和乙胺丁醇，而RFP、PZA、对氨柳酸钠、乙（丙）硫异烟胺、氨硫脲应避免使用有肝脏疾患时抗痨方案的选择 如果情况允许，对肝损害较轻、发生机率较低的个别药物（如异烟肼、

26、喹诺酮类等），可减少剂量或间歇使用，以减轻肝损害，保持结核病化疗效果。 如果对患者进行血药浓度监测，结合临床决定给药方案是比较理想的。中 止 化 疗 无症状单项转氨酶轻中度升高肝损害，在继续使用原抗结核药物过程中，肝功能可恢复正常。 转氨酶升高若伴有持续恶心、呕吐、乏力、黄疸，应停药。 肝功能异常伴发热、皮疹、关节炎、嗜酸细胞增多等全身变态反应者，应停药。 中 止 化 疗 临床上无明显黄疸，仅有肝功能化验异常时试行如下方案：具备转氨酶为正常上限3倍、碱性磷酸酶为正常值1.25倍及总胆红素为正常上限1.5倍之一者，应在72小时至一周内复查，仍超过上述值时应停药。具备转氨酶为正常上限值5倍、碱性磷

27、酸酶为正常上限值1.5倍及总胆红素为正常上限值2倍之一者，应立即停药。 保肝药物分类 对抗肝细胞坏死，促进肝细胞再生 保肝降酶药物 保肝退黄药物保肝药物的临床应用 对抗肝细胞坏死，促进肝细胞再生 促肝细胞生长素 胰高糖素-胰岛素疗法 前列腺素E 葡萄糖胰岛素疗法 保肝药物的临床应用 保肝降酶药物联苯双酯 百赛诺（双环醇片）水飞蓟素 甘草甜素 保肝药物的临床应用 保肝退黄药物 有黄疸者，如血清胆红素轻度升高（5mg/dl），可任选下列一种口服药：清开灵口服液、金钱草冲剂、去氢胆酸、利胆丸、复方胆通、熊胆胶囊、熊去氧胆酸、门冬钾镁片、茵栀黄口服液。 保肝药物的临床应用静脉制剂 多用于黄疸较深者门冬

28、氨酸钾镁注射液、复方丹参注射液、强力宁注射液、甘利欣注射液、茵栀黄注射液、川芎嗪注射液、苦黄注射液。有胆汁淤积者（可伴黄疸有或无黄疸）苯巴比妥（鲁米那）、肝素、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、654-2。保肝药物的临床应用 腺苷蛋氨酸（思美泰） 可用于各种原因引起的胆汁淤积症。 作用机理 通过磷脂的甲基化从而调节肝脏细胞膜的流动性来改善胆汁淤积。其次是通过转硫基反应促进解毒过程中硫化产物的合成。 用法 初始治疗时500-1000mg，肌肉或静脉注射，2周左右或更长疗程。维持治疗时，1000-2000mg 口服。常在用药的第2周左右起效。保肝药物的临床应用 可能具有去脂或改善肝脏蛋白代谢的药物 硫普罗宁（凯西莱） 易善复（肝得健） 乌鸡白凤丸、复方氨基酸片、肝安干糖浆、水林佳片。 保肝药物的临床应用 其他药物 肌苷、三磷酸腺苷、辅酶A、葡萄糖 醛酸内酯、谷胱苷肽 苦参碱 秋水仙碱 保肝药物的临床应用 辅助治疗 治标不治本 选用1-2种 疗效与价格无关 结 束 语 没有安全的药物 只有安全的医师There are no really “safe” biologically active drugs. There are only “safe” physicians. Harold A. Kaminetzsky