真菌感染的诊断标准和治疗原则(草案).pdf

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1、专业资料侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则中华内科杂志编辑委员会中华内科杂志编辑委员会近来由于造血干细胞移植(HSCT)、实体器官移植的广泛开展、高免疫抑制剂和大剂化疗药物的应用以及各种导管的体内介入、置等，临床上侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonaryfungal infections,IPFI）的发病明显上升。IPFI 也日成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重患者的死亡原因之一。IPFI 的诊断标准与治疗原则至今尚未统一。为规范我国 IPFI 的诊断与治疗，中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论， 参照欧美国家

2、的相关诊断与治疗指南，结合中国国情，制定出我国 IPFI 的诊断标准和治疗原则（草案） ，供国内同道在临床实践中借鉴。诊断标准诊断标准一、定义IPFI 是包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发性和继发性2 种类型。引起 IPFI 常见的真菌主要是珠菌属、 曲霉属、 隐球菌属、 接合菌 （主要指毛霉） 和肺孢子菌等。 IPFI的诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病学四部分组成。临床诊断 IPFI 时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。诊断IPFI 分确诊、临床诊断及拟诊3 个级别。二、确诊 IPFI至少符合 1 项宿主因素（附录 1） ，肺部感

3、染的 1 项主要或 2 项次要临床特征（附录2）及下1 项微生物学或组织病学依据。1.霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。表 1 IPFI 的诊断标准确诊临床诊断拟诊宿主因素+临床特征+微生物学+-组织病学+-注： 原发性者无宿主因素， 肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）2.酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检

4、发现隐球菌。3.肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。三、临床诊断 IPFIWORD 完美格式下载可编辑专业资料至少符合 1 项宿主因素（附录1） ， ）肺部感染的1 项主要或 2 项次要临床特征（附录2）及1 项微生物学检查依据（附录3） 。四、拟诊 IPFI至少符合 1 项宿主因素（附录 1） ，肺部感染的 1 项主要或 2 项次要临床特征（附录2） 。IPFI的各自诊断标准可简要概括为表1。临床处程序与策临床处程序与策一、IPFI 的临床处程序原发性 IPFI 多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程较

5、低，临床处要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性 IPFI 大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需要综合分析和判断，及时拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程与缓急推荐处程序见图1。图 1 IPFI 临床处程序临床和胸部影像学征象疑似IPFI高危险因素真菌监测急性、重症抗 原DNA检测按拟诊治疗或按临床诊断治疗疗效评价有效无效继续治疗调整治疗 1.一般预防：有宿主因素特别是 HSCT 者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI 的重要环节。WORD 完美格式下载可编辑低（或无危险因素）亚急性或慢性、轻重症有创性诊断技术组织学

6、+微生物学诊断按确诊治疗专业资料无发病时应注意保护环境（有条件时应入住层室） ，及时处水、溢水，湿式清洁病房，用布饰家具与地毯，布置花卉与观赏植物。当院内有建筑物施工或患者离开保护性环境时，应佩戴高保护性口罩。一旦有 IPFI 发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。除非出现医院感染发病，主张使用抗真菌药物预防。2.靶向治疗：当艾滋病患者外周血CD4 200/l 或出现口部珠菌病时，应用复方磺胺甲唑(SMZ-TMP)预防肺孢子菌肺炎。推荐方案：口服SMZ-TMP2 片(每片含 SMZ400mg、TMP80mg)，1 次d。疗程持续至外周血 CD4 200l

7、后 3 个月。当外周血 CD4 50l 时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT 受者，推荐口服 SMZ-TMP 2 片，1 次d，预防性用药。于移植前 23 周开始服药，至植入后6 个月；持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。 对实体器官移植受者， 术后可用氟康唑 100mgd， 或伊曲康唑口服液 200mgd，预防真菌感染，疗程视病情而定。3.拟诊治疗：即通常所谓经验性治疗，应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物，参考附录 4。4.临床诊断治疗：亦称先发治疗(pre-emptive therapy)。对在有宿主因素的患者开展系统

8、性连续监测，包括每周2 次胸部摄片或 CT 扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断 IPFI，即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。5.确诊治疗：即靶向治疗。针对真菌种类进特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。二、常见 IPFI 的抗真菌治疗1.支气管-肺珠菌病：白珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程确定剂。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B(或含脂制剂)、卡泊芬净(中国食品药品监督管局尚未批准其用于珠菌治疗)、伏康唑。目前非白珠菌对氟康唑的耐药有上升趋势，实验室在培养分离出珠菌后应鉴定出菌种。各种珠菌感染

9、的推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。2.侵袭性肺曲霉病：传统治疗为两性霉素B(或含脂制剂)。但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏康唑或卡泊芬净。必要时可联合2 种同类型的抗真菌药物治疗。3.肺隐球菌病：播散型肺隐球菌病或病变虽然局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗，疗程8 周至 6 个月，轻症患者可用两性霉素B 或氟康唑 400mg，1 次d，持续 810 周。伴脑膜炎的非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液400mgd，疗程视病情适当延长。表 2 珠菌感染的抗真菌药物选择菌种白珠菌光珠菌推荐药物氟康唑、伊曲康唑、两性霉素

10、B、卡泊芬净两性霉素 B、伏康唑、卡泊芬净、伊曲康唑、氟康唑+WORD 完美格式下载可编辑专业资料近平珠菌热带珠菌克柔珠菌季也蒙珠菌葡萄牙珠菌注： 剂依耐性敏感氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏康唑、卡泊芬净氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏康唑、卡泊芬净卡泊芬净、伏康唑、伊曲康唑、两性霉素 B氟康唑、伊曲康唑、伏康唑、卡泊芬净氟康唑、伊曲康唑、伏康唑、卡泊芬净4.肺毛霉病：目前惟一有效的治疗是两性霉素B 联合氟胞嘧啶。控制和治疗基础疾病特别是病酸中毒和中性细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。对于肺部局限性病变者， 如能承受手术，可外科手术治疗。5.肺孢子菌肺炎：(1)急性重症患者呼吸空气时 PaO

11、270 mm Hg(1 mm Hg= 0.133kPa)：SMZ-TMP(按 SMZ75mg/kg/d+TMPl5mg/kg/d)静脉滴注， 分2次给药， 每次滴注6-8h， 疗程21 d。 SMZ-TMP给药前15-30min开始使用皮质激素，可口服泼尼松40mg2 次d，连用 5d，随后 40mgd 连用 5d，然后 20mgd连用 11 d，或等效剂静脉激素制剂。另选方案为：泼尼松+克霉素(600mg，每 8 h 静滴 1 次)+伯氨喹(含基质)30mgd21d，口服(注意伯氨喹溶血反应)；或喷他脒 4mg/kg/d 静脉滴注21d。(2)非急性轻中症患者(呼吸空气时 PaO270 mm

12、 Hg)：SMZ-TMP2 片，每 8h 口服 1 次，连用 21 d；或氨苯砜 100mg 每天一次顿服+TMP 15 mgkg 分 3 次口服，连用 21d。另选方案为：克霉素300450 mg、每 6 h 口服 1 次+伯氨喹(含基质)15mgd 口服，连用 21d。附录附录 1 1宿主因素：(1)外周血中性细胞减少，中性细胞计数0.510L，且持续10d；(2)体温38或36，并伴有以下情况之一：之前 60 d 内出现过持续的中性细胞减少(10d)；之前 30d 内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素 3

13、周以上；有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住 ICU，长期使用机械通气，体内置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。附录附录 2 2临床特征：主要特征：(1)侵袭性肺曲霉感染的胸部x 线和 CT 影像学特征为：早期出现胸膜下密增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d 后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；(2)肺孢子菌肺炎的胸部CT 影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征： (1)肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热 96h，经积极的抗菌治疗无效。附录附录 3 3微生物学检查:（1)合格痰液经直接镜检

14、发现菌丝，真菌培养2 次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌)； （2）支气管肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性； （3）合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；(4)支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；(5)血液标本曲霉菌半乳甘聚抗原(GM)(ELISA)检测连续 2 次阳性；血液标本真菌细胞壁成分 1,3-D 葡聚抗原(G 试验)连续 2 次阳性；(7)血液、胸液标本隐球菌抗9WORD 完美格式下载可编辑专业资料原阳性。血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但能用于早期诊断。血液标本各种真菌 PCR 测定方法，包括二步法、巢式和实时

15、PCR 技术，虽然灵敏高，但容污染，其临床诊断价值有待进一步研究。附录附录 4 4侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物简述：1、两性霉素 B 去氧胆酸盐及其含脂制剂：多烯类抗真菌剂， 抗真菌谱包括除土曲霉及癣菌外的多数致病真菌。 (1)适应证： 可用于曲霉、 珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。 (2)药代动学：几乎被肠道吸收需要静脉给药。血浆蛋白结合高，可通过胎盘屏障，脑脊液的浓低，血浆半衰期为24h，肾脏清除很慢。 (3)用法与用：静脉给药，0.5lmg/kg，开始先以 l5 mg(或 0.020.10mg/kg)给药，视耐受情况每日或隔日增加 5mg。避光缓慢静滴(短于6h)（4）注意事

16、项：两性霉素B 制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进严密的肾功能及血钾水平监测，应避免与其他肾毒性药物合用。另外，应注意两性霉素B 在输液中的反应，可于静滴前给予解热镇痛、抗组胺药和输液中加用小皮质激素。两性霉素 B 含脂制剂：目前有 3 种制剂：两性霉素B 脂质复合体(ABLC)、两性霉素 B 胆固醇复合体(ABCC)亦称两性霉素 B 胶质分散体(ABCD)和两性霉素 B 脂质体(L-Am， 因其分布集中于单核-吞噬细胞系统如肝、 脾和肺组织， 减少在肾组织的浓，故肾毒性较两性霉素 B 去氧胆酸盐低。(1)适应证：IFI 的经验及确诊治疗；无法耐受两性霉素B 去氧胆酸盐的患者，肾功能严重损害能

17、使用两性霉B 常规制剂的患者。(2)药代动学：非线性动学，在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积，清除半衰期为 100150h。(3)用法与用：推荐剂ABLC 为 5mg/kg，ABCD 为 34 mgkg，L-AmB 为 35mgkg。亦主张从低剂开始逐渐增，缓慢滴注，如耐受性好，滴注时间可缩短 12 h。各种制剂的具体使用要求参见说明书。(4)注意事项：该药肾毒性显著低输液反应也大大减少，但仍需监测肝、肾功能。2伊曲康唑：三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括曲霉、珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌，对镰刀霉活性较低，对接合菌感染无效。 (1)适应证：曲霉、珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的

18、确诊、临床诊断及拟诊IFI 的治疗(静脉注射剂和口服液序贯使用)；曲霉和珠菌感染的预防治疗(口服液)。(2)药代动学：采用-环糊技术的口服液比胶囊剂的生物用大幅提高。蛋白结合为99。血浆半衰期为为 2030h。在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓则比血药浓高23 倍，脑脊液中含很低。经肝P450 酶广泛的代谢，代谢产物经胆汁和掖排涖，其中羟基伊曲康唑具有与伊曲康唑同等的抗真菌活性。(3)用法与用：IFI 确诊、临床诊断和拟诊患者的治疗：第12 天：200mg，静滴，每天2 次；第 314 天：200mg，静滴，每天 1次，输注时间得少于1h；之后序贯使用口服液，200mg，每天 2 次，直

19、至症状改善及影像学上病灶基本吸收。IFI 的预防治疗：口服液每天5mg/kg，疗程一般为24 周。 （4）注意事项：长期治疗时应注意对肝功能的监护，应避免与其他肝毒性药物合用。可能存在药物之间相互作用，详见说明书。3氟胞嘧啶：氟胞嘧啶类化合物，属抑菌剂。对隐球菌和珠菌包括非白珠茵有好抗菌作用，其他真菌则多耐荮。(1)适应证：敏感珠菌和隐球菌所致的严重感染。单独应用导致耐药，WORD 完美格式下载可编辑专业资料多与两性霉B 联合使用。(2)药代动学：口服生物用7890，达峰时间 2h。血清蛋白结合低。 药物广泛分布于务器官组织， 脑脊液浓可达血液浓的50100。 清除半衰期 2.44.8h，90

20、以上以原形自中排出。(3)用法与用：每天100-150mg/kg，口服分4 次，静滴分2-4次给药。成人一般每次 2.5g，滴速 410mlmin。肾功能全者需减。(4)注意事项：监测血液和肝脏反应。严重肾功能全及对本品过敏者禁用，孕妇慎用，哺乳妇宜使用。阿胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品宜与骨髓抑制药物同时使用。4氟康唑：三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括珠菌属(主要为白珠菌，对光珠菌的活性逐步低，对克柔珠苗几乎无活性)和隐球菌属，对曲霉感染无效。(1)适应证；非细胞减少者的深部珠菌病；艾滋病患者的急性隐球菌性脑膜炎；侵袭性珠菌病的预防。(2)药代动学：口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。蛋白结合

21、低穿透血脑屏障。肾脏清除，血浆半衰期为2030h，血中药物可经透析清除。 （3）用法与用：侵袭性珠菌病：200400mg/d，氟康唑治疗 5d 后，患者仍能退热，或出现其他症状，则应换用伊曲康唑等其他药物（表2）珠菌病的预防：50400mg/d，疗程宜超过3 周。 （4）注意事项：最常见的事件来自胃肠道，长期治疗者亦需监测肝功能，可能存在药物相互作用（详见说明书） 。5伏康唑；三唑类杭真菌剂，抗真菌谱包括珠菌属、隐，球菌属、曲霉属，镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌，对接合菌（毛霉、根霉 )无活性。 （1）适应证：免疫抑制患者的严重真菌感染，如侵袭性曲霉病、氟康唑耐药珠菌引起的侵袭性感染，镰刀

22、霉感染等。 （2）药代动学：呈非线性药代动学，蛋白结合为58%，组织分布容积为4.6L/kg。代谢受基因多态性调控，因而在亚洲人群中的药代动学参数差异较大；经静脉给予3mg/kg，清除半衰期为 69h。 （3）用法与用：负荷剂：静脉给予6mgkg，每 12h 1 次，连用 2 次。输注速得超过每小时3mg/kg。维持剂：静脉给予4mgkg，每12h 1 次。治疗耐受者将维持剂至3mgkg；每12h 1 次。（4）注意事项：中至重肾功能全患者得静脉给药。患者在用药后发生短暂视觉障碍的比可达 30%。可能存在药物间相互作用，详见说明书。6、卡泊芬净：棘白菌素类抗真菌剂，抗真菌谱包括多种致病性曲霉菌属和珠菌属，对肺孢子菌有抗苗活性，但目前临床资尚少。对新生隐球菌和镰刀霉属、毛霉等无活性。 (1)适应证：侵袭性曲霉病。(2)药代动学：血药浓与剂呈等比增长，蛋白结合，96，组织分布以肝脏为高。经肝脏及肾脏排泄，脑脊液中几乎能检出，清除半衰期这40-50h。 （3）用法与用：侵袭性曲霉病：第 1 天 70mg/d，之后 50mg/d，输注时间得少于1h，疗程依病情而定。 （4）注意事项：严重肝功能受损者应避免用药，可能存在药物间相互作用，详见说明书。WORD 完美格式下载可编辑