主动脉夹层生物学诊断指标的研究进展_彭文.pdf

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11、and riskof ischemic stroke： the ARIC StudyJ Atherosclerosis， 2006， 187（ 2） ： 401- 40705- 12修回日期： 2012- 08- 22编辑： 张誉腾收稿日期： 2012- 11 22 23 12 24 25 13 14 26 27 15 28 16 17 29 18 30 31 19 20 21 32主动脉夹层生物学诊断指标的研究进展彭中图分类号： R5952084 2013 02 004doi： 10 3969/j issn1006-文1，周湘鸿（ 综述） ，柴湘平文献标识码： A11，周胜华（ 审校）2（

12、中南大学湘雅二医院1急诊科，2心内科， 长沙 410011）2084（ 2013） 02- 0203- 04文章编号： 1006-撕裂， 循环中的血液通过裂口进入主动脉肌壁内 ， 导致血管壁的分层。人群发病率3% 的患为每年 2 9/10 万，发病 2 d 内病死率ZHOU Xiang-hong1，者猝死，Research Progress of Bio- marker Diagnosis for Aortic DissectionPENG Wen1，12CHAI Xiang-ping ， ZHOU Sheng-hua （ 1 Department of Emergency， 2 Depart

13、ment of Cardiology， the Sec-高达 50% ， 临床多表现为胸ond Xiangya Hospital of Central South University， Changsha 410011， China）Abstract： Aortic dissection（ AD） is an acute aortic lesion associated with high misdiagnosis and mortali-痛、 胸闷、 气短等症状 ， 误诊diagnosis for AD is severely delayed by current clinical imag

14、ing examinations which affectsty rate However，误the treatment and leads to poor prognosis Therefore， the future study should focus on acquiring a bio-marker和漏诊率可高达 31 8% ，with high specificity and sensitivity for early diagnosis of AD， to realize timely effective treatment and lower10 1% ， 心and bette

15、r prognosis Here is to make a review focusing on the progress of bio-markers for AD diag-诊为心绞痛者占mortality，1 nosis肌梗死者占 5%。目前临Key words： Aortic dissection；Bio-marker；Diagnosis床上诊断 AD 常用影像学方AD） 是主动脉内膜B 超、 CT、主动脉夹层（ aortic dissection，法包括 X 线、磁共振成像及主动脉造影等 。摘要： 主动脉夹层（ AD） 是一种病情险、 病死率高的急性大血管病变 ， 容易导致误诊 。现

16、行临床影像学方法严重滞后了本病的诊断 ， 耽误治疗， 影响预后。因此找到特异性强 、 敏感度高的生物学标志物早期诊断 AD， 使 AD 患者能得到及时有效的治疗 ， 以降低病死率 ， 改善愈后是未来的研究方向 。现就 AD 生物学诊断指标的研究进展予以综述 。关键词： 主动脉夹层； 生物学指标； 诊断204Jan 2013， Vol 19， No 2医学综述 2013 年 1 月第 19 卷第 2 期 Medical Recapitulate，9 13 浓度在绝对值明显高于其他 MMPs； 血清 MMP-AD 患者中也明显升高， 且与血压水平的高低和高血10 压病程的长短无关。MMP- 2、

17、MMP- 9 属明胶酶类， 可以降解弹性蛋白、 变性胶原（ 明胶） 及血管平滑肌细胞（ vascularsmooth muscle cell， VSMC） 基膜等间质成分 ， 参与中2 升高主要见于主动膜细胞外基质蛋白代谢 ； MMP-MMP- 9 表达增加则与腹脉扩张和动脉瘤形成之初 ，11- 12 。MMP 组织抑制因主动脉 瘤进展、 破裂相关2 组织抑制因子 ，2 和动脉 壁内 MMP-子 2为 MMP-MMP 组织抑制因子 2 之间的量- 效平衡被打破时 ， 可13 14 能发生血管壁损伤。Ishii 等发现， 夹层血管的2 较正常动脉显著增多 ，内膜平滑肌细胞表达 MMP-8 15

18、而 Karapanagiotidis 等和魏涛的研究未发现 AD2 表达显著增多 ，患者 MMP-这可能与前面提到的MMP- 2 升高主要见于主动脉扩张和动脉瘤形成之初16 有关。研究表明， 急性胸、 腹 AD 中膜 VSMC 表达MMP- 9、 MMP 组织抑制因子 2 增加与急性腹 AD 发9 表达与 AD 管径和合并高血压病病相关， 且 MMP-MMP- 2、 MMP- 9 可呈正相关。在另一项研究中发现 ，A 型急性 AD 患者术后 MMP- 9以作为术后观察指标，MMP- 2 则立即下降 ，9 慢慢下明显增高，随后 MMP-MMP- 2 上升， 在术后 24 h 又基本变为术前水降，

19、8 17 2 活性下降平。Manabe 等认为急性 AD MMP-提示夹层形成前病变主动脉壁新生胶原沉积不足，中膜修复功能衰退， 引起动脉壁薄弱 ， 据此可以判断AD 预后。有研究表明 ， 在小鼠胸主动脉瘤模型中MMP- 9 基因剔除鼠动脉扩张程度明显减轻18 。MMP- 3 属基质水解酶类 ，10，活性强于 MMP-能降解型胶原、 纤连蛋白 、 层粘连蛋白 、 粘蛋白核心3 对间质胶原 （ 、蛋白和型胶原， 但 MMP-、 3 可使动脉粥样硬化斑块失型胶原） 无活性。MMP-去稳定性， 通过降解 VSMC 基膜和弹性片层结构促16 进胸主动脉瘤 、 夹层的形成 。Sangiorgi 等发现所

20、3 平明显升有急性胸 AD 患者较健康人血浆MMP-高， 且在接受外科手术治疗后下降 ， 但是血管内支架3 水植入的患者如术后存在支架周围瘘时血浆 MMP-MMP- 3 不仅可以诊断平处于异常升高水平 。因此，AD， 还可以用于预测AD 患者 术后有无并发症的发生。3平滑肌收缩蛋白VSMC 以合成型和收缩型两种表型存在 ， 收缩表型是其中的成熟类型 ， 分化程度高 ， 正常成人动脉血管内的 VSMC 以收缩型为主 ， 主要功能是维持血管的弹性和收缩功能。平滑肌的特性主要由收缩细胞中一些特有的收缩蛋白维持 ， 如 /- 平滑肌肌动蛋X 线胸片和二维超声对 AD 的诊断价值有限 ； 食管 B超可显

21、示夹层内膜， 区分真假腔， 但是风险较大 ； CT、磁共振成像和主动脉造影虽可作为确诊手段， 但是价格昂贵且需要搬运患者 ， 在急诊情况下不耗时长，宜作为首选。因此， 急需找到一些特异生物学标志物来快速诊断 AD。目前已经发现了一些有望早期现综述如下。诊断 AD 的生物学标志物，1血清 D- 二聚体dimer） 是纤维蛋白单体经活血清 D-二聚体（ D-经纤溶酶水解所产生的一种特异化因子交联后，性降解片段， 是特异性的纤溶标志物 。AD 起病时主动脉损伤， 假腔血栓形成 ， 释放组织因子 ， 激活与凝交联纤维蛋白血系统相平衡的纤维蛋白溶解系统，dimer 相应升高2 。有研究表明3- 4 ，的

22、降解产物 D-AD 患者血浆 D-dimer 水平明显高于对照组胸痛患者 （ 5 48 7 95） mg/L vs（ 0 64 0 75） mg/L ， 且D-dimer水平与病变范围呈正相关 ，dimer死亡患者 D-5 水平平均 4 mg/L， 显著高于存活患者 。唐明等dimer 升高作为 AD 的在 AD 评分模式研究中 ， 将 D-一个独立因素， 大大提高了急性 AD 的诊断准确率 。dimer 0 5 mg/L 诊断急性 AD 的灵敏度、以 D-特异62 5%、阳性预测值和阴性预测值分别为 87 5%、度、70%和833% 3 。另有证据支持将D- dimer 作为排除AD 的常规

23、检测， 血清浓度 0 1 mg/L 可以排除所有 6 D- dimer 是临床可以简便快速获得急性 AD。总之，的实验室指标， 可作为临床怀疑 AD 的胸痛患者的重要急诊筛查指标之一， 并能提示预后。2基质金属蛋白酶基 质 金 属 蛋 白 酶 （ matrix metalloproteinases，MMPs） 是一组以 Ca2 +、 Zn2 +为底物的酶类， 主要包括胶原蛋白酶类、 基质水解酶类 、 明胶酶类和膜结合酶纤连蛋类四大类。在细胞外基质成分 （ 如胶原蛋白 、白和弹性蛋白等 ） 的合成和降解中起关键作用 。目1、 - 2、 - 3、 - 8、 - 9、 - 13 六种 MMPs 与前

24、发现主要有 MMP-AD 有关。MMP- 1、 MMP- 8 和 MMP- 13 属胶原蛋白酶类 ， 都能够裂解、 、 和型间质胶原蛋白的天然螺旋1 mRNA、1 和活化的结构。研究发现 MMP-前 MMP-MMP- 1 在动脉瘤组织表达明显高于正常动脉组织， 这1 的表达参与动脉瘤的形成、可能与间质细胞MMP-扩 7 张中的关键过程有关。经研究发现， 这三种 MMPs水平均与 AD 相关， 均可在一定程度上用于诊断 AD。AD 患者 MMP- 1 的平均表达水平明显高于健康人群 8 （ 2 97 0 68） g/L vs（ 1 1 0 38） g/L ； 胸AD 患者血液与动脉壁内 MMP-

25、 8 水平与中性粒细胞8 浓度的均明显增高， 差异有统计学意义， 另外 MMP-Jan 2013， Vol 19， No 2医学综述 2013 年 1 月第 19 卷第 2 期 Medical Recapitulate，205smooth muscle action，SMA） ，白（ /-/-肌球蛋白MHC） ， 钙调蛋白结合重链（ myosin light/heavy chain，蛋白， 平滑肌 22 蛋白， 端粒蛋白和平滑肌调宁蛋白（ calponin， CaP） 。其中， MHC、 SMA 和 CaP 与 AD-有关。3 1MHC其是肌球蛋白的长肽链 ， 为一种与肌动蛋白， 可以水解 A

26、TP 为粗细蛋白丝相作用的“马达”肌丝相互间的滑动提供能量 ； 当血管发生扩张 、 分层ELISA 法测得 MHC 水平在 AD时， 其表达出高水平，19 发生 24 h 的患者血浆中是正常人的5 10 倍。Suzuki 等20 研究表明 ， 发病 6 h 的 AD 患者血浆中MHC 的水平明显高于正常人 （ 30 8 13 9） g/L vs（ 0 9 0 1） g/L ， 虽然其后迅速下降 ， 但 24 h 的MHC 仍为诊断阈值（ 2 5 g/L） 的 2 倍； 另外在并有MHC 显著升高（ 53 9 循环休 克的 AD 患者中，16 4） g/L， 但 MHC 水平与 B 型 AD 无

27、关。以 MHC水平 2 5 g/L 为阈值在诊断 AD 时， 患者发病 3 h98% ； 12 h 内为内灵敏度和特异度分别为90 9% 、90% 和 97% ； 24 h 灵敏度降为 85%20- 21 。因此，MHC 为临床快速诊断 AD 并预判有无休克发生带来了新希望。3 2CaP为平滑肌所特有 ， 分为酸性 、 中性、 碱性主要有肌动蛋白和钙调蛋白两个结构域 。CaP三种，能通过抑制 ATP 酶活性， 阻止肌丝滑行， 从而抑制平滑肌收缩。一项用 CaP 诊断 59 例急性 AD 患者的研22 究表明， 酸性 CaP 在 AD 患者发病的最初 6 h 内是正常人的 2 倍多（ 4 10

28、g/L vs 2 04 g/L） ， 而后在A 型患者中缓慢下降， B 型患者中迅速下降 ， 但 24 h内仍都高于正常值； 碱性 CaP 在 AD 患者发病最初6 h内是正常人的3 倍多（ 37756 g/L vs 12331 g/L） ，在 A 型中 6 12 h 内几乎不下降， 但在 B 型中则迅速但都在 24 h 以 169 24 g/L 的水平高于正常下降，值。中性 CaP 则与 AD 发病无特殊相关性。虽然酸、碱两性 CaP 均 6 h 后在 B 型 AD 中迅速下降， 但总体对所有 AD 患者在发病 24 h 内仍有较高的诊断价值（ 酸性： 灵敏度为 63% ， 特异度为 58%

29、 ； 碱性： 灵敏度为 63% ， 特异度为 67% ） 。如果把这两种合在一起 ，是否会增加对 AD 的诊断率， 则有待进一步的研究。3 3- SMA- SMA 是 VSMC 中普遍存在的含量丰富的一种骨架蛋白 ， 是 VSMC 分化早期特异性的23 标志物， 是收缩型 VSMC 的标志蛋白 。侯乐伟等SMA 明显减少 ，研究发现人胸 AD 血管组织中 -主要发生在中膜层 ， 尤其在夹层破裂口的周围减少的SMA 表达的 “空白区” ，更为明显， 并出现了 -说明SMA 可能在胸 AD 的发生中有重要作用 ，-其是否具有动脉夹层特异性还需要更多的临床研究 。4可溶性弹性蛋白碎片弹性蛋白是动脉壁

30、主要的基质结构蛋白， 参与动脉壁平滑肌的收缩。成熟的弹性蛋白由 4 条可溶以共性蛋白（ 原弹性蛋白 ） 多肽链通过赖氨酰氧化 ，24 价交联方式连接而成。在 AD 形成后的血管壁中，基质中的成熟弹性蛋白显著溶解、 减少。因此， 可以通过检测这些溶解产物可溶性弹性蛋白碎片 （ soluble e-lastin fragments， sELAF） 来判断 AD 的有无。Shinohara 25 等研究急性 AD 患者 25 例， 急性心肌梗死患者 50例， 正常者 474 例， 结果发现 sELAF 水平在不同年龄的 AD 患者中均显著升高（ 1147 569） g/L， 且显著高于同年龄段的急性

31、心肌梗死患者 （ 561 149） g/L。另有发现 sELAF 水平在正常人群中随年龄的增加而增加， 因此以正常人群各年龄 sELAF 水平的 3 倍（ 30岁： 68 3 g/L； 40 岁： 75 6 g/L； 50 岁： 84 1 g/L；60 岁： 112 6 g/L； 70 岁： 116 4 g/L） 作为阈值来诊24 。断 AD， 结果灵敏度为 64 0% 和特异度为 99 8%sELAF 水平对临床 AD 的快速由这些研究结果可知，诊断有很大的帮助； 更进一步， 其是否可以作为临床常规检查手段来筛查AD， 则需要更多的流行病学调查。5C 反应蛋白C 反应蛋白 （ C-react

32、ive protein， CRP） 是人类重要的急性期反应蛋白。研究表明 CRP 不仅是炎症标其本身也直接参与炎症过程 ， 是一个被低估而志物，未被充分利用的指标， 是心血管的危险因子 。Vainas26 等发现 CRP 在腹主动脉瘤患者血清中显著升高 ，并与瘤体大小呈正相关 。研究表明 CRP 水平在 AD患者中显著高于正常人群水平 ， 且 CRP30 mg/L 者的并发症显著高于 30 mg/L 的患者， 还发现随着病CRP 浓度持续升高或下降情进展或 AD 的继续分离，CRP 增高的程度与预后不良呈显著后又明显升高，27 28 相关性。Schillinger 等对60 例 AD 患者的研

33、究CRP 是预测 AD 患者近期死亡的独立危险因发现，CRP 63 mg/L 的患者更易发生近期内死亡 。虽子，然 CRP 在凡有炎症发生的疾病中均会明显升高， 但是其作为 AD 的一种辅助诊断因子可以对AD 病情的发展和预后起到很好的指示作用 。6其他标志物铜/锌超氧 化物歧化酶（ copper zinc superoxidedismutase， Cu/Zn-SOD， SOD- 1） 在动脉壁中表达最高， 是广泛存在于生物体内的一类金属酶 ， 能够清除超氧阴离子自由基等超氧化物 ， 维持机体内氧化剂与抗氧化剂的动态平衡 ， 在血管壁中发挥调节超氧阴离子水平、 一氧化氮生物利用度及内皮功能 、

34、 增加机体抗 氧化能力、 保护内皮细胞等功能。侯乐伟206No 2Jan 2013， Vol 19，医学综述 2013 年 1 月第 19 卷第 2 期 Medical Recapitulate，vest， 2002， 110（ 5） ： 625- 632 12Akiyama M， Ohtani H， Sato E， et al Up-regulation of matrixmetal-loProteinase- 2 and membrane- type l-matrix metalloproteinase werecoupled with that of type l procollagen

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46、义 。但是， 这些1 的表达研究中都是直接通过活体组织来检测 SOD-水平， 而在临床上不可能实现这样的检测手段 ， 因此1 要用于临床诊断 AD，如果 SOD-那么如何在人体的1 是首先需解决的问题。体液中快速检测 SOD-LP（ a） 血脂蛋白 a是独立存在的脂蛋白系统 ，Apo（ a） 由载脂蛋白 a通过二硫键连接在 apoB100上组成的完整 LP（ a） 颗粒， 目前已被国内外公认为29 30 心脑血管病的独立危险因子。陈晓锋等在对AD 患者与 LP（ a） 关系探讨的研究中发现 ， 27 例 AD患者中有 24 例外周血 Lp（ a） 呈阳性， 以血清平均浓（ 327 35 89

47、23） mg/L vs度显著高于正常对照组 （ 79 69 21 63） mg/L ， 且持续 5 d 仍无明显降低 。31 但 Schillinger 等曾有类似研究并未发现AD 患者血 Lp（ a） 明显增高， 加之这方面的研究较少 ， 因此 Lp（ a） 是否与 AD 有肯定的关系， 仍需进一步探讨。这些生物学标志物为早期诊断 AD 提供了可能，每种标志物又都有各自的适用情况及优缺点， 在诊断中应合理的综合应用 ， 方能达到较好的效果 。大部分生物学标记的灵敏度和特异度， 还需要更大样本的多中心前瞻性临床研究来进一步证实 。参考文献 1明广华， 张宇辉， 吴海英等179 例主动脉夹层患者

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50、7， 28（ 24） ： 3067- 3075 7Petersen E， Wagberg F， Angquist KA Proteolysis of the abdominalaortic aneurysm wall and the association with ruptureJ Eur JVase Endovasc Sury， 2002， 23（ 2） ： 153- 57 8Karapanagiotidis GT， Antonitsis P， Charokopos N， et al Serum lev-els of matrix metalloproteinases- 1， - 2， -