由香兰素合成原儿茶醛、3，4-二羟基苯甲腈反应研究-周华华.pdf

《由香兰素合成原儿茶醛、3，4-二羟基苯甲腈反应研究-周华华.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《由香兰素合成原儿茶醛、3，4-二羟基苯甲腈反应研究-周华华.pdf（45页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、河北工业大学 硕士学位论文 由香兰素合成原儿茶醛、3，4-二羟基苯甲腈反应研究 姓名：周华华 申请学位级别：硕士 专业：化学工艺 指导教师：薛伟 2011-05河北工业大学硕士学位论文 i 由香兰素合成原儿茶醛、3,4- 3,4- 3,4- 3,4-二羟基苯甲腈反应研究 摘 要 原儿茶醛、3,4-二羟基苯甲腈作为重要的有机中间体，在化工、制药等方面应用广泛。 传统的生产方法存在反应时间长、环境污染重、生产成本高等问题。本文遵循“绿色化学” 准则，实现了由香兰素到原儿茶醛、3,4-二羟基苯甲腈的高效清洁合成。 筛选出了用于由香兰素制备原儿茶醛的绿色溶剂，并对反应条件进行了优化，原儿茶 醛收率最高

2、达 95.7%，纯度 99.9%。反应时间由文献值 28 h缩短至 10 h，提高了生产效率， 显著降低了能耗。采用 React IR TM IC10 型在线红外光谱仪，对由香兰素制备原儿茶醛的反 应过程进行跟踪监测，推测了该反应的机理。 AlCl3首先进攻香兰素中的酚羟基并与之形成 Al-O 配位键，吡啶进攻-OCH3并与苯环邻位上的 Al-O 形成五元环配位键，从而削弱了 O-CH3键强度，使 H + 能进攻 O-CH3而脱去-CH3，再经水解制得原儿茶醛。 考察了原儿茶醛与羟胺-O-磺酸反应制备 3,4-二羟基苯甲腈过程，建立了定性、定量分 析方法。对反应条件进行了优化，3,4-二羟基苯

3、甲腈收率最高为 91.0%，纯度为 99.6%。 考 察了以盐酸羟胺或硫酸羟胺替代羟胺-O-磺酸的可能性，发现原儿茶醛可以完全转化，但只 生成了两种副产物 3,4-二羟基苯甲醛肟和 3,4-二羟基苯甲酰胺；只有在甲酸存在条件下， 才能得到 3,4-二羟基苯甲腈，但收率较低。推测了原儿茶醛与羟胺-O-磺酸的反应机理。原 儿茶醛的羰基与羟胺发生亲核加成反应，生成中间体 3,4-二羟基苯甲醛肟；在酸性条件下， H + 与羟基氧原子键合使 N-O键断裂，脱去一分子水，得到 3,4-二羟基苯甲腈。 关键词：香兰素, 原儿茶醛, 3,4-二羟基苯甲腈, 绿色溶剂, 反应机理由香兰素合成原儿茶醛、3,4-二

4、羟基苯甲腈反应研究 ii STUDY STUDY STUDY STUDY ON ON ON ON THE THE THE THE SYNTHESIS SYNTHESIS SYNTHESIS SYNTHESIS OF OF OF OF PROTOCATECHUIC PROTOCATECHUIC PROTOCATECHUIC PROTOCATECHUIC ALDEHYDE ALDEHYDE ALDEHYDE ALDEHYDE AND AND AND AND 3,4-DIHYDROXYBENZONITRILE 3,4-DIHYDROXYBENZONITRILE 3,4-DIHYDROXYBENZON

5、ITRILE 3,4-DIHYDROXYBENZONITRILE FROM FROM FROM FROM VANILLIN VANILLIN VANILLIN VANILLIN ABSTRACT ABSTRACT ABSTRACT ABSTRACT Protocatechuic aldehyde and 3,4-dihydroxybenzonitrile are important organic intermediates, which are widely used in chemical and pharmaceutical industries. Traditional methods

6、 for preparing these intermediates suffer from serious drawbacks like long reaction time, severe environment pollution, high production costs, etc. Following “green chemistry” principles, high efficiency and clean synthesis of protocatechuic aldehyde and 3,4-dihydroxybenzonitrile were realized in th

7、is paper. The green solvents were screened and the reaction conditions were optimized for the synthesis of protocatechuic aldehyde from vanillin. High yield of protocatechuic aldehyde (95.7%) was obtained with good purity (99.9%). And reaction time was cut to 10 h, much shorter than the literature v

8、alues of 28 h. Thus improved manufacturing efficiency and reduced energy consumption. Moreover, the reaction mechanism for the synthesis of protocatechuic aldehyde from vanillin was investigated by React IR TM IC10. The result showed that AlCl3 first attacked on phenol hydroxyl of vanillin and forme

9、d coordinate bond of Al-O with phenol hydroxyl. Subsequently, pyridine could easily attack on -OCH3 and then bonded with Al-O at the ortho-position of benzene ring, which weakened the bond strength of O-CH3. Thereby H + could attack O-CH3 and removed -CH3, and then hydrolyzed into protocatechuic ald

10、ehyde. The preparation process for 3,4-dihydroxybenzonitrile from protocatechuic aldehyde and hydroxylamine-O-sulfonic acid was investigated, and the qualitative and quantitative analysis methods were established. Under the optimized reaction conditions, the 3,4-dihydroxybenzonitrile yield was up to

11、 91.0% and the purity was 99.6%. Additionally, the possibility of using hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine sulfate as reactant was studied instead of hydroxylamine-O-sulfonic acid. The results showed that the protocatechuic aldehyde was converted completely, and two by-products of 3,4-dihy

12、droxybenzaldoxime and 3,4-dihydroxybenzamide were obtained. 3,4-dihydroxybenzonitrile was obtained only in the presence of formic acid, whereas the yield of product was lower. The reaction mechanism of protocatechuic aldehyde with hydroxylamine-O-sulfonic acid was presumed. The 3,4-dihydroxybenzaldo

13、xime was obtained by the nucleophilic addition reaction of the carbonyl河北工业大学硕士学位论文 iii of protocatechuic aldehyde and hydroxylamine. Under the acid condition, N-O bands were broken when oxygen atoms of hydroxyl coordinate with the H + formed coordination bond, and then the water could be successful

14、ly removed. Finally, 3,4-dihydroxybenzonitrile was obtained. KEY KEY KEY KEY WORDS WORDS WORDS WORDS: : : : vanillin, protocatechuic aldehyde, 3,4-dihydroxybenzonitrile, green solvent, reaction mechanism河北工业大学硕士学位论文 1 第一章 绪 论 1-1 1-1 1-1 1-1 前言 原儿茶醛（3,4-二羟基苯甲醛）是一种重要的有机合成原料，是抗心绞痛、治疗肾炎等药物的重要 活性成分 1 ，还

15、可用作生产光敏电阻和其他电子元件的新材料 2 。3,4-二羟基苯甲腈是合成医药和农用 化学品的重要原料，特别是可作为生产抗癌药物喹唑啉类化合物的重要原料 3 。随着化工、制药及食品 等工业的快速发展，对原儿茶醛、3,4-二羟基苯甲腈等化合物的需求也与日剧增。 传统的原儿茶醛生产主要由唇形科植物丹参、冬青科植物四季青、鳞始蕨科植物乌蕨等中药中提 取 4,5 。由于丹参、四季青等原料来源受气候、地域等因素制约，且原儿茶醛提取工艺复杂，因此，采 用化学合成法制备原儿茶醛具有重要研究价值。文献报道的原儿茶醛合成方法包括香兰素（3-甲氧基-4- 羟基苯甲醛）脱甲基法 6,7 、邻苯二酚乙醛酸法 8 、对

16、羟基苯甲醛法 1, 9 等。夏春年和张雪梅等 6,7 研究了 在 CH2Cl2溶剂中，由香兰素制备原儿茶醛的反应，收率为 92.6%96.0%；该工艺具有转化率高、反应 条件温和、副反应少等优点，但也存在反应时间长（28 h） 、环境不友好（CH2Cl2溶剂）等缺点。本文 在遵循绿色化学准则的基础上，以香兰素为原料，开发环境友好的“绿色溶剂” ，实现原儿茶醛的高效 清洁合成。 芳香腈的合成多以甲酸 10.11 、N,N-二甲基甲酰胺（DMF） 12 、N-甲基吡咯烷酮（NMP） 13,14 、吡 啶 15 等作为溶剂，存在生产成本高、污染严重等问题，也不符合“绿色化工”的宗旨。本文以原儿茶 醛

17、为原料合成 3,4-二羟基苯甲腈，用水代替甲酸、DMF、NMP 等有机溶剂，并使用廉价的盐酸羟胺或 硫酸羟胺替代较昂贵的羟胺-O-磺酸，以降低成本、减少污染，实现绿色化生产。 由香兰素制备原儿茶醛、3,4-二羟基苯甲腈的合成路线如下所示。 OH CHO OCH 3 OH CHO OH OH C OH N 2. NaOH 1. NH 2 OH 2. H 2 SO 4 1. AlCl 3+ Pyridine 式 1.1 由 香兰 素制 备 原 儿茶 醛、3,4- 二 羟基 苯甲 腈 的 反应 路线 Scheme 1.1 Reaction routes of the synthesis of pro

18、tocatechuic aldehyde and 3,4-dihydroxybenzonitrile from vanillin 1-2 1-2 1-2 1-2 原儿茶醛的合成方法 原儿茶醛是一种重要的有机化合物，尤其是作为药用活性化合物的有效成份，可合成环状缩原儿茶由香兰素合成原儿茶醛、3,4-二羟基苯甲腈反应研究 2 醛类抗炎药及抗休克的血管活性药物 16 、抑制性药物 2 、抗心绞痛药，及增强耐缺氧能力和改善肾功能 的肾炎类药物 17,18 等。随着丹参、四季青、乌蕨等中药材资源的匮乏，以及化工、医药等领域对原儿茶 醛需求的增加，采用传统的中药提取法制备原儿茶醛已不能满足市场需求。因此，

19、寻找经济、环保的化 学合成方法制备高纯度原儿茶醛已成为研究的重点。 1-2-1 1-2-1 1-2-1 1-2-1 原儿茶醛合成研究进展 早在二十世纪初，Boult 等 19 就发明了以胡椒醛为原料，与 1%盐酸溶液于 14 atm、200条件下， 经碳化制备原儿茶醛的方法；还发现一些酸式盐溶液可以替代稀酸，在 12 atm、190下，即可使胡椒 醛顺利分解生成原儿茶醛，并且接近理论收率。 1932年，Franz 20 将 4-羟基间苯二甲醛溶于 NaOH 水溶液中，用 3%H2O2氧化溶液，使其变为红褐 色，经乙醚萃取得到原儿茶醛粗品，再用苯或甲苯作为重结晶试剂对其进行提纯。 1936年，J

20、ackson 21 报道了胡椒醛在二氯乙烯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或聚氯脂肪烃等溶剂中， 与无水 AlCl 3反应，再经水解制备原儿茶醛的方法。该方法具有副产物少、脂肪族氯代烷烃可回收等优 点，但反应产生的 HCl 腐蚀设备、污染环境，如何回收利用 HCl 成为该工艺的研究重点。 Harada 22 和原田胜日等 2 研究了在 DMF 溶剂中，胡椒醛首先与亚硫酰氯（SOCl 2）反应制备胡椒基 二氯，再与 PCl3、PCl5或硫酰氯等作用制备二氯亚胡椒基二氯，最后经水解制得原儿茶醛的方法，最 高收率为 86%。合成路线见式 1.2，该方法反应步骤较多，工艺路线长，且以甲苯、CCl4或二氯乙烷

21、等 作为反应溶剂，并使用了 SOCl2、DMF、PCl5等有毒试剂，对环境造成严重污染。 CHO O O H 2 O OH CHO HO + SOCl 2 C O O Cl Cl DMF PCl 5 Cl 2 O O C CHCl 2 式 1.2 由胡 椒醛 和亚 硫酰 氯 制 备 原 儿茶 醛的 反 应路 线 Scheme 1.2 Reaction routes of the synthesis of protocatechuic aldehyde from heliotropin and thionyl chloride 张灏等 1 以对羟基苯甲醛为原料，经溴代制备 3-溴-4-羟基苯甲醛

22、；再以氧化铜为催化剂，在适当压 力及碱性条件下，经水解制备原儿茶醛。由于对羟基苯甲醛分子中的羟基对芳环有强烈的活化效应， 在 溴代过程中常得到二溴代产物，难以得到高纯度的单溴代产物，致使原儿茶醛收率仅为 53%。刘长春 9 以对羟基苯甲醛为原料，使用三溴化三甲基苄基铵作为溴化剂，在 CH 2Cl 2-CH 3OH 溶剂中制备 3-溴-4- 羟基苯甲醛。通过考察溴化剂用量、溴化反应温度、反应时间等因素对选择性溴化反应的影响，实现了 3-溴-4-羟基苯甲醛的高收率、高选择性的合成，其收率高达 92.5%。里平等 17 以间溴苯酚为原料，在盐 酸溶液中，与 Zn(CN)2反应制备 3-溴-4-羟基苯

23、甲醛，再与氢氧化钠溶液发生水解反应制备原儿茶醛。 针对中间体 3-溴-4-羟基苯甲醛水解过程中，存在原儿茶醛收率低、易生成副产物 3,4-二羟基苯甲酸等 问题 23 ，刘长春 24 研究了在离子液体氯化烯丙基-3-甲基咪唑（AmimCl）中，以 CuO 为催化剂催化 3-溴-4-羟基苯甲醛水解制备原儿茶醛的方法，其收率可达 83.6%。 由于邻苯二酚与原儿茶醛的结构相近，若能在邻苯二酚的对位引入一个醛基，即可制备原儿茶醛，河北工业大学硕士学位论文 3 反应路线见式 1.3。Bjrsvik 等 25 研究了过量的乙醛酸与邻苯二酚于 60下发生缩合反应（24 h） ，制备 3,4-二羟基扁桃酸，再

24、经氧化脱羧制备原儿茶醛的反应。但由于过量的乙醛酸不能回收利用，造成原料 浪费；在碱性条件中，乙醛酸易发生歧化反应生成乙醇酸和草酸等副产物，而不能与邻苯二酚发生缩合 反应，致使中间体 3,4-二羟基扁桃酸收率下降。宋岩等 26 研究了碱性条件下，邻苯二酚与乙醛酸经缩合 制备 3,4-二羟基扁桃酸的反应。研究发现，温度过高乙醛酸易发生副反应，温度过低反应缓慢；采用碱 溶液部分滴加的方式，30反应时间 5 h，3,4-二羟基扁桃酸收率为 85%。 OH OH + COOH CHO OH OH CHO + + CO 2 H 2 O CHO COOH OH OH NaOH 式 1.3 由邻 苯二 酚 制

25、 备 原 儿茶 醛的 反 应路 线 Scheme 1.3 Reaction routes of the synthesis of protocatechuic aldehyde from catechol 考虑到 3,4-二羟基扁桃酸的活性较高，在氧化脱羧阶段难控制，易被进一步氧化生成 3,4-二羟基苯 甲酸，王恒国等 8 研究了中间体 3,4-二羟基扁桃酸经氧化脱羧制备原儿茶醛的反应。使用自主开发的固 体氧化物催化剂，于 90条件下，催化中间体发生氧化脱羧反应，原儿茶醛收率达 75.8%，有效解决 了原儿茶醛易被氧化的问题 27 。王俊华 28 报道了以邻苯二酚与乙醛酸为原料经缩合、氧化、脱

26、羧制备 原儿茶醛的方法。在氧化脱羧阶段，使用复式铜盐Cu(OH)4 2- 与 3,4-二羟基扁桃酸反应制备原儿茶醛， 复式铜盐则被还原为一价铜的络离子Cu(OH)2 - ，可通过氧化再生重复使用。 夏春年 6 和张雪梅 7 等分别报道了以香兰素为原料，制备原儿茶醛的反应。在二氯甲烷溶剂中，助 溶剂三乙基苄基氯化胺（TEBA）存在条件下，香兰素在无水 AlCl 3和吡啶的作用下发生脱甲基反应， 再经酸化水解制备原儿茶醛，收率可达 92.6%以上。该合成方法简单、易操作、产品收率及纯度较高； 但反应时间长（28 h） ，且使用环境不友好的二氯甲烷溶剂，环境污染严重。 1-2-2 1-2-2 1-2

27、-2 1-2-2 由香兰素制备原儿茶醛 由香兰素制备原儿茶醛的关键在于选择合适的脱甲基试剂。一般而言，芳甲醚的脱甲基反应易引起 化合物结构和立体构型的变化，因此，选择反应条件温和、选择性高的脱甲基试剂至关重要 29 。 Lewis 酸作为酸性脱甲基试剂的典型代表，在脱甲基反应中得到广泛应用。它可以在温和条件下选 择性脱甲基，其反应活性与甲基醚结构及去甲基试剂用量等因素有关 30 。比如，AlCl 3与 3,4-二甲氧基 苯甲醛作用，当 AlCl 3用量不足时，间位醚氧原子的 p电子与醛基缺乏合适的共轭途径，使得电荷密度 比间位的醚氧原子大，从而缔合间位的醚氧原子；当 AlCl3足量时，缔合点为

28、羰基氧而削弱对位的醚键。 1965年，Jonas 31 使用无水 AlBr 3作为脱甲基试剂，并开发了一种复合物 Ar(Al nBr 3n-1)HBr，应用到 由香兰素脱甲基制备原儿茶醛的反应中。 由于芳香基或硝基芳香基环的电子贡献给受体 Al 原子一个空 轨道，这些具有强极性和离子性能的复合物可促使香兰素快速脱甲基。此外，反应后有机溴变为无机溴 残留在水中被回收，减轻了环境污染。 王文峰等 32 研究了以 Lewis 酸作为芳基甲基醚的脱甲基化试剂，发现 AlCl3效果最佳。但仅使用 Lewis 酸作为脱甲基试剂，存在 Lewis 酸用量大、产品收率低等缺点。夏春年、张雪梅等 6,7 使用

29、AlC1 3由香兰素合成原儿茶醛、3,4-二羟基苯甲腈反应研究 4 和吡啶协同作用促使香兰素脱甲基，效果很好。蔡孟深等 33 发现酚醚在 AlX3与乙硫醇混合体系中的去 甲基速率较快（其中 AlX3代表 AlCl3、AlI3等） ，若在 AlCl3-EtSH 体系中加入 NaI，还可进一步提高反 应速率。同时指出 AlI3-EtSH 体系的裂解醚键能力最强。反应机理见式 1.4。 O CH 2 R X 2 Al + EtSH + EtSCH 2 R H 2 O OCH 2 R + AlX 3 OH O AlX 3 + 式 1.4 AlCl3-EtSH 作 用下 的酚 醚脱 甲基 反应 机理 S

30、cheme 1.4 Reaction mechanism of demethylation of phenolic ether by AlX3-EtSH 近年来，离子液体作为一种具有高极性、热稳定性、不挥发等优点的试剂，在有机合成中得到广泛 应用。刘韬 34 在 CH2Cl2溶剂中，考察了离子液体BMIMA12Cl7对黄酮类化合物的脱甲基能力的影响， 发现在 40的条件下，它具有与 BBr 3和吡啶盐酸盐相当的脱甲基能力。 鄢明等 30 将芳甲基醚划分为硬碱芳氧负离子和软酸甲基正离子两部分。 根据硬软酸碱理论 （HSAB） 可知，芳甲基醚的裂解过程是一种硬酸与硬碱芳氧负离子之间的配位，从而削弱

31、 CH 3-O 键强度；然后 由一种软碱进攻软酸甲基正离子，即在路易斯酸和路易斯碱的协同作用下完成脱甲基反应。脱甲基能力 的强弱取决于软碱与甲基正离子结合倾向力的大小。具体反应机理为： R O CH 3 AB R O CH 3 A B ROA + CH 3 B 式 1.5 甲 基醚 脱 甲 基反 应机 理 Scheme 1.5 Demethylation mechanism of methyl ether (R-alkyl group or aryl group; A-Lewis acid; BLewis base) 根据 HSAB 理论，夏春年、张雪梅等 6,7 认为香兰素脱甲基机理为：硬酸

32、 AlCl 3和香兰素中的芳氧 负离子配位，削弱 CH3-O 键的强度；再由软碱吡啶进攻甲基正离子，使香兰素脱去甲基。 Py HCl + CHO OAlCl 2 OMe N + Cl - N + CHO O O AlCl H + , -H 2 OH OH CHO Pyridine CHO OCH 3 OH + AlCl 3 + 式 1.6 香 兰素 脱 甲 基反 应机 理 Scheme 1.6 Demethylation mechanism of vanillin 1-2-3 1-2-3 1-2-3 1-2-3 原儿茶醛的提纯 原儿茶醛作为重要的医药活性成分，对纯度的要求非常高。然而，采用化学

33、合成法制得的原儿茶醛 粗产品常含有少量杂质。因此，粗产品的提纯至关重要。 关于原儿茶醛提纯方法的文献报道较少。张雪梅等 7 采用重结晶的方法对原儿茶醛粗产品进行提河北工业大学硕士学位论文 5 纯；里平等 17 使用甲醛对原儿茶醛进行结晶；Franz 20 使用苯或甲苯作为重结晶试剂，对原儿茶醛进行 提纯。上述重结晶试剂具有致癌、致突变等毒性，也不符合“绿色化学”的宗旨。 1-3 1-3 1-3 1-3 由原儿茶醛制备 3,4 3,4 3,4 3,4二羟基苯甲腈 3,4-二羟基苯甲腈是合成医药和农用化学品的重要原料，在医药、农药等方面应用广泛，特别是可 作为合成抗癌剂喹唑啉类化合物的合成原料。因

34、此，对 3,4-二羟基苯甲腈的合成研究具有重要意义。 白井昌志等 3 以原儿茶醛为原料， 在羟胺-O-磺酸的作用下， 首先生成中间体 3,4-二羟基苯甲醛肟-O- 磺酸，再经进一步反应制备 3,4-二羟基苯甲腈。 白井昌志等 35 还使用磺酰氯或分子氯， 与 PCl3、 PCl5、 亚硫酰氯或亚硝酸氯等氯化促进剂的混合物， 促使 3,4-亚甲基二氧基苄腈发生氯化反应，制得 2-氯-苯并1,3间二氧杂环戊烯-5-甲腈，再经水解制得 3,4-二羟基苯甲腈。该反应使用磺酰氯、氯气、亚硫酰氯或亚硝酸氯等有毒试剂，且以苯、甲苯等为溶 剂，具有污染严重、成本较高等缺点。 Feng等 36 使用微波辐射原儿

35、茶醛和羟胺盐酸盐、甲酸-SiO2催化剂的混合粉末，制备 3,4-二羟基苯 甲腈，收率为 70%。Chakraborti 等 37 采用微波辐射原儿茶醛、羟胺盐酸盐和 NMP 的混合物 15 min， 所 得 3,4-二羟基苯甲腈的收率为 89%。采用微波辐射技术可加快反应速率、缩短反应时间，具有广阔发展 前景。 关于 3,4-二羟基苯甲腈的合成方法的报道较少，以下对芳香腈的合成方法进行简介。 由芳香醛与羟胺反应制备醛肟，再经脱水制备芳香腈是较常用的方法之一。1979年，Olah 等 38 报 道了在无水甲酸反应体系中，芳香醛与盐酸羟胺反应制备芳香腈的方法。孟艳秋等 10 以对羟基苯甲醛 为原料

36、，在 85%甲酸或乙酸体系中，与盐酸羟胺反应制备对羟基苯甲腈，收率高达 98%。赵海双等 11 还研究了在甲酸、甲酸钠共存体系中，由对羟基苯甲醛与盐酸羟胺制备对羟基苯甲腈的反应。该合成体 系中加入甲酸钠，不仅可以使盐酸羟胺快速释放羟胺，加快了生成醛肟的速率；还可以提高回流温度， 加快醛肟脱水生成对羟基苯甲腈的反应速率，减少了原料中醛基及酚羟基的氧化、产品水解等副反应。 张志德等 12 将对羟基苯甲醛与盐酸羟胺按照 1.0:1.2的摩尔比，在 110120的 DMF 溶剂中反应 5.0 h， 制备对羟基苯甲腈，收率为 86%。该方法通过减压蒸馏回收溶剂，采用冷却结晶无需萃取就能得到粗 产品。陈强

37、等 14 以水杨醛为原料，在 110115的 NMP 溶剂中，与盐酸羟胺反应制备邻羟基苯甲腈， 收率为 91.2%。章国林等 15 在吡啶溶剂中，以铜粉为催化剂，在 NH4Cl、氧气存在下，由芳香醛一步制 备芳香腈。采用该方法合成了十个芳香腈，收率均在 90%以上。上述制备芳香腈的方法使用了甲酸、 DMF、NMP 或吡啶等有机化合物作溶剂，存在溶剂腐蚀性强或毒性大、对环境及人体危害严重等缺 点。 1988年，Becker 等 39 研究了以对溴苯酚和 CuCN 反应制备对羟基苯甲腈的反应。通过对反应进行 改进， CuCN 回收利用率可提高至 92.8%。该方法有效避免了 HCN 和(CN) 2

38、等废气的产生，降低了污染， 但反应温度较高。Tschaen等 40 在金属 Pd 催化条件下，Zn(CN) 2与单溴代苯反应制备苯甲腈，条件较温 和，收率达 94%。 Onda等 41 使用含有 Mo、P、V 等元素的复合催化剂，催化甲苯发生氨氧化反应制备苯甲腈，收率由香兰素合成原儿茶醛、3,4-二羟基苯甲腈反应研究 6 可达 84.5%。 Sasaki 等 42 研究了 V 及 Mo 等金属氧化物对甲苯经氨氧化制备苯甲腈的反应，转化率高达 100%。甲基芳族化合物经氨氧化法合成芳香腈，具有方法简单、收率高、原料易得等优点，但反应易 受催化剂活性和选择性制约。 Matsuoka 等 43 使用

39、有机钴盐作为脱水剂，在 240的苯甲酸溶剂中，催化芳香酰胺脱水制备芳腈。 虽然该反应收率高达 90%，但存在反应温度高、环境污染重等问题。 1-4 1-4 1-4 1-4 本文研究内容 原儿茶醛、3,4-二羟基苯甲腈在化工、制药及食品等行业中的应用非常广泛，传统的植物提取法已 难以满足市场需求，开发符合绿色化学要求的化学合成方法，使用无毒或低毒试剂代替毒性试剂，已成 为研究的重点。本文主要研究内容如下： （一）由香兰素制备原儿茶醛 由香兰素制备原儿茶醛，具有工艺简单、反应条件温和等优点，但反应温度受溶剂沸点的制约， 反 应时间长，同时存在 VOC 污染等缺点。本文研究原儿茶醛的绿色制备工艺，以

40、达到缩短反应时间、减 少污染等目的。 （1）绿色溶剂中，由香兰素高效、清洁制备原儿茶醛； （2）利用在线红外技术跟踪监测反应过程，研究香兰素脱甲基反应机理。 （二）由原儿茶醛制备 3,4-二羟基苯甲腈 （1）以原儿茶醛为原料，在水溶剂中与羟胺类物质反应制备 3,4-二羟基苯甲腈； （2）盐酸羟胺、硫酸羟胺替代羟胺-O-磺酸与原儿茶醛反应制备 3,4-二羟基苯甲腈； （3）原儿茶醛肟化、脱水制备 3,4-二羟基苯甲腈反应机理研究。河北工业大学硕士学位论文 7 第二章 实验方法 2-1 2-1 2-1 2-1 化学原料与试剂 所用原料和化学试剂的规格及生产厂家如表 2.1所示。 表 2.1 实 验

41、试 剂 Table 2.1 Experimental reagents 名称 分子式 品级 生成厂家 香兰素 C 8H 8O 3 分析纯 中华化工集团有限公司 无水三氯化铝 AlCl3 化学纯 国药集团化学试剂有限公司 氯化锌 ZnCl2 分析纯 天津市科密欧化学试剂有限公司 吡啶 C5H5N 分析纯 天津市科密欧化学试剂有限公司 苄基三乙基氯化铵 C13H22NCl 化学纯 天津市科密欧化学试剂有限公司 碳酸二甲酯 C3H6O3 工业纯 唐山朝阳化工厂 碳酸二乙酯 C5H10O3 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 碳酸丙烯酯 C4H6O3 分析纯 天津市化学试剂研究所 盐酸 HCl 分析纯

42、北京北化精细化学品有限责任公司 二氯甲烷 CH 2Cl 2 分析纯 利安隆博华(天津)医药化学有限公司 乙酸乙酯 C4H8O2 分析纯 天津市江天化工技术有限公司 原儿茶醛 C7H6O3 分析纯 台州市中大化工有限公司 羟胺-O-磺酸 H3O4NS 分析纯 浙江省衢州市巨化集团 盐酸羟胺 H4ONCl 分析纯 天津市化学试剂一厂 硫酸羟胺 H 8N 2O 6S 分析纯 天津基准化学试剂有限责任公司 氢氧化钠 NaOH 分析纯 天津市科密欧化学试剂有限公司 无水硫酸钠 Na2SO4 分析纯 天津市风船化学试剂科技有限公司 氮气 N2 99.99% 天津市淦达气体有限公司 甲酸 HCOOH 分析纯

43、 天津市科密欧化学试剂有限公司 2 2 2 2-2 -2 -2 -2 实验仪器 实验中常用的仪器如表 2.2 所示。由香兰素合成原儿茶醛、3,4-二羟基苯甲腈反应研究 8 表 2.2 仪 器设 备 Table 2.2 The instruments and equipments 仪器名称 型号/规格 生产厂家 高效液相色谱仪 K2600 德国 Knauer 公司 磁力搅拌器 DF-101S 巩义市英峪仪器厂 电子分析天平 PL-203 Mettler Toledo 在线红外光谱分析系统 React IR TM IC10 Mettler Toledo 傅立叶红外光谱仪 Nexus 470 The

44、rmo Nicolet 全自动元素分析仪 Vario EL Elementar 液相色谱-质谱联用仪 LCQ Advantage MAX Thermo Finnigan 核磁共振波谱仪 Avance 400 Bruker 数字熔点仪 WRS-1B 上海精密仪器有限公司 旋转蒸发仪 R201 郑州长城科工贸有限公司 电热恒温水浴 HWSY11-K 北京市长风仪器仪表公司 电热鼓风干燥箱 DH-101 天津市中环实验电炉有限公司 循环水式多用真空泵 SHB-A 郑州长城科工贸有限公司 2- 2- 2- 2-3 3 3 3 由香兰素制备原儿茶醛 2 2 2 2-3- -3- -3- -3-1 1 1

45、 1 原儿茶醛的制备 向三口烧瓶中加入 30 ml 溶剂和 7.8 g (0.051 mol) 香兰素，待香兰素全部溶解后，加入 8.2 g (0.071 mol) 无水 AlCl3；将三口烧瓶置于冰水浴中，当温度降至 5以下时，滴加 13.5 ml（0.163 mol）吡啶， 控制滴加速度，使反应体系的温度保持在 05之间，搅拌至所有固体溶解；升温至反应温度，反应一 段时间后，停止反应。待反应液冷却至室温后，向体系中滴加 20 ml 浓 HCl（36%38%）和 50 ml 蒸馏 水所配成的溶液，将反应液酸化至 pH 值为 24，再搅拌 0.51.0 h，停止反应。用 CH2Cl2 (30

46、ml2) 萃 取未反应的香兰素，减压蒸馏回收香兰素；萃余相用乙酸乙酯 (30 ml4) 萃取，萃取相经无水硫酸钠 干燥，减压蒸馏得原儿茶醛粗品。 2 2 2 2-3- -3- -3- -3-2 2 2 2 原儿茶醛的液相色谱分析 使用 K2600 型高效液相色谱仪，确立了原儿茶醛的液相色谱分析条件为：色谱柱 Venusil XBP C18 柱 5 m，4.6150 mm，流动相 V(甲醇):V(水)=20:80，冰醋酸调节流动相的 pH 值至 4.0，检测波长为 280 nm，流速 0.8 ml/min，进样量 20 l，柱温 30。 2 2 2 2-3-3 -3-3 -3-3 -3-3 原儿

47、茶醛的提纯 将原儿茶醛粗品置于三口烧瓶中，倒入四倍质量的蒸馏水，搅拌升温至 6070；待固体全部溶解， 加入适量活性炭进行粗产品的吸附脱色， 于 7580下搅拌 0.5 h， 趁热过滤除去活性炭以及不溶性杂质； 冷却滤液，待晶体完全析出后，过滤，干燥，得原儿茶醛纯品。河北工业大学硕士学位论文 9 2- 2- 2- 2-4 4 4 4 由原儿茶醛制备 3,4- 3,4- 3,4- 3,4-二羟基苯甲腈 2 2 2 2-4-1 -4-1 -4-1 -4-1 原儿茶醛与羟胺-O- -O- -O- -O-磺酸反应制备 3,4- 3,4- 3,4- 3,4-二羟基苯甲腈 向三口烧瓶中通入 N 2，加入

48、20 ml 水，并保持温度在 5以下，加入质量分数为 81%的羟胺-O-磺 酸 4.1 g (0.036 mol)，搅拌均匀后，再加入原儿茶醛 4.1g (0.03 mol)，搅拌 30 min。然后，将反应液升温 至 50， 反应 1.5 h。 反应结束后， 冰水浴冷却， 析出乳白色固体， 滴加 30%NaOH 溶液调节 pH 值至 2.5， 过滤、收集析出的晶体。滤液用乙酸乙酯(25 ml4)萃取，再将上述收集到的晶体溶解于乙酸乙酯萃取液 中，并加入适量无水 Na 2SO 4干燥。过滤除去 Na 2SO 4，将滤液减压蒸馏、干燥，得到棕色结晶状的 3,4- 二羟基苯甲腈粗品。 2 2 2

49、2-4-2 -4-2 -4-2 -4-2 原儿茶醛与盐酸羟胺或硫酸羟胺反应制备 3,4- 3,4- 3,4- 3,4-二羟基苯甲腈 向三口烧瓶中通入 N2，加入 20 ml 85%的甲酸，并加入 4.1 g 原儿茶醛和 2.5 g 盐酸羟胺或 3.0 g 硫 酸羟胺，回流反应 1 h。反应完毕，冰水浴冷却，用 10%的 NaOH 溶液调节 pH值至 7.0，用乙酸乙酯萃 取。具体处理方法同2-4-1，得到 3,4-二羟基苯甲腈粗品。 按照上述制备 3,4-二羟基苯甲腈的方法， 以水为溶剂替代甲酸， 进行 3,4-二羟基苯甲腈的合成研究。 2 2 2 2-4-3 -4-3 -4-3 -4-3 3,4- 3,4- 3,4- 3,4-二羟基苯甲腈的液相色谱分析 使用 K2600型高效液相色谱仪，确立了 3,4-二羟基苯甲腈的液相色谱条件为：色谱柱 Venusil XBP C18柱 5 m，4.6150 mm，流动相 V