癌症的靶向肝X受体治疗(翻译).pdf

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1、癌症的靶向肝脏X受体治疗Chin-Yo Lin1and Jan-?ke Gustafsson1,2 【摘 要】配体依赖性转录因子的核受体超家族的成员履行重要的细胞功能并且是高度成药治疗靶标。肝脏X受体（ LXRs ）是在胆固醇转运，葡萄糖代谢和炎症反应的调节方面起作用的核受体家族成员。现在有越来越多的证据支持LXRs在各种恶性肿瘤的参与和它们的配体在这些疾病的潜在效力。本文综述了LXRs及其配体在临床前癌症模型的作用机制的发现和鉴定，以及基础和转化的LXR在癌症治疗方面研究的未来发展方向。新型癌症治疗的发展的一个主要挑战是对可以具体有效调节的目标机制的鉴定。尤其对恶性肿瘤如三阴性乳腺癌和胰腺癌

2、，以及一些不再对常规靶向疗法或化学疗法做出反应的肿瘤的高级？疾病，这些目标？的需求是尤为迫切。在无数的潜在目标中，细胞受体（包括和膜结合的受体及细胞内受体）是特别相关的，因为它们是由特异性配体激活，具有适合于药物设计和发现的配体结合结构域（ LBDs ）1,2。核受体（ NR）家族的靶向成员已经在乳腺癌和前列腺癌的治疗方面硕果累累。NR家族成员已经被证明是合成和天然的配体包括饮食的植物化学物质的高度成药目标。NR的结构和功能以及在药物化学进展的详细表征促进了受体选择性的、完全的、部分的和反向激动剂，同时增加要么激活 NR 功能的一个子集或以组织的化合物激活它们，从而减少脱靶效应。在乳腺癌中，雌

3、激素受体（ERS ）参与正常和癌性乳腺细胞生物学，可直接被临床经检验的小分子抗雌激素（如氟维司群）及选择性雌激素受体调节剂（SERMs; 例如他莫昔芬和雷洛昔芬）作为目标，或者间接地由芳香酶抑制剂（AIs;如阿那曲唑，来曲唑和依西美坦）定位靶向，来阻断雌激素的产生和饿死配体的肿瘤细胞3,4。雄激素受体（ARS ）也同样对前列腺癌有针对性的治疗。考虑到这些例子， NRs是目前缺乏有效目标和定位策略的癌症的有吸引力的潜在目标。LXRs的发现和表征人类基因组编码48 NRs，家庭成员共享的不仅是序列相似性，还有其监管和功能域的组织。原型NR 结构包括氨基末端调节活化功能1（AF1）域，一个DNA结合

4、结构域和LBD。这种首次在创始成员糖皮质激素受体（GR）和 ER定义的组织结构，使NRs可以充当配体调节转录因子6-8。在人类基因组的完整测序之前，基于在保守结构域的序列相似性的分子克隆技术被用于发现新型NR家批注 a1: 1Center for Nuclear Receptors and Cell Signaling, Department of Biology and Biochemistry, University of Houston, Houston, Texas 77204 5056, USA. 2Department of Biosciences and Nutrition at

5、 NOVUM, Karolinska Institutet, Huddinge SE-141 83, Sweden. Correspondence to J.-?.G. e-mail: jgustafssonuh.edu doi:10.1038/nrc3912 Published online 19 March 2015 批注 a2: Ligands：Small molecules that bind receptors and modulate their activity. 配体：结合受体并调节其活性的小分子批注 a3: Ligand-binding domains (LBDs)：Cons

6、erved regions within the receptor molecule that bind ligands and alter molecular interactions and the activity of the receptor. 配体结合结构域：受体分子内结合配体并改变分子相互作用和受体活性的保守区批注 a4: Phytochemicals Chemicals found in plants that may affect health. 植物化学物质：在植物中发现的可影响健康的化学物质庭成员。多份有关新型NRs的报告揭示了两个密切相关的孤儿NRs具有鲜明的组织分布格

7、局9-13。这两个孤儿受体第一次被发现时是广泛表达的，最初被独立做出这个发现的小组命名为广泛表达受体，NER和孤儿受体1（OR1）9,10,12，但是在标准命名法中被重新命名为肝X受体 （LXR ; 也称为NR1H2）14。LXR 也被认定为在一个NR 类视黄醇X 受体（ RXR ）的结合合作伙伴的屏幕？，并且首先提供了证据表明LXRs充当 RXR的异二聚体并参与类视黄醇的信令？15。全长LXR 和 RXR 的异源二聚体以及LXRE DR4 间隔基序的三维结构最近已经通过X射线晶体学解析出来了16(FIG. 1a)。两个相关NR中的第二个，具有更有限的组织分布，主要在代谢组织中，最初被命名RL

8、D1和肝 X受体（ LXR ） ，但已被重新命名为 LXR （也称为NR1H3）11,13。图 1：LXR的结构，配体以及传统行动机制。a：肝脏 X受体- （LXR ）类视黄醇 X受体- （RXR ）异二聚体结合到含有LXRE序列基序的 DNA上的三维结构显示为十字形交互型。LXR显示为蓝色， RXR显示为红色。 DNA结合结构域（ DBD）和配体结合结构域（LBDs ）被相应地标记。 b:一些甾体类内源性（氧化型胆固醇）和自然（谷甾醇）LXR激动剂的化学结构呈现出相似性。合成的非甾体的小分子激动剂T0901317和 GW3965已被广泛用于在LXR功能表征并且被评价为在心脏疾病和糖尿病的治疗

9、中具有潜力的治疗剂。LXR-623是 LXR激动剂第一次进入临床试验，但在参与者呈现精神和神经的不利影响后它的发展被叫停。c:在 LXR活化的基因组效应的经典模型中，非配位体的LXR-RXR 异源二聚体被定位于LXRE 并iigvv-irk4kHjr*lshfi+irtaTOmsiiiFo_milCMLJABMCQVTiplT通过核受体辅抑制（ COR ）配合物结合。一旦配体结合，COR复合物从受体复合释放，共活化剂（辅酶A）配合物被募集并为靶基因的活性转录打开启动子区。天然和合成的LXR配体。虽然 LXRs最初被指定为孤儿受体，这种状况并没有持续多久。Janowski和他的同事17首次确定氧

10、化型胆固醇胆固醇，类固醇激素和胆汁酸代谢的中间产物为 LXR 激动剂。在他们的研究中，作者还发现， 22(R)-羟基胆固醇，20(S)-羟基胆固醇，20,22-dihydroxycholesterol ，24-羟基胆固醇和4 -羟基胆固醇是LXR 转录活性的最有力的激活剂17。接着，氧化型胆固醇已显示激活两个LXR 和 ，虽然受体之间的结构差异可以被利用来设计亚型特异性配体如5,6-24（S ） ，25-diepoxycholesterol ，可特异性活化LXR 18。除了内源性的氧固醇，4desmethylsterol 家族中的来自植物的固醇和甾烷醇，包括 谷甾醇，可以作为LXR激动剂起作用

11、19。许多内生性和天然配体可作为LXR拮抗剂。例如，5 ,6 -epoxycholesterol ，花生四烯酸，大环双联苄化合物riccardin 和黄酮柚皮素已表现出可以拮抗LXR的活性20-24。Box1 合成 LXR配体T0901317 是第一个已知的肝脏合成X受体（ LXR ）激动剂，并且有助于LXR在靶组织的功能的鉴定。研究使用这种配位体确定了LXR在脂肪生成方面的功能，以及LXR作为糖尿病和动脉粥样硬化治疗中的潜在的药物靶标。这种化合物也激活核受体（NR）家族成员的法尼醇X受体（ FXR ）和孕烷X受体（ PXR ） ，所以其作用机制可能涉及这些受体。由于其生脂影响而在治疗动物方面

12、缺乏特异性和高甘油三酯水平妨碍了这种配位体作为心脏疾病和代谢综合征的治疗剂的进一步发展。合成 LXR激动剂 GW3965 特异性结合并激活LXRs ，并且是第一个用于证明LXR在动脉粥样硬化的作用的配位体。它具有抗炎活性并和T0901317 在糖尿病动物模型上有类似的效果。类似于T0901317，用 GW3965 治疗可增加肝和循环甘油三酯的水平。该配体常用于 LXR在不同的模型系统和疾病的系统的功能的研究。几种合成LXR激动剂已经发展到在保持它们的抗动脉粥样硬化特性的同时尽量减少对脂质水平的影响。部分激动剂的研究表明了LXR-623在不扰动甘油三酯水平情况下减少粥样硬化斑块在临床试验的可喜成

13、果。在LXR激动剂的第一期临床试验，吸收了不同剂量的LXR-623的参与者有意料之外的精神和神经系统的不良影响。其他LXR激动剂，也被报告有类似LXR-623的临床结果，但没有经过人体试验。没有一个LXR激动剂在癌症研究和治疗方面被具体定义或发展。这既是一个技术挑战也是一个LXRs在多种癌症方面的定位和药物研究开发的机会。合成配体也已经被开发以调节LXR活性的潜在临床应用。第一个合成LXR激动剂被报道是T0901317，尽管其他两种NRs ，法尼酯X受体（ FXR;也称为NR1H4 ）和孕烷 X 受体（ PXR;也称为 NR1I2） ，也由该配体活化25-27(Box1)。一个更可选择的合成激

14、动剂是GW3965 ，常用于LXRs的机理研究，但由于实验动物的肝脏中出现血浆甘油三酯水平升高和脂肪变性的不利副作用，这两个化合物的进展没有一个超越临床试验28,29。新型合成激动剂，例如(22E)-ergost-22-烯-1 ， 3- 二醇 (YT-32) 和 N,N- 二甲基 -3 -hydroxycholenamide(DMHCA)被开发以减少副作用，目前正在进行进一步的测试30,31。合成拮抗剂也有报道，尽管其潜在的治疗应用不明确。LXRs配体的累计数量和对它们作用机制的洞悉将有利于高选择性LXR调节剂 (SLiMS) 的基础研究和临床应用中的未来发展32。功能研究中常用的LXR激动剂

15、的化学结构示于图1b。分子的作用机制。在 LXR的作用机制经典模型中，LXRs和 RXRs形成异二聚体，非配位的受体复合物是通过一个由四碱基间隔区(DR4)隔开的 AGGTCA的简单重复而组成的保守响应元件(LXREs) 绑定到 DNA 的11。在非配位的构象中，NR辅抑制子（ NCoR）或视黄酸和甲状腺激素受体的沉默介体（SMRT ）与结合DNA的异源二聚复合来抑制转录。在通过配体激活时，辅阻遏被释放，同时如NR辅调控的P160 家族成员这种共活化剂被聚集来促进组蛋白修饰和染色质重塑，从而导致靶基因表达的反式激活33,34（图 1c） 。最近全基因组LXR-RXR 染色质免疫沉淀结合位点作图

16、研究已经揭示，对于多数位点LXRs以配体依赖性方式被聚集，类似ERs和 ARs。这些位点通常缺乏规范LXRE结合位点动机？，这表明结合位点的顺序要求或间接通过DNA 结合束缚转录因子有不严谨的地方35。此外， LXRs似乎与其他NRs 和转录因子在开放染色质的区域共享结合位点。这些观察与新出现的及不断变化的NR转录调控机制的复杂性和多样性的见解相一致36,37。尽管 LXR这方面的功能尚未像其他NRs那样尽可能广泛的审查，LXRs也有与膜结合蛋白及胞质蛋白相互作用的细胞生理学的非基因组影响。LXR在小鼠结肠癌细胞一项最近的研究阐述了其在配体治疗之后的细胞质定位和与膜结合通道蛋白pannexin

17、1 （PANX1 ）的相互作用38。LXR功能也受翻译后修饰的调控。转录1（STAT1 ）靶基因的促炎症信号转导和活化剂的阻抑需要LXRs的SUMO 化39。LXR在正常生理机能和疾病中的作用。内源性配体和LXRs的靶基因的组织分布及鉴定为它们在代谢组织中的生理功能提供了第一个线索。使用敲除了Lxra 的动物的基因研究中揭示了被饲喂了富含胆固醇饮食的动物与野生型对比之下肝脏胆固醇代谢中的缺陷以及血浆胆固醇水平的相应幅度的提升40。基因敲除动物的表征表明胆固醇7单加氧酶（CYP7A1 ） ，也就是在胆汁酸合成的限速酶，的下调，以及因此导致的这些动物无法分解代谢多余胆固醇。LXRs在胆批注 a5:

18、 Steatosis The abnormal accumulation of lipids in cells. 脂肪变性：脂类在细胞中的异常蓄积固醇体内平衡中的作用不局限于肝脏。LXRs的在巨噬细胞以及在肠内的激活作用会改变胆固醇转运蛋白基因表达和血浆脂蛋白水平。这些观察结果是合成配体的动脉粥样硬化治疗的发展基础。第一代LXR激动剂（ GW3965 和T0901317）均可以有效地减少动物模型中粥样硬化斑块，但是还会诱发不被希望的肝脏和血浆中甘油三酯水平的升高。事实上，使用合成的激动剂治疗都有助于揭露LXR在脂肪合成方面的功能。小鼠和仓鼠被LXR激动剂治疗后表现出参与脂肪酸合成的基因表达的增

19、加以及血浆甘油三酯和磷脂的水平的升高25。配体的治疗也显示出对肝脏和脂肪组织中糖代谢的影响，通过下调饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗的小鼠模型中涉及糖异生的基因及提高其葡萄糖耐受性41。其它代谢功能是在棕色脂肪组织中表现出较高的能量消耗并减少体重增长肥胖的 Lxrb 基因敲除小鼠模型中确定的42-44。这些动物也有慢性胰腺炎，可能是由于在中枢神经系统中的水输送以及发育和代谢表型的缺陷45-47。除了它们的代谢功能， LXRs在多种免疫细胞中表达，并参与先天免疫、适应性免疫和炎症反应，包括在肝急性期反应中48-52。在免疫调节作用中，LXRs似乎抑制炎症反应，并且它们的作用既影响自身免疫也应对病原体5

20、3-59。这些功能已经在配体治疗和多个免疫相关组织的基因敲除动物和疾病模型中被证明，因此意味着其在皮肤病、关节炎和神经变性疾病如多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病的疾病机制和治疗策略中的潜在作用46,55,60 65。癌症中的 LXRs及其配体几十年前研究人员第一次报道了包括前列腺癌早期阶段在内的癌变组织中胆固醇代谢的变化66-68。后续研究表明epoxycholesterol 水平增生和癌性前列腺组织的增加，以及固醇调节素结合蛋白1（SREBP1 ）和 SREBP2 ，包括LXR靶基因 SREBF1 （也称为SREBP1c ）的产物的表达，被发现在前列腺癌病情恶化时会增加69,70。这些发现

21、促使Fukuchi，Liao 和其同事去研究LXR配体和受体在前列腺癌和乳腺癌细胞中的表达效果。通过合成配体T0901317 的治疗可以阻塞前列腺癌细胞增殖及肿瘤异种移植模型中的肿瘤形成，以及T0901317 的抗增殖作用下 LXR 致敏癌细胞的过表达。癌细胞中的LXRs和配体、它们的效果和功能以及它们的潜在治疗应用的初始研究中已经在多种癌症中被检查了（表1） 。表 1：癌症对LXR受体治疗的响应所在器官部位癌症类型LXR表达受体联合治疗参考文献前列腺癌, T0901317 GW3965 - 71,94 胸部导管腺癌, 腺癌,T0901317 GW3965 - 71,73,75 84,96 卵

22、巢癌,T0901317 - 72 皮肤黑素瘤- Dacarbazine, vemurafenib 80,81 胰腺腺癌T0901317 GW3965 Gemcitabine 78 脑部胶质母细胞瘤未知GW3965 - 88 血液AML,CLL,多发性骨髓瘤,T0901317 GW3965 Bexarotene 74,79,93 肺部腺癌,T0901317 - 98 结肠腺癌 , 癌,GW3965 - 76,77 AML,急性髓细胞性白血病；CLL,慢性淋巴细胞白血病；LXR,肝 X受体。细胞周期机器 ？及通过 LXR配体定位的信号通路。有关 LXR配体对前列腺癌细胞作用的第一项研究不仅揭示了其

23、对细胞增殖和细胞周期进程的影响，也提供了行动潜在机制的见解？。配体治疗升高了p27（细胞周期蛋白依赖性激酶（ CDK ）抑制剂）蛋白的水平，但不影响其mRNA 水平71。与此相对应，S相激酶相关蛋白2（SKP2 ）和 p27 靶向降解的蛋白质的表达水平经配体治疗明显降低。 LXR配体对前列腺癌细胞中的这些细胞周期调节蛋白作用效应似乎是通过转录后机制实现的，因为其转录水平没有改变。在卵巢癌细胞中，接触到LXR配体也诱导p27 蛋白以及其家族成员p21 的表达72。配体治疗也可诱导卵巢癌细胞的细胞凋亡，尽管其生长和存活的表型并没有受到LXR表达减少的影响。这些研究中使用T0901317，所以可能的

24、是FXR或 PXR已介导卵巢癌细胞的配体的作用效果。乳腺癌细胞周期相关的机制可能会有所不同，其中通过配体治疗SKP2转录和蛋白水平下降，但在其中p21 和 p27 蛋白水平不受影响73。同样地，在细胞因子刺激的T 淋巴母细胞中，LXR配体治疗可以阻塞进入S期的关键调节，RB的细胞周期进程和磷酸化，但不影响p27 蛋白表达水平74。白血病 T 细胞的增殖也大概是通过类似机制的配体治疗被抑制了。在同一研究中，配体治疗也诱导白血病B细胞凋亡。在乳腺癌细胞中，配体的治疗和微阵列分析也揭示了参与细胞周期调控的转录因子E2F家族成员之一的E2F2的表达量的下降75。结肠癌细胞的LXR配体治疗也类似地导致细

25、胞增殖、SKP2转录和蛋白质水平的下降，以及CDKs和原癌蛋白MYC表达量的下降76,77。通过 LXR配体治疗胰腺癌细胞中的细胞增殖和SKP2蛋白水平也下降了78。此外，这些经处理的胰腺癌细胞表现出表皮生长因子受体（EGFR ）的表达降低，这是暗示在细胞周期机械的上游？LXR和生长因子信号传导途径和机制之间的串扰。在多发性骨髓瘤细胞，LXR配体治疗抑制Hedgehog 信号通路，克隆的生长和自我更新，但对总的细胞增殖或细胞凋亡并没有影响79。在有关LXR配体对黑色素瘤细胞的增殖和存活的直接影响的报告中存在矛盾，并且报道抗增殖作用的研究中没有被查出其潜在机制80,81。在癌细胞响应 LXR配体

26、中代谢基因所起的作用。LXRs的代谢目标和它们的配体也参与LXR配体的抗肿瘤作用。已经表明，胆固醇转运ATP结合子家族A成员 1（ABCA1 ）在前列腺癌变期间降低，且ABCA1表达量的下降提高了细胞增殖82。ABCA1是一种 LXR靶基因， LXR的活化导致ABCA1在前列腺癌细胞中表达量的增加，并因此提供了LXR信令，靶基因的表达和细胞增殖的调节之间的链接。在相关的研究中，前列腺癌细胞的配体治疗显示出可增加胆固醇转运ABCG1 的表达，并改变细胞膜脂筏经由蛋白激酶AKT1信令，从而导致细胞凋亡增加83。在乳腺癌细胞系实验也显示通过配体治疗可以增加ABCG1 表达和胆固醇外流，干扰细胞增殖，

27、并增加细胞凋亡84。LXR配体在某些癌细胞系的抗增殖作用也与生脂靶基因SREBP1和脂肪酸合酶（FASN ）的表达有关，并与在配体治疗时肿瘤细胞中的甘油三酯的积累有关85。此外， FASN表达的敲减可部分阻断前列腺癌细胞系配体的抗增殖作用。相反地，在乳腺癌细胞中SREBF1表达的敲减没有影响LXR配体的反应，虽然不知道配体响应是否可能受到FASN敲减的影响73。LXR配体对细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3 ）基因在前列腺癌细胞中表达的影响也可提供LXR在脂质代谢和炎症方面的功能之间的联系。配体治疗增加 SOCS3 表达和细胞凋亡，降低细胞的增殖，迁移和侵袭86。SOCS3 表达敲减对肿瘤

28、细胞的应答有相反作用并且废除了对LXR受体的应答。矛盾的是，SOCS3 在疾病进展期间表达更高水平，并且可能在前列腺癌中作为癌基因活动，所以其在介导LXR配体的潜在抗增殖和抗转移的功能作用仍然不清楚87。LXR配体在胶质母细胞瘤细胞中的作用还涉及到LXR代谢指标。配体治疗诱导肿瘤细胞的存活的调节器低密度脂蛋白受体（LDLR ）的降解，并增加表达突变EGFR 的胶质瘤细胞的细胞凋亡88。载脂蛋白E（APOE ）是一种涉及到黑色素瘤模型转移的抑制的LXR靶基因89。经过 LXR配体治疗的黑色素瘤细胞表现出细胞系和小鼠肿瘤模型中APOE表达的增加以及侵袭和转移的下降81。黑色素瘤细胞中分泌型APOE

29、结合其受体低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）已被证明，而且这种相互作用参与了APOE转移的抑制89。临床批准 ？RXR配体贝沙罗汀被规定为皮肤T 细胞淋巴瘤的治疗同时也在其他类型的癌症中被测试了，并且它的作用机制还包括使APOE水平升高90-92。贝沙罗汀治疗急性骨髓性白血病（AML ）细胞不足以驱动分化，但联合治疗或者T0901317 或 GW3965可以有效地诱导分化93。APOE 对介导白血病细胞中LXR配体的影响的作用尚未研究。这些结果表明， LXR-RXR异二聚体中的每个受体可能直接或变构性地参与它们的配体的抗肿瘤作用，因此这些发现进一步强调了APOE 调节机制的重要性。LXR配

30、体对激素信号的影响。LXR配体的另一个潜在的作用机制是激素依赖性癌症中对激素代谢和活性的作用。据报道，合成配体T0901317 可与雄激素竞争争取 AR结合，并且它是一种弱抗雄激素94。LXR 的过量表达及配体治疗可通过增加磺基转移酶2A1（SULT2A1;也被称为ST2A1 ）一种使雄激素失活的硫酸化酶的表达来减少雄激素活性，也减少类固醇硫酸酯酶的表达，可将无活性雄激素转为活性形式95。肝脏中的雌激素磺基转移酶（EST;也称为 SULT1E1和ST1E1）和靶组织上的雌激素活性效果的类似变化能在被LXR配体处理过的小鼠中观察到，尽管这种观察并不能解释LXR配体对乳腺癌细胞的直接作用96。在乳

31、腺癌细胞中有强有力的证据表明，LXR配体治疗减少ER 转录和蛋白水平，从而干扰在ER +肿瘤中最重要的增殖途径和机制73,75。这个特定的作用机制似乎特异于乳腺癌细胞，因为配体治疗不影响前列腺癌细胞中的AR的表达量或稳定性94。激素非依赖性机制可能也参与了这些癌症。例如，ER-乳腺癌细胞，包括三阴性乳腺癌细胞，也对LXR配体敏感，但与ER+ 肿瘤细胞相比，对E2F2 及基因网络的影响的鉴别要求不同73,75。LXR配体，肿瘤免疫和微环境。鉴于 LXRs的无所不在的表达和多效性功能，治疗配体可直接或间接影响肿瘤细胞和疾病进展，无论全身还是肿瘤微环境内。具体来说，免疫细胞中LXRs的表达和功能表明

32、了对免疫监视及肿瘤免疫配体的潜在影响。肿瘤分泌的氧固醇或追加合成激动剂T0901317 抑制在基质成熟树突状细胞中CC趋化因子受体7（CCR7 ）的表达，潜在地阻止其迁移到淋巴结及其抗肿瘤免疫应答的活化97。这个配体驱动的免疫监控逃逸机制似乎需要LXR表达，因为基因敲除小鼠的树突状细胞迁移明显大于野生型携带肿瘤的动物中的树突状细胞。与此相反，LXR配体治疗诱导干扰素（IFN）在巨噬细胞和 T 细胞中的表达并增加接种小鼠肺癌细胞的动物的存活率，因此可刺激肿瘤的免疫监控98。目前尚不清楚这些效果和机制是否存在在人的肿瘤和免疫系统中或它们是否是特定存在于报告的研究所使用的模型系统中。目前还不清楚是否

33、应答可能因组织的起源和肿瘤细胞的特异性突变部分而有所不同。LXR配体在这些或肿瘤免疫监控的其他方面及逃逸的作用，无论如何应被进一步的仔细认定并从战略上考虑治疗应用的未来发展，以避免潜在的混乱或不良的治疗效果。一些 LXR配体的抗肿瘤作用是通过细胞在肿瘤微环境介导的。合成激动剂处理的内皮细胞表现出扰动脂筏及血管内皮生长因子受体2（VEGFR2 ）的分布和信号，同时他们也表现出减少增殖、迁移和管腔化？99。这些观察到的抗血管生成表型均与胆固醇的代谢和运输有关。小鼠肿瘤细胞中的肿瘤形成，其本身在体外对LXR配体也是不敏感的，通过植入配体治疗由于血管生成的减少也间接地被减慢。肿瘤细胞中LXR调节的 A

34、POE及肿瘤形成及转移的行为也是由基质细胞介导的。第一次被发现是在一个乳腺癌细胞系中，LXR受体诱导的巨噬细胞分泌 APOE可以一直癌细胞的增殖，同时可以增加细胞凋亡100。在黑素瘤模型中，基质和肿瘤细胞经过LXR受体治疗分泌APOE阻碍肿瘤生长、血管生成及转移，其中基质细胞分泌的APOE在抗肿瘤效果中起重要作用81。这些额外的靶细胞和行动机制还没有在迄今为止被检测出的受体敏感型癌症种类中被研究，但是这些前途有望的结果表明调节癌症治疗机中的LXR活性可大大提高疗效，并且可以通过定位参与肿瘤形成和疾病进展的多种机制和细胞群来降低阻碍的可能性（图2） 。图 2：LXR激动剂和人类癌症中LXRs的潜

35、在作用机制 。该模型包括肿瘤微环境和受配体治疗影响的免疫系统中的关键分子、途径和细胞。每个分子或过程周围的箭头表示表达和/ 或功能的上调或下调。 ABCA1 ，ATP结合亚家族成员1；APOE ，载脂蛋白 E；CCR7 ，C-C 趋化因子受体类型7；CDKs ，细胞周期蛋白依赖性激酶；EGFR ，表皮生长因子受体；FASN ，脂*TJWJU*TWBFIiMYCOOQ攀攀Dpndrhi%C4ll|Macroptog#IThinign*will*nc*|1AjigiogcneM&l肪酸合酶 ; IFN ，干扰素 ; LDLR，低密度脂蛋白受体; LXR，肝 X 受体；SKP2 ，S 相激酶相关蛋白

36、 2; SOCS3 ，抑制信号因子3; VEGFR2，血管内皮生长因子受体2。靶向 LXR 合成 LXR激动剂 T0901317 和 GW3965 在基础和转化研究中都有助于LXRs功能和机理的研究。这些配体最初开发用于动脉粥样硬化的治疗，但在后来的临床研究中被放弃，由于处理动物时会增加其肝脏和血浆甘油三酯水平。脂质中性激动剂随后被开发出来开发，但当大多数用第一次进入人体试验的LXR激动剂 LXR-623处理的参与者表现出精神病学和中枢神经系统（CNS）的不利影响时，进展再次停止101。目前还不知道这些不利影响是否与在Lxra-和 Lxrb 敲除小鼠中观察到的CNS表型有关47。这些失败应该为

37、今后的研究和药物开发提供宝贵的经验教训。迄今为止，还没有LXR激动剂被专门开发用于癌症治疗。两个受体亚型LXR和不仅共享同源序列，也是两种常用的合成配位体的两个共同目标。在大多数情况下，LXR转录物和蛋白质表达谱尚未确定，特别是在临床癌症样本和临床相关模型系统中。这些重要的信息会有所帮助，不仅在确定可能的作用机制方面，也用于定位特定受体亚型以降低潜在的脱靶和不利的影响。LXR 特异性或LXR 特异性激动剂可适当地应用，取决于特异性受体亚型的表达和应答癌症的功能。此外，LXR表达可能是预测LXR配体治疗的反应的预后标志，可以使患者选择未来的临床研究。在黑色素瘤和胰腺癌中， LXR似乎是实验模型及

38、临床样品中主要的亚型表达78,81。在这些例子中，使用 LXR -特异性激动剂治疗可能增加疗效并降低在使用较少的特异性配体试验中观察到的副作用。组织特异性配体也将有助于其他靶组织中不利影响的减少。例如，报告的肠特异性LXR激动剂 GW6340 或其衍生物分子可以成功地用于治疗小肠的癌症，并可能也可治疗大肠癌，而不破坏肝或中枢神经系统的功能102。现有的一线治疗剂及LXR配体治疗结合的累加效应在黑素瘤和胰腺癌（吉西他滨）模型的研究中可观察到（达卡巴嗪和vemurafenib ） ，提供了降低组合疗法中配体和当前药物的剂量的理由。和当配体或药物单独作用是所要求的高剂量不同，这可能导致毒性和脱靶效应

39、的同时减少78,81。使用组合疗法的靶向多重机制的另一个好处是发展阻力随时间的可能性下降。尽管现有LXR配体的一些缺点可以通过上文概述的策略被规避或最小化，开发新一代的化合物，尤其是癌症治疗剂，是未来的基本和转化研究以及临床应用极度需要的。LXRs和 LXR配体具有组织特异性功能和机制，不同类型的癌症及这些疾病中的 LXR配体和 LXR活性新出现的机械多样性的异质性表明开发出有效治疗所有对应癌症的单个LXR配体是非常不可能的。除了追求组织特异性和受体亚型特异性配体，还有额外的策略将促进这些新配体的发现和开发。是否为化合物文库或基于现有分子和LXR-RXR异二聚体的最近解析的三维结构的合理的药物

40、设计申请高通量筛选，候选化合物需要对使用癌症相关和特定机制的功能测定和终止点进行评估和优化16。配体发展的利息的与癌症相关的影响包括对细胞增殖和存活，侵袭和转移，免疫逃逸和血管生成的影响。对于LXR配体的作用的具体机制已知的癌症，表达和靶基因和途径，以及肿瘤和基质细胞群的功能，将是确定疾病特异性配体的重要部分。结合反屏？检测对中枢神经系统，血脂水平或肿瘤免疫监视的不良影响，将有助于减少药物研发的早期阶段的参与成分，将大大降低开发成本和时间。候选配体的药代动力学和药效学特性的药理，特别注重造成不利影响的器官部位和靶组织将进一步加快发展过程。所有这些癌症疗法中的靶向LXRs方法将持续投入和努力，在

41、所有疾病和模型系统的基础和转化研究中取得巨大成果。结论和观点LXRs及其配体从它们的发现以来一直是高强度研究和药物开发工作的主题。这些成就是被他们在心脏疾病和代谢综合征中的证明作用和潜在应用驱动的。各种天然的和合成的配体的可用性加速了这两个基本机制的研究和转化研究对其临床意义和应用程序的进展。研究它们的功能和在人类恶性肿瘤中的应用有稳步上升的势头，并有望实现重大突破，这在多个癌症的累积报告，包括那些目前没有有效的治疗方案中被证实了。尽管迄今已经取得了进展并且结果是有希望的，仍有许多癌症的基本问题有待回答，目前还在研究中。临床样品中这两种LXRs的表达谱是什么，他们与疾病亚型、病理参数和疾病预后

42、相关吗？其中哪种LXRs是起到了观察到的抗肿瘤效果，它在肿瘤和基质细胞的内源性配体和功能是什么？哪种基于细胞和动物疾病模型是在配体和受体功能的研究中最符合机理最与临床相关的？是否有其他靶组织或细胞群及配体的潜在非预期的协同和不利影响？除了多个模型和疾病的系统中持续的基础研究中和应用的无数方法，使用LXR基因敲除动物，尤其是那些具有组织特异性基因中断的，与癌症的遗传小鼠模型杂交将特别有助于解决这些有关LXRs及其配体在肿瘤和间质细胞群的角色的关键问题。与此同时，开发新型配体特别是用于癌症的应该是最优先的，并且可以大大加快基本和转化研究成LXRs和它们的配体在癌症生物学和治疗中的作用，同时将显著影

43、响各种癌症的研究和治疗。1. Gronemeyer, H., Gustafsson, J. A. & Laudet, V. Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily. Nature Rev. Drug Discov. 3, 950 964 (2004). 2. Lappano, R. & Maggiolini, M. G protein-coupled receptors: novel targets for drug discovery in cancer. Nature Rev. Drug Discov. 1

44、0, 47 60 (2011). 3. Ali, S. & Coombes, R. C. Estrogen receptor in human breast cancer: occurrence and significance. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia 5, 271 281 (2000). 4. Jordan, V. C. Selective estrogen receptor modulation: concept and consequences in cancer. Cancer Cell 5, 207 213 (2004). 5. Culig

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49、c for a subset of thyroid hormone-responsive elements and its interaction with the retinoid/thyroid hormone receptor subfamily . Mol. Cell. Biol. 14, 7025 7035 (1994). This is the first published report of the cloning of LXR . 12. Teboul, M. et al. OR-1, a member of the nuclear receptor superfamily

50、that interacts with the 9- cis-retinoic acid receptor. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 20962100 (1995). 13. Willy, P. J. et al. LXR, a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway. Genes Dev. 9, 1033 1045 (1995). 14. Nuclear Receptors Nomenclature Committee. A unified nomenclatur