洁净空调系统的验证ppt课件.ppt

《洁净空调系统的验证ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《洁净空调系统的验证ppt课件.ppt（93页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、洁净空调系统的洁净空调系统的设计、运行、验证设计、运行、验证1内内 容容1.1. HVACHVAC系统设计及其风险管理：系统设计及其风险管理：2.2. HVACHVAC日常运行、监控及其风险管理：日常运行、监控及其风险管理： 2.1、HVAC系统日常运行及其风险管理； 2.2、HVAC系统监控及其风险管理； 2.3、案例分析。3. HVAC3. HVAC系统的验证：系统的验证： 3.1、验证项目； 3.2、验证方法； 3.3、案例分析。 2洁净室 洁净空气处理单元冷源热源3高效 HVACHVAC风险控制项目风险控制项目n 风量、换气次数风量、换气次数 影响洁净度、微生物、 舒适度；n 新风量新

2、风量 影响人员舒适度n 层流风速层流风速 影响洁净度和微生物 n 系统自净时间系统自净时间 代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力”；影响洁净度和微生物n 气流组织气流组织 影响洁净度n HEPAHEPA 的的PAOPAO测试测试 影响洁净度和微生物 n 静压差静压差 影响洁净度和微生物n 悬浮粒子和微生物悬浮粒子和微生物 影响洁净度和微生物n 温度、相对湿度温度、相对湿度 主要影响产品工艺条件； 细菌的繁殖条件； 由操作舒适度带来对产品质量的影响。n 照度照度 影响产品的工艺条件n 噪声噪声 影响人员舒适度4HVACHVAC系统设计及其风险管理系统设计及其风险管理5 n 送风量、新风量、换气次

3、数、系统自净时间送风量、新风量、换气次数、系统自净时间 n 气流组织气流组织n 压差压差n 悬浮粒子悬浮粒子n 温度、相对湿度温度、相对湿度 n 防止污染与交叉污染的风险管理防止污染与交叉污染的风险管理n 特殊产品的空调系统特殊产品的空调系统n 自控自控送风量、换气次数、系统自净时间送风量、换气次数、系统自净时间n 送风量：送风量： 医药洁净室用以稀释室内污染物、保持生产区环境要求的洁净空气送风量，应取下列最大值： 为保持室内洁净级别所需风量，包括为满足15-20分钟洁净室自净时间所需风量。 根据热、湿负荷计算确定的风量。 向洁净室供给的新鲜空气量：通常按洁净室内每名操作人员40m3/时计算，

4、此外还应满足补偿从室内排出空气的需要。n 换气次数：换气次数：换气次数的计算，必须考虑到满足 “空间产生的热湿量、空间产生的微粒数、维持环境级别所需的自净时间”三个准则中的最不利情况。6换气次数换气次数l FDA: FDA: Air change rate is another important cleanroom design parameter. For Class 100,000 (ISO 8) supporting rooms, airflow sufficient to achieve at least 20 air changes per hour is typically ac

5、ceptable. Significantly higher air change rates are normally needed for Class 10,000 and Class 100 areas. l 20102010版版GMPGMP：没有明确规定换气次数。：没有明确规定换气次数。 附录附录1 1 无菌药品无菌药品 第七条：第七条： 每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第八条：第八条：洁净区的设计设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到达到“静态静态”和和“动态动态”的标准的标准。7换气次数（续）换气次数（续）8

6、l 洁净室从使用状态到静止状态的恢复过程与其换气次数直接相关；换气次数越高，恢复过程越快。如无菌生产设施ISPE基准指南（附录12）中所述，如果基于向B级（7级）洁净室提供20 AC/hr清洁空气（完全均匀混合）计算恢复期，那么从ISO 7（使用状态）到ISO 5（静止状态）的恢复时间为14分钟，这符合我国GMP要求。l ISPE指南中经验法则的典型数值为： 洁净等级洁净等级换气次数换气次数FDA和ISPE的CNC（EU D级动态标准）级空间6到20 AC/hrISO8级（EU C级动态标准）空间20到40 AC/hrISO7级（EU B级动态标准）空间40到60 AC/hrISO5级（EU

7、A级）空间气流速度和形式自净时间与换气次数自净时间与换气次数914分钟21分钟30AC/hr 40AC/hr Class D粒子浓度20AC/hr 10AC/hr Class A Class C 时间（分钟）为了从C级恢复到A级，在换气次数20次/时的情况下，恢复时间大约14分钟，而当换气次数达到30次/时，恢复时间则变为9分钟。9分钟气流组织气流组织10单向流（层流）：单向流（层流）：指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。单向流形式：单向流形式：水平单向流、垂直单向流非单向流（乱流、紊流）：非单向流（乱流、紊流）： 具有多个通路循环特性或

8、气流方向不平行的气流。单向流单向流/ /层流层流将脏空气置换将脏空气置换乱流乱流- -紊流紊流 将脏空气稀释将脏空气稀释0.4520% m/s（指导值）（指导值）气流组织（续）气流组织（续）11第九条：单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。第三十三条 ：应能证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像） 换气次数换气次数附录附录1 1无菌药品无菌药品：122.5米米0.45米米/秒秒1米米工作面工作面l设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计l每小时送风量

9、相当的换气次数：0.45米/秒3600秒1米2=1620米31620m3（1m22.5m）= 648次/小时l乱流B级，一般40-60次/小时气流组织（续）气流组织（续）基本合理合理 气流组织（续）气流组织（续）采用采用HEPA吊吊顶、分顶、分设二个设二个空气处空气处理系统理系统 采用风机过滤单元（采用风机过滤单元（FFU）拼装）拼装 采用单向流罩采用单向流罩气流组织（续）气流组织（续）单向流单向流形式形式优点优点缺点缺点适用适用范围范围注意事项注意事项单向流单向流罩拼装罩拼装或或FFUFFU拼装拼装造价相对较低热量积聚，造成A级区内的过热A区面积较小1、应当采取减少A级区与周围环境（背景区）

10、的温差，使单向流罩下A级区的温度不大于周围环境温度2，并不应高于+24。2、建议单向流装置采用侧墙下部的低位回风方式。3、应考虑FFU机组的噪声问题。分设二分设二个空气个空气处理系处理系统统1、较小的送/回风温差，2、有利于系统管理和节能。造价相对较高1、A区面积较大；2、特殊工艺要求。气流组织（续）气流组织（续）16气流组织（续）气流组织（续）采用采用HEPA吊吊顶、分设二顶、分设二个空气处理个空气处理系统系统 采用单向采用单向流罩流罩压压 差差走廊DCBD LF-层流缓冲 操作间 3 操作间 2 操作间 1缓冲30 Pa45 Pa60 PaA30 Pa0 Pa45 Pa缓冲45 Pa人、物

11、流缓冲间洁净区室外产尘间主要操作间Pap15Pap45相邻房间Pap15洁净度压 差温、湿度Pap15建立压差梯度的目的：控制微生物及微粒17n 按指定方向沿着建筑物缝隙（门缝、墙体贯穿处，导管等）的气流可以减少有害微粒的流通，如不存在较强干扰气流情况下，介于0.5到1.0米/秒之间流速能够控制较轻的粉尘和生物粒子。n 压差管理的基准应考虑如下的因素压差管理的基准应考虑如下的因素 ：l 在门关闭时，防止非洁净区的空气由门缝渗入洁净区；l 在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由于开门动作和人员进入的瞬时带进来的气流，并在门开启状态下，保证气流方向是由高级别向低级别的，以便把带入的污染减

12、小到最低程度。l 能使无菌室的门自动关闭18压差（续）压差（续）19控制幅度12.5Pa25.0Pa27.515.010.022.520.5最差情况的压差：3.5Pa传感器允许误差压差（续）压差（续）17.0控制幅度n标准：EU-GMP：10-15Pa； FDA:=12.5Pa； 2010版GMP 10Pa；n压差的参考值 P=12.5Pa，使空调系统周期运行费用缩到最小n假定高级别洁净区域和低级别洁净区域的空气压差控制幅度为2.5Pa； 控制系统中传感器的检测精度（允差） 2Pa，低级别洁净区域和高级别洁净区域在特殊情况下的空气差压如下:压差（续）压差（续）n ISPEISPE：气流通过缝隙

13、（如门缝）的简化计算方法：气流通过缝隙（如门缝）的简化计算方法： VP(V/4005)2 2， V QA VP(Q/4005A)2 2其中： 4005为换算因子 V为速度，英尺/分 VP为速度压力，此处设为房间压差，英寸水柱 A为开孔面积，英尺2 2 Q为空气流量，英尺3 3/分 由上式，当孔口面积当孔口面积1 1英尺英尺2 2，风量为，风量为890890英尺英尺3 3/ /分时在孔口二侧可形成分时在孔口二侧可形成0.050.05英寸水柱（英寸水柱（12.5Pa12.5Pa）的压差。）的压差。由于建筑结构缝隙的存在，通常会使室内渗漏风量要比计算风量要大，为满足压差要求，ISPE建议再按每英寸2

14、 2房间面积附加（0.050.5CFM）的风量（视结构和压关而定），此估值可在调试期间通过渗漏测试进行调整。20为保持各洁净室内稳定的压力，空调系统和送至各个房间的风量均应保持恒定，常用的方法： l 风机变频风机变频 根据送风静压，调节变频器的频率，改变风机转速，提供系统所需风压，使系统风量保持恒定。 风机变频的优点比较明显：适应空调系统的阻力变化、可使系统风量恒定、房间压力稳定、节能、可满足值班送风要求、风机启动平稳。净化空调系统的压力控制装置净化空调系统的压力控制装置21排风使用变频技术控制室内送风量，保持室内换气次数始终符合工艺设计要求。变频控制空调系统示意图： 中效VFDPE高效粗效洁

15、净室90Pa180Pa30Pa60Pa 250Pa500Pa新风风机净化空调系统的压力控制装置（续）净化空调系统的压力控制装置（续）SDC22手动控制手动控制CAV/VAVCAV/VAV控制控制CAV+PCDCAV+PCD控制控制23CAVCAVPCDPCD净化空调系统的压力控制装置（续）净化空调系统的压力控制装置（续） 在送风和回风（排风）支管上设CAV定风量阀，用以控制一个房间或一个区域内的风量（压力）。CAV采用机械（风门）、电气（执行机构）的原理，检测风量和设定好风量进行比较后，风量过大时风门自动关小、风量过小时风门开大，以保持风量恒定。 在送风和回风（排风）支管上设VAV变风量阀，当

16、室内压力与设定值出现偏差时，即通过设在室内的差压传感器向VAV阀发出信号，改变送风和回风（排风）量，直到室内压力恢复正常。 在回风（排风）支管上设压力控制阀（PCD） ，当室内压力与设定值出现偏差时，对执行机构发出信号改变回风（排风）量，直到室内压力恢复正常。 CAV CAV、VAVVAV：通过风量的调整，来控制压力，速度比较缓慢。：通过风量的调整，来控制压力，速度比较缓慢。 PCD PCD：压力控制，反应很迅速。：压力控制，反应很迅速。净化空调系统的压力控制装置（续）净化空调系统的压力控制装置（续）24药品生产洁净区域洁净级别药品生产洁净区域洁净级别EU-GMP EU-GMP 、FDAFDA

17、、20102010版版GMPGMP洁净分区标准示例洁净分区标准示例250+大气压 15 Pa30 Pa45 PaMP人员进出气闸物料进出气闸非洁净区域 D 类区域(100,000) C 类区域(10,000)B 类区域(100乱流)A 类区域(100单向流)0+PMPMM+1万级 10万级 A级B级非洁净区域CD级别级别应应 用用A级高风险操作区高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域背景区域。C级、D级指无菌药品生产过程中重要程度较低

18、重要程度较低操作步骤的洁净区。无菌药品的生产操作环境无菌药品的生产操作环境26洁净度级别洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗无菌药品的生产操作环境（续）无菌药品的生产操作环境（续）27洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级处于未完全密封(1)

19、状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌28悬浮粒子悬浮粒子洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)0.5m5.0m(2)0.5m5.0m A级(1)352020352020 B级352

20、0293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定附录附录1 1 无菌药品无菌药品第九条第九条 第七条：每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第八条：洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态静态”和和“动态动态”的标准。n 为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A A级级洁净区空气悬浮粒子的级别为洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8ISO 4.8，以，以5.0m5.0m的悬浮粒子为限度标的悬浮粒子为限度标准。

21、准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。29悬浮粒子（续）悬浮粒子（续）ISO等级序数（N） 大于或等于被考虑的粒径的最大浓度限值 0.5m 5.0m ISO Class 4 352 ISO Class 5 352029悬浮粒子（续）悬浮粒子（续）30ISOISO洁净等级洁净等级n 空气中悬浮粒子洁净度以等级序数N命名。各种被考虑粒径D的粒子Cn的最大允许浓度用下述公式确定：

22、l Cn 大于或等于被考虑粒径的粒子最大允许浓度（pc/m3空气）。 Cn以有效数为3位四舍五入到最靠近的整数。 l N ISO 等级级别，ISO 等级级别N之间的中间数可以按0.1为最小允许递增值进行规定。 l D 以微米（m）计的被选粒径。l 0.1 为一常数，表示以微米（m）计的量纲。 l Cn=10N*(0.1/5)2.08=20， N=4.8n 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。，应采用等动力学的取样头。 n 动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证

23、明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 31悬浮粒子（续）悬浮粒子（续）l V（层流罩风速）=0.45m/sl V2(采样风速） =V1（采样体积）/S（取样面积）=(28.3*10-3/60)/ *（38*10-3/2)2 =0.42m/sn 附录附录1 1无菌药品第十条无菌药品第十条 应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：l 根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。l 在关键操作的全过程关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级洁净区进行悬浮粒子监测。

24、生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。l 在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。32悬浮粒子（续）悬浮粒子（续）温度、湿度控制温度、湿度控制n 当药品生产无特殊要求时，考虑人员的舒适性，故洁净区的温度和相对湿度可按如下数值设计： A级和B级洁净区：温度20-24，相对湿度45-60；

25、C级和D级洁净区：温度18-26，相对湿度45-65。n 当工艺和产品有特殊要求时，应按这些要求确定温度和相对湿度。 n 除湿：没有工艺特殊要求的环境：除湿采用露点除湿。有工艺要求的环境：可以采用除湿机。n 加湿：可分为： 直接喷干蒸汽、加热蒸发式、喷雾蒸发式、红外式。 低压蒸汽比水更适合GMP区域HVAC系统加湿，因为不含细菌，且容易获得。工业蒸汽要考虑加药、管材的锈蚀问题；加湿段要在高效过滤器的前段。33低湿度工艺系统低湿度工艺系统34除湿机除湿机 需要处理的湿空气通过缓慢转动的转轮,湿空气中的水份被转轮中的吸湿材料吸收变成干空气,经过除湿后的干空气再送入待除湿和调温的房间。在湿空气被干燥

26、的同时，另一部分再生空气经加热器加热后经转轮迎风面的再生区域，将转轮从被处理湿空气中吸收的水份排走。由于转轮的缓慢旋转，使除湿和再生得以连续进行。再生蒸汽加热35蜂窝状蜂窝状 硅胶硅胶排风36防止污染与交叉污染的风险管理防止污染与交叉污染的风险管理 生产过程散发粉尘的洁净室（区），其室内空气如经处理仍不能避免交叉污染时。 生产中使用有机溶媒，且因气体积聚可构成爆炸或火灾危险的工序。 病原体操作区。 放射性药品生产区。 生产过程中产生大量有害物质、异味或挥发性气体的生产工序。 37全新风20102010版版GMPGMP，第二节，第二节，防止生产过程中的污染和交叉污染，第一百九十第一百九十七条七条

27、生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，（四）应当（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险。降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险。n 倒灌是指洁净厂房在非生产时间，净化系统停止运行时，洁净室失去正压，周围环境的脏空气会通过风道或其它建筑孔洞倒灌入室内。n 常见以下几种情况：l洁净室空气经风道、风机直接排至室外l新、回风在AHU的初效段前混合l洁净室有百叶窗与一般区相通l无菌区墙孔的传送带与非无菌区直接相通防止污染与交叉污染的风险管理（续）防止污染与交叉污染的风险管理（续）39l洁净室空气经风道、风机排至室外前，安装止回阀；l回风与

28、新风新在AHU的中效段混合。防止污染与交叉污染的风险管理（续）防止污染与交叉污染的风险管理（续）防止污染与交叉污染的风险管理（续）防止污染与交叉污染的风险管理（续）产生粉尘的功能房间，通常设置局部排风系统，需要考虑控制排风机不运行时的室外空气倒流污染。送风洁净室 排风止回阀高效空气过滤器回风口送风VAV排风加止回阀排风加止回阀送风洁净室高效空气过滤器回风口VAVM排风电动阀与止回阀联锁排风电动阀与止回阀联锁排风送风洁净室排风过滤机组高效空气过滤器回风口VAV排风加过滤器排风加过滤器40 排风止回阀无菌区与非无菌区传送带传送-正压气流保护并有密封挡板防止污染与交叉污染的风险管理（续）防止污染与交

29、叉污染的风险管理（续）抗生素无菌室与一般区的连接-采用阳压箱41附录附录1 1：无菌药品：无菌药品 第五条第五条采用机械连续传输物料的，应用正压气流保护并监测压差。 有孔洞相通的不同等级相邻的洁净室（区），其洞口处有合理的有孔洞相通的不同等级相邻的洁净室（区），其洞口处有合理的压差，并经验证。压差，并经验证。B级一般区B级B级n 医药洁净室（区）的排风系统，应符合下列规定：医药洁净室（区）的排风系统，应符合下列规定： l 排放含有易燃、易爆物质气体的局部排风系统，应采取防火、防爆措施。 l 对直接排放超过国标排放标准的气体，排放时应采取处理措施。 l 青霉素等特殊药品生产区的空气均应经高效空气

30、过滤器过滤后排放。二类危险度以上病原体操作区及生物安全室，应将排风系统的高效空气过滤器安装在医药洁净室（区）内的排风口处。l 采用熏蒸消毒灭菌的医药洁净室（区），应设置消毒排风设施。 42防止污染与交叉污染的风险管理（续）防止污染与交叉污染的风险管理（续）43抗生素的排气带HEPA消毒排风设施防止污染与交叉污染的风险管理（续）防止污染与交叉污染的风险管理（续）特殊产品的空调系统特殊产品的空调系统 2010 2010版版GMP GMP 第四十六条：第四十六条：n 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产

31、设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； n 生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；n 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；n 用于上述的空气净化系统，其排风应当经过净化处理。4445第一层第一层 中央监控站中央监控站第二层第二层 现场控制现场控制站站自控系统

32、自控系统。n 第一层：中央监控站：第一层：中央监控站： 集中监控、远程操作、 报表处理、数据存储、 级间通讯；n 第二层：现场控制站第二层：现场控制站 ：独立完成系统的现场控制功能， 对现场信号进行实时采集、滤波、校正、补偿等处理，按预设程序和逻辑完成一系列的运算和指令信号的输出。接收中央监控站发出的各种指令进行参数调整和强制控制。n 第三层：检测、执行部分：第三层：检测、执行部分： 即各种传感器设备和驱动器设备。完成现场的环境监测并将信号传输给现场控制站，接收控制站发出的各种指令，并完成动作的调整。46自控系统（续）自控系统（续）二、二、HVACHVAC系统日常运行、监控及其风险管理系统日常

33、运行、监控及其风险管理n日常运行及其风险管理：日常运行及其风险管理：l洁净空调机组：过滤器状态、过滤器的更换(差压监控报警) 、风机运行状态（启停、频率）、异常声音、轴承润滑、皮带松紧程度、阀门开度（湿度、温度、风量等）；l冷却系统：温度、压力、异常声音、润滑、皮带松紧程度、水质管理；l冷冻系统：温度、压力、水质管理；l水泵：异常声音、润滑。l记录计算机实时记录同时有设备日志打印、电子记录保存l仪表定期校验l预防性维修l系统恢复 47洁净空调机组（立式）洁净空调机组（立式）48新回新回风混风混合合附录附录1无菌无菌药品药品第三十第三十四条：应设送四条：应设送风机组故障的风机组故障的报警系统。报

34、警系统。l风机运行频风机运行频率、率、l送回风静压、送回风静压、l过滤器的阻过滤器的阻力压差力压差l露点露点HVACHVAC系统空气过滤器的类型及性能系统空气过滤器的类型及性能初效过滤器：5um颗粒过滤效率在2080%亚高效过滤器：0.5um颗粒过滤效率在9599.5%粘贴抗击粘贴抗击捕捉捕捉扩散扩散惯性分离惯性分离静电吸附静电吸附过滤原理过滤原理中效过滤器：1um颗粒过滤效率在2070%安装方式高效过滤器（HEPA）：0.3um颗粒过滤效率大于99.99%49过滤器的更换周期过滤器的更换周期n 初效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器，基于室外空气质量，更换周期：l 过滤器压损为初阻力的2倍；l

35、 风量衰减，送风量不足时（根据送风静压、房间静压、送风机的频率来判断）。n 高效过滤器：l 定期PAO检漏测试，如果 有泄漏修补或者更换；l 定期检测风速、风量， 如果不能满足要求时更换；l 基于室外空气质量，过滤 器压损为初阻力的2倍， 需要更换。HEPAHEPA的容尘量的容尘量50HVACHVAC系统的日常监控及其风险管理系统的日常监控及其风险管理l 微粒子；l 压差；l 风速；l 温度、相对湿度；l 微生物l 消毒。51l 悬浮粒子的监测系统应考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响l 日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不日常监测的采样量可与洁净度级别和空

36、气净化系统确认时的空气采样量不同同 在线监控： 2.83L/min 连续采样 日常监控： 28.3L/min，一个点连续采样3次，做平均值。 系统确认： 1ml 在在A A级洁净区和级洁净区和B B级洁净区，连续或有规律地出现少量级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m5.0 m的悬浮粒子的悬浮粒子时，应进行调查。时，应进行调查。l 应按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应达到规定要求。52微粒子微粒子在线微粒子的设置在线微粒子的设置53nA A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有级洁净区

37、监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。的悬浮粒子出现不符合标准的情况。n在在B B级洁净区可采用与级洁净区可采用与A A级洁净区相似的监测系统级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。空气静压箱连续取样监测点动态监控检测功能间2500 模块化控制器模块化控制器Modbus TCP/IP真空泵Airnet 5104-20mA信号H

38、UB6180XIO ni记录仪显示器工作站在线微粒子监控工作原理在线微粒子监控工作原理54压压 差差集中式压差管理压差的取压口分散式压差管理压差表附录附录1无菌药品无菌药品:应按照气锁方式设计更衣室。气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。进行压差管理。缓冲室的互锁55附录附录1无菌无菌药品药品第三十四第三十四条：条：应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压安装压差表差表。压差数据应定期记录定期记录或者归入有关文挡中。在线风速计在线风速计0.36m/s0.36m/s0.54m/s0.54m/s风速风速56 附录附录1无菌药品无菌药品：A级：级：

39、高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。状态并经过验证。单向流单向流操作台操作台（罩）（罩）温度、相对湿度温度、相对湿度57附录附录1 1 无菌药品无菌药品第十条：第十条：应根据产品及产品及操作的性质操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。第五十一条：第五十一条：由于所穿

40、工作服的特性，环境的温湿度应保证操作人员操作人员的舒适性的舒适性。相对湿度温度微生物微生物58洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu /4小时(2)表面微生物接触碟（）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050附录附录1 1 无菌药品无菌药品第十一条：第十一条：应对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测

41、外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 无菌室的消毒要求无菌室的消毒要求 附录附录1 1无菌药品无菌药品n 第四十三条：第四十三条：应按操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。n 第四十四条：第四十四条：应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。n 第四十五条：第四十五条：必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应验证熏蒸剂的残留水

42、平。59洁净区洁净区/ /无菌环境（动态）监控计划无菌环境（动态）监控计划60监控区（洁净度级别）监控频率监控项目 粉体充填无菌灌封（A级）每班一次空气悬浮粒子 沉降菌空气浮游菌 （操作者手衣服、设备）表面微生物 实时监控房间静压悬浮粒子风速温度相对湿度设备异常时处理方案设备异常时处理方案n 第三十八条：第三十八条：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别 。因故停机因故停机再次开启空气净化系统，应进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。 因故停机：设备故障、停电等。 所以要制定相关的应急预案。n 第三十九条：第三十九条：在洁净区内进行设备维修时，如洁净度

43、或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。n 运行过程中出现异常，要进行偏差处理。61三、三、HVACHVAC系统的验证系统的验证n 2010 GMP 2010 GMP 第七章确认与验证：第七章确认与验证：l 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能

44、够持续符合标准。62设计确认（设计确认（DQDQ）n DQ是文件化的确认过程，保证设计满足URS及GMP的要求；n DQ需要的文件： URS、FDS、图纸、部件参数、房间的参数表；n DQ需要对URS的每项条款进行确认；n 当OQ中出现不符合时，需要有书面的记录，并按程序决定是否进行重新设计更改URSn 通常DQ完成更新的图纸将用于施工和IQ的检查；n DQ以后对图纸的变更需要按照GMP文件的控制。63安装确认安装确认64n 安装确认的目的：是确认HVAC系统按预期的要求安装完成；n 检查项目：l 文件检查：图纸、SOP等；l 设备部件的安装检查：各关键部件的安装记录、仪表清单，过滤器的清单及

45、证书；l 风管清洁记录；l 备品备件检查；n IQ的原始资料是巨大的，在施工的同时就可以记录这些数据；n 由于HVAC系统的特殊性，IQ可以从施工阶段的末期就开始，直到HVAC试运行结束。运行确认、性能确认运行确认、性能确认n 运行确认：运行确认：l 仪表的校正；l 风量、换气次数；风量、换气次数；l 风速；风速；l 压差；压差；l HEPAHEPA泄漏测试；泄漏测试；l 洁净度（静态）l 气流方向；气流方向；l 自净时间；自净时间；l 温度、相对湿度；温度、相对湿度；l 噪声l 照度n 性能确认：性能确认：l 测试的内容： 洁净度、微生物（动态）65风量测定风量测定 n 测试方法：测试方法：

46、l 采用电子风量罩电子风量罩罩住风口，直接测出风量，每隔15秒读数一次，读数三次，结果取其平均值；l 采用风速仪风速仪测量风口截面的风速和出风口面积，计算风口的风量。采用风速仪测量风口截面的风速时，风量计算公式： 式中：F送风口的外框面积（m2）； K考虑格栅结构装饰形式的修正系数，一般取0.7-1.0； vp风口处测得的平均风速。用热线风速仪或转轮风速仪贴近格栅或网格处测送风口的平均风速时，多采用定点测量法。3600pKFvL66按风口截面大小，把它划分为若干个面积相等的小块，在其中心处测量；对于尺寸较大的矩形风口，可分为同样大小的若干个个小方块 （ 200*200mm)进行测量，对于尺寸较

47、小的矩形风口，一般测5个点即可；而对于条缝形风口，在其高度方向至少应有两个测点，沿条缝方向根据其长度可以分为4、5、6个测点；对于圆形风口，按期直径大小可分别测4-5个点。矩形和圆形风口测点布置风量测定（续）风量测定（续）6768风量测定（续）风量测定（续）n测试仪器：测试仪器：电子风量罩Swma2000 转轮风速仪TESTO435 n合格标准：合格标准：各风口送（排）风量与设计值的偏差为15%。如果验证过程中，系统的风量不足或者不平衡，需要重新对系统进行调整。电子风量罩测量风量换气次数计算换气次数计算n 房间换气次数按下式来计算房间换气次数按下式来计算： n房间换气次数（次/h） L1、L2

48、 、Ln 房间n个高效送风口风量（m3/h） V房间体积 对于含有层流罩的房间，在算定房间换气次数时房间体积应扣除层流罩的体积。VLLLnn2169压差测定压差测定n 测定要求：测定要求：l 静压差的检测要求在洁净区内的所有的门全部关闭的情况下进行。l 在洁净室平面上应从洁净度由高到低的顺序进行，一直检测到直通室外的房间，测管口应设在室内没有气流影响的地方，测管口与气流流线平行。n 测试仪器：测试仪器：l 高精度微压差计，精度在1Pa。n 测试方法：测试方法：l 先关闭所有的门。l 用微压差计测量各洁净室之间、洁净室走廊之间、走廊与外界之间的压差。每隔20秒测定一次，共测3次取其平均值为测点压

49、差值，记录所测的数据。70n 测定程序测定程序风量调整 SA基准值基准值+10% RA基准值10%室压调整 SA固定 RA调整（基准值20%）室压调整 SA固定 RA调整（基准值20%）调试结束NOOKn判定基准：判定基准：l 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10Pa；l 相同洁净级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。压差测定（续）压差测定（续）71风速测定风速测定n 测试方法：测试方法： 1）主过滤器或散流板下游100mm处的平面的面积分成不得少于十二等分的面积，各面积中心点即为风速测点(见图)。但各测点间距不应大于25 cm。2）将各测点

50、风速值计算出截面风速算术平均值3）风速均匀度按下式计算： 式中： p风速的均匀度，%； Vmin/max测点中最大或者最小风速，m/s； Var风口处测得的平均风速，m/s。n 测试仪器：测试仪器： 热线风速仪：DeltaOhm HD2303.0 一台。n 合格标准：合格标准： 平均风速应在0.3 60.54 m/s范围内。 每个测点与平均风速的偏差在20%范围内。72风速测定（续）风速测定（续）V=0.40V=0.46V=0.41V=0.40V=0.40V=0.47V=0.40V=0.42V=0.47V=0.42V=0.46V=0.4V=0.44V=0.40V=0.45V=0.47平均风速：