癌症及抗癌药物的研究进展.pdf

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1、癌症及抗癌药物的研究进展（四川理工学院制药工程）摘要 ： 癌症严重威胁着人类的健康和生命。据世界卫生组织统计，全世界每年死于癌症的患者约500 万。药物治疗是癌症治疗的三大疗法之一。随着科学技术的迅猛发展及分子肿瘤学、 分子生物学技术的进步，新抗肿瘤药物不断涌现，抗癌药物的研究与开发已进入一个崭新的阶段。 本文按照癌症以及抗癌药物的研究进展进，对常见癌症及抗癌药物与正在试验中的药物做简要介绍。关键词 ：癌症肿瘤药物进展新药癌症的药物治疗的历史由来以久，但用化学药物治疗肿瘤只是近四十年的事。与手术治疗及放射治疗相比，药物治疗的历史要短得多。但经过四十多年的努力，科学家已发现上百种有效的抗肿瘤药物

2、。正是这些药物使急性白血病患儿的平均生存期由过去的2 3 个月延长到 5 年以上， 使过去的不治之症绒毛膜上皮癌得以治愈，使不少晚期肿瘤病人的生命明显延长， 从而使肿瘤疗效得以改观。新抗肿瘤药物的不断发现及深入研究已使肿瘤化学治疗成为学科并使肿瘤内科学得以诞生。当然， 这并不意味抗肿瘤药的研究不再需要发展，相反它面临严重的挑战，这就是多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、 结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生耐药性。因此，新型抗肿瘤药物研究势在必行。近年来， 随着科学技术的迅猛发展及分子肿瘤学、分子生物学技术的进步，新抗肿瘤药物不断涌现， 抗癌药物的研究与开发已进入一个崭新的

3、阶段。本文按照癌症以及抗癌药物的研究进展进，对常见癌症及抗癌药物与正在试验中的药物做简要介绍。1 癌症治疗的研究现状【3】1.1 基因治疗【6】基因治疗是指把遗传的基本单位基因用于治疗人体中的失调和疾病如癌症。所有能改变基因结构或功能的治疗方法都属于基因治疗。由于癌症是具有遗传基础的疾病，因此基因治疗在癌症的诊断和治疗上有着巨大潜力。目前有两种基因疗法：体细胞(somaticcell) 基因治疗和种系 (germline) 基因治疗。在体细胞基因治疗中，健康基因被植入有特殊缺损基因的人体中， 目的是修复缺损和提高生活质量；在种系基因治疗中，基因被引入能传递遗传特征给癌症及抗癌药物的研究进展2

4、后代的特殊细胞中。种系基因治疗引起了关于会操纵未来人种特征的伦理问题。一种可能就是用正常基因替代缺损基因，从而反转癌细胞的扩散，恢复正常细胞功能。另外，某些癌症是由于缺少某种基因而引起的，补给这种基因就可以治愈。当研究人员确定更多的引起各种癌症的基因突变后，就可以设计富有成效的治疗方案。研究人员还可以通过基凡广；因测试反映出病人的基因情况，从而釆取措施减小病情直恶化可能性，甚至预防疾病发生。基因测试可以更早地诊断出癌症，因而能更好地治疗癌症。1991 年，医生第一次把基因治疗用于治疗癌症。到目前为止，基因治疗在临床上还应用很少，尚需进一步完善。科学家最近在研究基因上的进展，已能够通过改变病人的

5、遗传物质来抵抗或预防疾病。基因治疗的一个目的就是给带有缺损基因的细胞提供健康基因。利用这一革命性的方法，医生不必用药物来治疗或控制基因紊乱导致的疾病，而是通过改变病人某些细胞的基因结构来解决根本问题。人类许多主要的健康问题都受基因功能的影响。将来， 基因疗法可以用来治疗这些疾病。从理论上讲，基因治疗可以改变生殖细胞(精子或卵子 )，从而防止基因缺陷传给后代。但是目前，种系基因治疗不仅受到伦理问题和社会问题的困扰，而且技术上也存在问题。为了达到基因治疗的目的， 需要把产生有用物质的基因导人病人细胞的DNA 中。例如在血管手术时，把产生抗凝结作用的基因插入血管内层细胞的DNA 中，用来防止具有危险

6、性的血块形成。随着分子生物学的发展，使用基因转移的方法，可以节省许多人力和物力。它可以简化收集大量基因蛋白质产品、提纯产品、制成成品及应用的过程。然而，基因治疗目前尚处于试验阶段。得到认可的试验还很少，而且试验时间也不长。1.2 免疫疗法免疫疗法指的是刺激人体自身免疫系统来抵抗癌症的治疗方法。免疫系统是人体抵抗疾病的自身的防卫系统。免疫疗法也叫做生物反应修正剂或生物疗法。一些肿瘤学家把免疫疗法作为治疗癌症的第四种方法，其他三种是手术疗法、放射疗法和化学疗法。免疫疗法有时单独使用， 但大多数情况下是用作主要治疗方法的辅助治疗。自 20 世纪 80 年代初， 随着细胞生物学、 分子生物学及生物工程

7、技术的迅速发展，癌症的免疫治疗取得了重大突破。免疫治疗可分为三大类：(1)非特异性免疫治疗和辅助免疫治疗。(2)具有活性的特异性免疫治疗(肿瘤疫苗 )。(3)被动免疫治疗(单克隆抗体 )。有时，医生会联合使用两种或更多的免疫治疗。某种免疫疗法可能对杀伤某种癌细胞特癌症及抗癌药物的研究进展3 别有效。因此，医生在计划和应用免疫治疗时，都会考虑到这一点。2 抗癌药物的研究进展80 年代新药的研究相当部分集中在已知有效药物的结构类似物，尤其是集中在蒽环类及第二代铂类化合物的研究，这是因为抗癌新药的研究难度越来越大，周期越来越长， 耗资越来越多。结构类似物的开发研究不仅风险小，难度低，命中率也高。表阿

8、霉素及卡铂的研究成功就说明了这一点。90 年代以来，癌的化学治疗有飞速发展，抗癌新药不断出现，紫杉醇、喜树碱衍生物及维甲类化含物抗肿瘤作用的证实被誉为90 年代抗癌药物的三大发现。肿瘤内科的冶疗经验表明，以细胞毒为理论依据的传统思路及工作方法正受到冲击，抗肿瘤药研究的范围已不局限于传统的细胞毒药物，而分化诱导剂、 生物反应调节剂、癌的化学预防药等，在这一领域显示出越来越重要的作用。2.1 传统抗癌药物的主要分类目前，就药物的作用机制而言，临床上应用的抗癌药物主要包括以下几大类：2.1.1 干扰 DNA 合成通过阻碍脱氧嘌呤核苷和脱氧嘧啶核苷的合成、互换、 还原， 干扰 DNA的合成。大部分抗代

9、谢类药物如甲氨蝶呤，巯嘌呤、6硫鸟嘌吟、氟尿嘧啶、羟基脲，阿糖胞苷氮烯咪胺等属此类。2.1.2 破坏 DNA 结构与功能通过烷化作用与DNA 交叉联结，以破坏DNA 的结构与功能。各种烷化剂和氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安等属此类。2.1.3 阻碍 RNA 合成干扰核酸合成中的转录过程，阻碍RNA 的合成：放线菌素D，阿霉素、红比霉第素等属于此类。2.1.4 抑制 DNA 复制及转录抑制 DNA 复制及转录中至关重要的DNA 拓扑异构酶。如鬼臼乙叉甙 (VP16)、鬼臼甲又甙(VM 26)、喜树碱 (Camptothecin CPT) 及其生衍生物如羟基喜树碱 (Hydroxycampto

10、thecin) 、TPT(Topotecan) 、CPT 一 11(Camptothecin-11)”等。喜树碱是美国学者Wall 在 1966 年首先从喜树的树于、树皮和果实中分离得到的忆纯天然抗肿瘤药【4】，由于其毒性大，当时的疗效不明显而使研究中断。1986 年美籍毕学人科学家王倬及刘纺等报告给喜树碱的重新研究打开了希望之门。2.1.5 损伤纺锤体通过损伤肿瘤细胞的纺锤体，使有丝分裂停滞如长春碱、长春新碱，长春地辛， 去甲长春碱等是通过阻滞微管蛋白聚合，使有丝分裂不能进行从而破坏肿瘤细胞增殖。而紫杉醇(Paclitaxel) 及紫杉特尔 (Docetaxel) 的作用则是促进微管蛋白聚合

11、作用和癌症及抗癌药物的研究进展4 抑制微管解聚，导致形成稳定的非功能性微管束，从而破坏有丝分裂和细胞增殖。2.2 新型抗癌药物的研究进展这是一大类不同于传统药物的作用机理的药物，很多处于研究或临床试验阶段。依据其作用机理还可细分为以下几类：2.2.1 促进细胞凋亡细胞死亡有两种途径：(1)坏死，老式肿瘤治疗的目标主要是应用细胞毒类药物或放射线导致细胞死亡；(2)凋亡，即程序性死亡，是一类基因介导的自杀过程它是细胞增殖过程中和有丝分裂向反的调节机制，保证胚胎发育， 器官发育和机体平衡的重要机制 也是机体即时清除过多的，受损细胞和前癌细胞的保护性机制和细胞凋亡有关的基因有抗癌基因p53、bcl-2

12、、 myc 等。 bcl-2 基因能抑制细胞凋亡，促使细胞生长；而野生型p53 和 myc 基因则能促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长。它们之间似乎具有相互调节的作用 已知很多抗肿瘤药具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。此外， 还发现很多不属于常用抗肿瘤药也具有诱导凋亡的作用如熊果酸，和分化诱导剂如维甲类Smac 蛋白是细胞中一个促进细胞凋亡的关键蛋白。在健康的细胞中，Smac 存在于线粒体中。当线粒体收到释放这种蛋白的信号时，就会将它释放到线粒体外。然后Smac 与凋亡抑制剂蛋白（ inhibitor-of-apoptosis proteins， IAPs）反应，如果两种没有反应，IAPs 将会继续保持细胞

13、的生活和生长状态。在癌细胞中，IAPs往往发生过表达，而且通知线粒体释放Smac 的信号通路常常有缺陷。德州大学医学中心的研究人员发现了一种能够模拟Smac 蛋白功能的小分子。这一发现将可能促进开发更有效且副作用小的癌症治疗药物。研究人员在9 月 3 日的 Science 上报道了这种新化合物以及类似分子蛋白Smac的功能。2.2.2 诱导分化癌细胞【2】诱导分化是指恶性肿瘤在分化诱导剂存在下,重新分化向正常方向逆转的现象。其基本特点在于可不杀伤肿瘤细胞,而是诱导肿瘤细胞分化为正常或接近于正常的细胞。1960 年 Pierce 等最早发现小鼠睾丸畸胎瘤细胞可自发地分化成良性或正常细胞。 Col

14、lins 等(1978) 及 Huberman 等(1979)相继发现 ,人早幼粒白血病细胞可被二甲基亚砜及促癌剂 (佛波酯 TPA)诱导分化。 之后诸如此类的研究报告和体外实验表明,在某些药物作用下,肿瘤细胞可被诱导分化,出现类似正常细胞的表型或恢复正常细胞的某些功能。近年来,癌细胞的诱导分化研究及对新的诱导分化剂的探索有了进一步的发展,为临床肿瘤治疗开辟了一条新的途径。2.2.3 抑制癌新生血管生成原发肿瘤的生长和转移依赖于源自既存血管新生血管的生成，这个过程叫做血管生成(angiogenesis)。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气，癌症及抗癌药物的研究进展5 又可通过肿瘤血管源源

15、不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。因此，肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。人们已致力于开发和研究破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤生长和转移的药物，这类药物称为肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesi inhibitor,TAI)。TAI 通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通道，具有许多优势：治疗发生时，血管形成已被启动，故TAI 治疗具有良好的特异性。血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高。内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常血管内皮细胞快

16、许多倍，故TAI 对正常组织毒性极小。近年来，这类抑制剂的研究已取得进展，可望在21 世纪初成为一类崭新的、有希望的抗肿瘤治疗药物。2.2.4 靶向分子及癌的导向治疗药物【1】传统化疗药物主要通过抑制细胞DNA 和 RNA的合成而达到抗肿瘤作用,这类药物除了对肿瘤细胞具杀伤作用以外,对增殖较快的正常细胞也有细胞毒作用,因而选择性较差。近年来 ,随着分子生物学的研究进展,癌的靶向治疗受到了广泛关注。靶向治疗是利用肿瘤细胞可以表达,而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物 ,形成相对或绝对靶向,通过分子识别，在癌细胞内或癌细胞附近释放药物，最大限度地杀伤肿瘤细胞,而对正常细胞损伤很小。分子

17、靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一 ,已有部分分子靶向药物成功地应用于临床或进入临床试验。2.2.5 基因治疗药物【6】其治疗原理是将目的基因用基因转移技术导入靶细胞,使其获得特定的功能 ,继而执行或介导对肿瘤的杀伤和抑制作用,或保护正常细胞免受化学治疗(化疗 )与放射治疗 (放疗 )的严重伤害。 1990 年,Rosenberg 等首次在晚期癌症患者中利用逆转录病毒载体基因转移技术,将转导编码肿瘤坏死因子的肿瘤浸润淋巴细胞用于治疗晚期癌症。近年来,随着人们对肿瘤免疫、肿瘤病因及分子机制等研究的深入,肿瘤基因治疗获得突飞猛进的发展 ,并逐渐走向成熟,批准进入临床试验的基因药物逐年增多。主要

18、方法有：2.2.5.1 免疫基因疗法它是指利用基因进行免疫治疗,包括细胞因子基因治疗、制备肿瘤疫苗等。 由于在肿瘤的发生发展过程中存在着机体免疫系统对肿瘤细胞的免疫耐受状态 ,而这种状态可能源于肿瘤细胞本身的免疫性不强(如 MHC表达不足 ),也可源于抗原递呈细胞 (APC) 不能提供足够的刺激信号(如 B7),或者机体免疫因子分泌不足等。因此可以通过将与免疫识别有关的基因导入癌细胞中以增强机体的免疫识别能力。2.2.5.2 修正肿瘤细胞基因缺陷肿瘤的发生与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。针对肿瘤细胞癌基因异常活化,设计的反义核酸技术,可有效调节肿瘤细胞基因表达。3 2011 年正在开发或即

19、将上市的抗肿瘤药物（部分）【7】 【8】 【9】 【10】癌症及抗癌药物的研究进展6 3.1 膀胱癌3.2 脑癌3.3 宫颈癌ProductNameIndicationDevelopmentStatus*SponsorAbraxartealbumin-boundpaclitaxelCelgeneSummitNf(seealsolung,ovarian,pancreatic,skin)PhaseII(908)673-9000(seealsoprostate)Phase1/11(908)626-5426AEZS-108AEterna-Zentari?Warren,NJAllerganIrvineC

20、ASpectrumPharmaceuticalstrvmefCAnon-invasivebladdercancer(FastTrack)PhaseIII(949)700-67CNDapaziquoneBioCancellTherapeutics(seealoovarianpn|r:re3tic)Jerusilen,IsraelBC-019PhaseIICDX-1307CelldexTherapeuticsNeedham,NAfirst-linebladdercancerPhaseII(7B1)433-0771Ghemophase、1HalozymeTherapeuticssuperficial

21、bladdercancerhyaluronidaseSanDiego,CAEncJoPharmaceuticals(FastTrack)ChaddsFord,PAPhaseI/llcompleted(858)794-6889PhaseIII(61015569800EN3340ProductNameSponsorIndicationDevelopmentStatus8H9mAbUnitedTherapeuticsSilverSpringsMD(seealsosarcoma,other)PhaseI(301)608-9292AbbottLaboratoriesAbbottPark,IL(seeal

22、sobreast,colorectal,ovarian,prostate,skin,other)PhaseI(847)937-6100ABT-08S(veliparib)PhaseI(858)334-2100PhaseI/ll(SB3)669-6632AC4S0AmbitBiosciencesSanDiego,CANovartisPharmaceuticalsglioblastomamultiformeEastHanoverNfglioma(seealsosolidtumors)AEE788antineoplaston-A52-1IV(OrphanDrug)BurzynskiResearchI

23、nstituteHouston,TXgliomaPhaseII(713)335-5697IndicationProductNameSponsorDevelopmentStatu!WellstatBiologiesCnirhetbur,MDErimosPharmaceuticalsHouston,TX(seealsocolorectal)PhaseII(240)631-2S00PhaseIIalsobrain,head/neckysolidtumors,(713)541-2000PV701terameprocol(intravaginal)vicalintraepithelialneaplijc

24、er(seeother)cervicalintraepithelialneoplaiTC4001TransgeneKensington,MDPhaeII(301)B16-5404V503MerckWhitehcervical(seealsoother)preventionPhaseIII(800)672-6372cancerot/seStation,NMerckWhitehoifseSt芑tion,NfcervicalPhaseII(8001672-6372V505preventioncantzsrInovioPharmaceuticalsBlueBell,PAcervicalintraepi

25、thelialneoplasiaPhaseII(267)440-4200VGX-3100癌症及抗癌药物的研究进展7 3.4 肾癌参考文献【1】耿宝琴，分子靶向抗肿瘤药物研究进展，实用肿瘤杂志2004 【2】吴楠查锡良，肿瘤细胞的诱导分化，生命的化学2004 【3】杨春娥李宏力高苏莉，抗肿瘤药物临床应用的现状与研究进展，国外医药抗生素分册2005 【4】尹卫平梁菊吴文澜，抗癌天然药物研究进展，科学出版社2009 【5】 商丹，张朝平金属抗癌药物的研究现状，贵州大学学报2005 【6】陈瑞杰，肿瘤基因治疗进展，医药导报2004 【7】Groll, M.; Huber, R.; Potts, B.

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27、 Busch, D. J.; Karjian,P. L.; Sensintaffar, J. L.; Kamal, A.; Lough, R. E.; Brekken, J.;Lundgren, K.; Grecko, R.; Timony, G. A.; Ran, Y .; Mansfield, R.;Fritz, L. C.; Ulm, E.; Burrows, F. J.; Boehm, M. F. J. Med. Chem.2007, 50, 2767. ProductNameSponsorIndicationDevelopmentStatusAfinitornjeverolimu&N

28、ovartisPharmaceuticalstuberoussclerosiscomplexargiorryolipoinasseealsobreast,liver,lymphoma,stomach,other)PhaseII(8S&669-6682EastHanover,NjArgosTherapeuticsDurham,NCAgensySantaMonica,CAAstellasPharmaUSDeerfieldlAmgenThousandOaks,CAPhaseII(9192&7-630QPhaseI(800695-4321ACS-003AGS-16M3FAMG386seealsobreast,colorectal,liver,ovarian,stomach,other)PhaseII(300772-6436ArQuIeWoburn,MADaiichiSankyoPrsippnyfN)(seealsocolorectal,liver,lung,pancreatic,PhaseII(781)994-0300(973)944-2600AKQ-197other)sarcoma,