非线性药物动力学.ppt

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1、第十一章非线性药物动力学,NonlinearPharmacokinetics,一、概述,线性药物动力学:其基本特征是血药浓度与体内药量(包括各组织间的转运量)成正比,药物的体内过程属于一级速度过程,可以用线性微分方程组来描述,半衰期与剂量无关是一常数。非线性药物动力学:有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变(p249表11-1),因此也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱

2、和动力学、非线性药物动力学的特点动力学方程服从米氏方程。AUC和稳态平均血药浓度与剂量不成正比。消除半衰期随剂量增加而延长。其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程。药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。非线性药物动力学药物(p250表112）,二、Michaelis-MentenEquation,（一）、米氏方程的动力学特征(Km米氏常数、Vm理论最大速度)1、当KmC时，米氏方程可简化为：,（线性动力学）,2、当KmC时，,当KmC时，,（1）Cl,（2）t1/2,将米氏方程重排：,当t=t1/2时，则,当用药量小时，即C0Km，t1/2依赖于浓度，随剂量的增加而延长。t1

3、/2=C0/2Vm如阿斯匹林：剂量0.25g1.0g1.5gt1/23.1h7h8h可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线，不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。,2、对于线性消除兼有非线性过程时，药物的清除率,(1)、Cl:,(2)、t1/2：,（四）、血药时曲线下面积,当KmC0/2时，,当KmC0/2时，,非线性动力学药物曲线下面积与剂量的平方成正比，而线性动力学AUC0与剂量的一次方成正比。,(五）、Css稳态血药浓度（静滴Css随C增大而增大）,具有非线性动力学性质的药物，当多次给药达到稳态时，其药物消除速度和给药速度(剂量与给药时间间隔的比值)等，即,上式表明当增加剂量时，将使稳态血药浓度以高于按比例的增加。如临床上用水杨酸盐:剂量:0.5g/8h1.0g/8hCss:1倍6倍达稳态所需时间:2天7天临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，应引起足够的重视,否则会造成药物中毒。,