药物动力学概述.ppt

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1、药物动力学概述PHARMACOKINETICS,学习要求,1、熟悉药动学的定义与研究内容；2、掌握速率常数、半衰期、表观分布容积及清除率的定义和意义；3、掌握隔室模型等基本概念；4、了解药动学在药学学科中的地位与作用。,血药浓度,0,0,时间,最小中毒浓度,最小有效浓度,药物效应与血药浓度,A,B,C,一、药动学的定义,药动学(Pharmacokinetics，“PK”)应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物在体内动态变化规律的学科。Absorption+Distribution+MetabolismExcretionADME转运（transport）？处置(disposition)？

2、消除(elimination)？研究体内药物存在位置、数量与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的学科。,一、药动学的定义,Pharmacokinetics,“PK”药动学不推荐名称：药物代谢动力学药代动力学Pharmacodynamics,“PD”药效学,一、药动学的定义,新药开发研究中的药动学：临床前药动学（Pre-ClinicalPharmacokinetics）：是药物开发研究进入临床以前，以实验动物进行的药动学研究工作，又称基础药动学研究或动物药动学研究。临床药动学（ClinicalPharmacokinetics）：是药物开发研究进入临床后，在人体内进行的药动学研究

3、工作。研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。,一、药动学的定义,中药研究中的药动学：证治药动学【SyndromeandTreatmentPharmacokinetics】中药胃肠药动学【GastrointestinalpharmacokineticsofTCM】*中药：TraditionalChineseMedicine，“TCM”,一、药动学的定义,其它药动学：群体药动学(populationpharmacokinetics,PPK)：研究由个体构成的群体的药动学规律，建立个体特征与药动学参数间相互关系的科学。研究群体动力学规律与混合效应对此规律的影响

4、的科学。生理因素（年龄，体重等）、病理因素（肾衰，心衰，肝功能异常等）及其它因素（合并用药，食物等）对药动学参数的影响有一定规律，称为固定效应；药动学参数个体间及个体内（也称残差）变异也称随机效应；固定效应与随机效应合称为混和效应。根据研究目的确定的研究对象的全体称为群体（Population）,二、药动学的发展概况,1913年Michaelis和Menten提出了具有饱和过程的动力学方程；1919年Widmark首先利用数学公式对药物动态规律进行了科学的分析；1937年Teorell发表了“物质在体内的分布动力学”一文，第一次提出了药物的体内动力学过程；1953年Dost在其著作中首次提出了

5、Pharmacokinetics这一术语；20世纪60年代随着分析技术的飞速发展，痕量分析成为可能，人们可以了解许多药物在体内的变化情况，促进了学科的发展；1972年在美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所（N.I.H）由国际卫生科学研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences）召开的药理学与药动学国际会议上，正式确认为独立的学科；30年来，药动学在理论研究、实验方法、应用等方面发展极为迅速，并推动着药物开发研究和临床药物治疗的发展，成为最具活力的药学新学科。,三、研究内容,药动学学科的魅力在于学科自身发展完善所具有的吸引力和在

6、药学领域里广泛应用所具有的吸引力。1、建立药动学模型；2、探讨药动学参数与药物效应间关系；3、探讨药物结构与药动学规律的关系，开发新药；4、探讨药物剂型因素与药动学规律的关系，开发新型给药系统；5、以药动学观点和方法进行药物质量的认识与评价；6、应用药动学方法与药动学参数进行临床药物治疗方案的制定；,三、研究内容,理论研究：药动学理论研究的主要任务在于提出合理的数学模型描述不同药物的复杂的体内过程，并求出模型的解。体内药物量与时间的关系、药物输入与输出的关系、药物在体外溶出或释放与体内吸收的关系、药动学与药效学的关系、特殊个体动力学参数与群体动力学参数的关系等都需要用合理的数学表达式进行描述。

7、由于药动学研究对象不断增加、应用领域不断扩展，都需要从药动学理论获得支持，药动学的研究也不可能终结。,三、研究内容,生理药动学模型(physiologicalpharmacokineticmodel):根据生理学、生物化学和机体解剖学的知识，模拟机体循环系统的血液流向，将各器官或组织相互联结研究药物体内过程的药动学方法。此模型中，每一房室即代表一种或一组特殊器官或组织，每一器官或组织(房室)在实际血流速率和组织血液分配系数以及化合物性质的控制下遵循物质平衡原理进行药物的运转。可进行种属内与种属间类比可进行生理或病理因素对药动学参数影响的推测可提供药物在体内分布的资料不依赖于室模型的药动学研究方

8、法,三、研究内容,实验方法研究：药动学实验方法研究的主要任务在于以合理的实验设计与科学的实验方法准确的获得不同时间点体内药物量，用适宜的数据处理方法揭示药物在体内的动态变化规律。在线检测技术、固相微萃取技术、液质联用技术等取样或检测方法的发展与应用；Laplace变换法、输入函数与配置函数法、流线图法、残数法及人工神经网络技术等数据处理方法都广泛地用于药动学模型求解。,三、研究内容,应用研究：药动学应用研究的主要任务是指导新药的定向合成、结构改造、新型药物传输系统的设计、药物制剂生物等效性评价、给药方案设计及临床药物治疗方案的个体化等。从药动学角度看，新药设计的目的，是通过对先导化合物的结构改

9、造，设计出使体内过程符合临床需要的高效低毒药物，以满足临床药物治疗的要求；在控释制剂、缓释制剂、靶向制剂、速效制剂、择时给药系统等新剂型的设计中，均需参考药物体内动态变化规律和临床用药要求，而药物进入机体后的药时曲线是否具有控、缓释特征、速释特征或择时释放特征、药物分布是否具有靶向特征等，已成为这些新剂型研究成功与否的重要评价指标；利用药动学参数进行生物利用度研究已经成为最常用的制剂生物等效性评价方法；利用临床药动学研究结果制定临床给药方案和以临床药动学为基础开展TDM工作，已经成为临床药物治疗水平提高的有效措施。药动学与临床药动学研究已经分别成为新药开发研究中，临床前与临床研究的重要内容。,

10、三、研究内容,药动学研究在新药开发研究中的作用Prentis等在1988年的统计结果：研究药物总数：319个。经过临床研究后因药效、毒性、药动学原因而淘汰的：198个，占62%。198个淘汰药物，有严重的药动学问题的77个，占40%。,三、研究内容,定量构动关系(quantitativestructure-pharmacokineticsrelationship，“QSPR”)生物利用度的定量构动关系清除率的定量构动关系药物血浆蛋白结合率的定量构动关系*定量构效关系(quantitativestructure-activityrelationship，“QSAR”),三、研究内容,治疗药物监测

11、（TherapeuticDrugMonitoring，“TDM”）在药物治疗过程中，监测体内药物浓度，以药物浓度为信息，利用药动学原理和计算机技术，判断药物应用合理性和制定合理给药方案的临床药学实践。TDM是临床药学实践的重要内容之一。,四、药动学在药学学科中的地位,药动学的研究结果已经应用到深刻认识与客观评价药物、能动的设计新药和设计新型药物传输系统，设计合理给药方案等领域。药动学的基本分析方法已经渗透到多种药学相关学科领域中，成为这些学科的最主要和最密切的基础，推动着这些学科的蓬勃发展。药动学与药学其它相关学科有着密切的相关关系，相互促进而推动着药学学科的蓬勃发展。*生物药剂学、药剂学、药

12、物化学、药理学、毒理学、临床药理学、药物治疗学、分析化学,五、药动学的基本概念,1、药动学模型P160药动学模型：用数学方法模拟药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的速度过程而建立起来的数学模型。包括隔室模型、非线性动力学模型、生理药动学模型、药理药动学模型、统计矩模型等开放模型：既有药物进入，又有药物从消除的模型。拟合：对一组药时数据按某种数学模型的数学表达式进行处理的过程。,五、药动学的基本概念,室模型(compartmentmodel)：把药物体内分布与消除速率相似的部分用室来表征，从而将复杂的机体模拟为室的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的变化过程，以处理药动学数据的方法。Singl

13、ecompartmentmodelTwocompartmentmodelMulticcompartmentmodel室模型的特点：相对性；客观性；抽象性,五、药动学的基本概念,单室模型（singlecompartmentmodel,一室模型）：将整个机体看作一个隔室，药物进入体内以后，迅速分布达到平衡,整个机体被视为一个“均匀”体系。双室模型（twocompartmentmodel,二室模型）：药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些药物，需要一段时间才能完成分布。中央室血液及血流丰富的心、肝、脾、肺、肾等器官；（快速分布）周边室(外室)血供较少的其他组织、器官，如：骨骼、皮肤、脂

14、肪、肌肉等；（缓慢分布）,五、药动学的基本概念,药动学药效学链式模型（pharmacokineticpharmacodynamiclinkmodel，”PK-PDmodel”）受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。因此，研究药动学与药效学间的关系具有重要的临床意义。药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。,五、药动学的基本概念,、药物转运速度过程P161一级速度过程零级速度过程非线性速度过程,五、药动学的基本概念,一级速

15、度过程（firstorderprocesses）：指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程。又称为一级转运速度或一级动力学过程。药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄过程多为一级动力学过程。特点：半衰期与剂量无关单剂量给药的AUC与剂量成正比单剂量给药的尿排泄量与剂量成正比,五、药动学的基本概念,零级速度过程(零级动力学过程)（zeroorderprocesses）：指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关的速度过程。线性速度过程（linearprocesses）:当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度时间曲线下面积与剂量成正比时的速度

16、过程。,五、药动学的基本概念,非线性速度过程（nonlinearprocesses）（米氏动力学过程）：当药物在体内动态变化过程不具有线性速度过程特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度时间曲线下面积与剂量不成正比时的速度过程。特点：体内浓度下降不是指数关系；消除半衰期随剂量增加而增加；AUC与药物吸收量不成正比；药物的排泄量受剂量和剂型的影响；存在竞争性抑制；维持治疗时，维持剂量稍有增加，能引起稳态血药浓度很大变化；,五、药动学的基本概念,3药动学参数P162速度常数(rateconstant)dx/dt=kXndx/dt：药物转运速率；X：药物量；k：转运速率常数；n：级数n=1为一级动力学过程

17、n=0为零级动力学过程K：表示药物转运速度的快慢，其值愈大，速度愈快。单位：时间的倒数（h-1、min-1）。【数值与时间单位大小】kakek=ke+kb+kbi+klu+k12k21k10，分布相和消除相的混杂参数,五、药动学的基本概念,生物半衰期（消除半衰期)(biologicalhalf-life，t1/2）半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，单位取“时间”单位。表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，V）表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。单位通常以“L”

18、或“L/kg”表示。,五、药动学的基本概念,清除率(Clearance，Cl)清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。单位用“体积/时间”表示。,主要参考资料,BiopharmaceuticsandPharmacokinetics，JaypeeBrothersMedicalPublishers，Firsedition，2000年MalcolmR.andThomasNT.ClinicalPharmacokinetics_ConceptsandApplications,3rded.1995,USA;MichaelE.Winter,BasicClinicalPharmacokinetics1994,USA;奚念朱主编：药剂学，3ed.人民卫生出版社，1996邓树海、张秀珍、邹立家编著：药物动力学与生物药剂学，天津科技翻译出版公司，MalcolmR,ThomasNT（著），彭彬（译）：临床药动学（Thirdedition），湖南科技出版社，9魏树里主编：生物药剂学与药物动力学，北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1997屠锡德主编：生物药剂学，中国医药科技出版社，1998,