微生物发酵制药.ppt

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1、微生物发酵制药,概述微生物发酵制药的研究范围微生物发酵药物及实例微生物发酵药物的分类抗生素医药行业发展状况,概述,微生物发酵制药的历史悠久。在免疫学方面，我国早在宋朝真宗(9981022)年代就开始利用接种人痘的免疫技术预防天花病。到1796年英国医生E.Jenner利用接种牛痘苗预防天花并获得成功。到19世纪末，L.PasteurP.Enrich和VonRehiring等陆续发明了预防或治疗各种细菌性传染性疾病的疫苗和类毒素等。此后，利用微生物生产疫苗的研究获得了蓬勃的发展。,1928年Fleming偶然发现了青霉素，但当时人们认为动物试验结果不能指导人的医学实践。直到l0年后，才打破了这个

2、框框，通过动物试验，把青霉素从细菌学家的好奇物质转变为医学上具有活力的物质。第二次世界大战初期，随着人们对抗生素，尤其是对青霉素重要性的认识，才大大推动了微生物发酵制药的发展。,微生物发酵的药物必须借助发酵工程来完成，发酵工程技术的开创性研究及在生产过程中成功的应用（特别是深层发酵技术）为40年代青霉素，为以后的微生物发酵制药乃至发酵工程提供了新的概念和模式，成为以后微生物工业兴旺发达的开端。这也激发了氨基酸发酵、维生素发酵以及酶制剂生产等的研究。,随着细胞融合技术和基因工程的问世，为微生物制药来源菌的获得提供了一种有效的手段。工程菌和融合子经发酵后能生产原来微生物所不能产生的药物或提高生产效

3、率。同时近年来发酵工艺及其控制方面的研究也得到了发展，利用计算机在线控制以及固定化细胞技术为微生物发酵制药工业带来了新的发展空间。,我国微生物发酵制药工业起步较晚，建国后，在发展原料药为主的方针指导下，于1953年5月l日在上海第三制药厂正式投产了青霉素，1958年建设了以生产抗生素为主的华北制药厂，投产了青霉素、链霉素、土霉素和红霉素等品种、随着全国陆续建立起批微生物发酵药厂，在1957午我国开始了氨基酸发酵的研究，其中谷氨酸的发酵于1964年获得了成功，并投入生产。,50年代还开始了核酸类物质的发酵研究，之后投入了生产。在维生素生产方面，我国于70年代成功地研究出“二步发酵法”生产维生素C

4、的技术，在国际上处于先进水平。,具体主要讨论用于各类药物发酵的微生物来源和改造、微生物药物的生物合成和调控机制、发酵工艺与主要参数的确定、药物发酵过程的优化控制、质量控制等。,微生物发酵制药是利用微生物进行药物研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。研究内容包括微生物制药用菌的选育，发酵以及产品的分离和纯化工艺等。,微生物发酵制药的研究范围,微生物发酵药物是指运用微生物学和生物化学的理论、方法和研究成果，从微生物菌体或其发酵液中分离、纯化得到的些重要生理活性物质。,1.以微生物菌体为药品；2.以微生物酶为药品；3.以菌体的代谢产物或代谢产物的衍生物作为药品；4.以及利用微生物酶特异性催化作用的转

5、化获得药物等；包括微生物菌体、蛋白质、多肽、氨基酸、抗生素、维生索、酶与辅酶、激素及生物制品等。,实例,1.以微生物菌体为药品；如帮助消化的酵母菌片和具有整肠作用的乳酸菌制剂等，还有近年来研究日益高涨的药用真菌。如香菇类、灵芝、金针菇等。这些微生物都可以通过发酵培养的手段来生产出天然产品具有同等疗效的产物。另外一些具有致病能力的微生物苗体，经发酵培养，再减毒或灭活后，可以制成用于自动免疫的生物制品。,实例,2.以微生物酶为药品；如用于抗癌的天冬酰胺酶和用于治疗血栓的纳豆激酶、溶解血栓和降黏抗凝的纤溶酶、溶菌酶、链激酶辅酶类药物（辅酶或辅基在酶促反应中起着递氢，递电子或基因转移作用，对酶的催化作

6、用的化学反应方式起着关键性决定作用。多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值）。,随着基因工程的飞速发展，许多在动、植物中含量极低的药用酶通过基因重组的方式，可以在原核微生物或真核微生物的基因组中通过发酵得以表达，这样大大降低了生产成本，拓宽了酶的来源。,实例,3.以菌体的代谢产物或代谢产物的衍生物作为药品；如初级代谢产物中的氨基酸、蛋白质、核酸、类脂、糖类以及维生素等，次级代谢产物中的抗生素、生物碱、细菌素等。近年来，随着生物工程的发展，尤其是基因工程和细胞工程技术的发展，使得发酵制药所需的微生物菌种不仅仅局限在天然微生物的范围内，已建立起了新型的工程菌株，以生产天然菌株所不能产生或产量很低的生理

7、活性物质，拓宽了微生物制药的研究范围。,实例,4.以及利用微生物酶特异性催化作用的微生物转化获得药物等；如利用青霉素酰化酶生产半合成抗生素，用-酪氨酸酶生产多巴，用核苷磷酸化酶催化阿糖尿苷生成阿糖腺苷等。,微生物发酵药物的分类,微生物药物可以按生理功能和临床用途来分类，还可以按产品类型来分类，但通常按其化学本质和化学特征进行分类。,（1）抗生素类抗生素是在低微浓度下能抑制或影响活的机体生命过程的次级代谢产物及其衍生物。目前已发现的抗生素有抗细菌、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗原虫、抗藻类、抗寄生虫、杀虫、除草和抗细胞毒性等的抗生素。,具不完全统计，从40午代至今，已知的抗生素总数不少于9000种，

8、其主要来源是微生物，特别是土壤微生物，占全部已知抗生素的70左右至于有价值的抗生素，几乎全是出微生物产生。,（2）氨基酸类药物目前氨基酸类药物分成个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类，前者主要用于治疗某些针对性的疾病，如用精氨酸和鸟氨酸治疗肝昏迷，解除氨毒；光氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症；L谷氨酰胺用于治疗消化道溃疡。蛋氨酸用于防治肝炎、肝坏死、脂肪肝；L组氨酸常作为治疗消化道的辅助药物等。,复方氨基酸制剂主要为重症患者提供合成蛋白质的原料以补充消化道摄取的不足。(3)核苷酸类药利用微生物发酵工艺生产的该类药物有肌苷酸、肌苷、5腺苷酸(AMP)、腺三磷(ATP)、黄素腺嘌吟二核苷酸(FAD

9、)、辅酶A(CoA)、辅酶I(C01)等。,(4)维生素类药日前微生物药物中利用微生物发酵生产的品种包括：维生素C的原料2酮基古龙酸、维生素A的前体b类胡萝卜素、维生素D2的前体麦角甾醇、维生素B2(核黄素)、维生B12(钻胺素)等。,(5)甾体类激素在甾体激素的生产过程中，一些特异的转化反应需要借助微生物的作用(6)治疗酶及酶抑制剂药用酶主要有助消化酶类、消炎酶类，心血管疾病治疗酶、抗肿瘤酶类以及其它酶类。其中许多都可以用微生物发酵生产，如蛋白酶、纤维素酶、脂肪酶、链激酶、脲激酶、天冬酰氨酶、超氧化物歧化酶等。,抗生素,1928年，英国细菌学家FlemingB发现抗菌物质青霉素。在20世纪4

10、0年代，一共发现了14种抗生素，50年代发现了20余种，60年代开始了化学结构改造的合成和半合成抗生素阶段。目前发现并分离到约9000种抗生素，半合成抗生素约1000种，共万种以上。但实际生产和应用的只有100余种。,根据抗生素的化学结构分类（1）-内酰胺类；（2）氨基糖苷类；（3）大环内酯类；（4）四环类；（5）多肽类（6）多烯大环类（7）苯烃基胺类（8）蒽环类,发酵制药的基本过程：菌株选育（mutationandselectionbreeding）、发酵（fermentation）和提炼（isolationandpurification）是发酵制药的三个主要工段。工艺过程包括发酵和分离纯化

11、两个阶段：发酵阶段包括生产菌的孢子制备、种子制备、发酵培养，是生物加工工程过程。孢子制备：保存的菌株，在固体培养基上，复苏，生长产生孢子。,种子制备：将制备的孢子接到摇瓶或小发酵罐内，培养，使孢子发芽繁殖。对于大型发酵，普遍采用2次扩大培养制备种子，最后接入发酵罐。发酵：将种子以一定的比例接入发酵罐，培养，是生产药物的关键阶段和工序。需要通气，搅拌，维持适宜的温度和罐压。发酵一定周期。期间，取样分析，无菌检查，产量测定。加入消泡剂、酸碱控制pH，补充碳源、氮源和前体，促进产量。,分离纯化阶段包括发酵液预处理与过滤、分离提取、精制、成品检验、包装、出厂检验，是化学分离工程过程。发酵液的预处理与过

12、滤：使发酵液中蛋白质和杂质沉淀，增加过滤流速，使菌丝体从发酵液中分离出来。如制霉菌素、灰黄霉素、曲古霉素、球红霉素药物存在于菌丝中，要从菌体中提取。如果存在于滤液中，澄清滤液，进一步提取。,提取与精制：吸附、沉淀、溶媒萃取、离子交换等从滤液中把药物提取出来。精制是浓缩或粗制品进一步提纯并制成产品。可重复或交叉使用四种基本方法。成品检验：包括性状及鉴别试验、安全试验、降压试验、热源试验、无菌试验、酸碱度试验、效价测定、水分测定等。成品包装：合格成品进行包装，为原料药。制剂由制剂车间或厂再分装。,菌体生长与产物的关系模型,I型：菌体生长与产物生成偶联型（couplingmodel），菌体的生长与产

13、物生成直接关联，生长期与生产期是一致的。产物往往是初级代谢的直接产物。组成型表达的基因工程菌的产物生成属于此类型，蛋白质产物是细胞能量代谢的结果。乳酸、醋酸等初级分解代谢产物的生成也属于此类型。,II型：菌体生长与产物生成半偶联型（semi-couplingmodel）。该模型介于偶联和非偶联模型之间，产物生成与基质消耗、能量利用之间存在间接关系。产物来自能量代谢所用的基质，在细胞生长期内，基本无产物生成，在生长的中后期生成大量的产物而进入产物形成期。如柠檬酸和某些氨基酸的发酵，一部分组成型表达的蛋白质药物也属于此类型。,III型：菌体生长与产物生成非偶联型（non-couplingmodel

14、）。菌体生长期与产物生成期为独立的两个阶段，先形成物质消耗和菌体生长高峰，几乎没有或很少有产物生成，然后进入菌体生长静止期，产物大量生成，并出现产物高峰。产物可能来自于中间代谢途径，而不是分解代谢过程，初级代谢与产物形成完全分开，如抗生素、生物碱、微生物毒素的发酵。对于诱导型基因工程菌，往往在静止期，加入诱导物，基因转录和产物表达。,次级代谢产物生物合成的基本特征,（1）次级代谢产物种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物和化学键。（2）生长期转向生产期，形态与生理发生变化。（3）次级代谢产物是结构相似的一组混合物，但活性差异较大。（4）次级代谢产物的合成受多基因控制，多以基因簇形式存在。（5）

15、具有种属特异性，与种属分类学无关。分类学上相同的菌种能产生不同结构的抗生素，分类学上不同的菌种能产生相同结构的抗生素，,次级代谢产物的构建单位,构建单位包括聚酮体、甲羟戊酸、糖类、不常见的氨基酸（如D氨基酸、氨基酸等）、环多醇和氨基环多醇等。把构成次级代谢产物的基本结构单位称为生源（biogen）。生源直接或间接来源于次级代谢过程的中间产物或初级代谢产物。,（1）聚酮体（polyketide）四环素类、大环内酯类、蒽环类抗生素的前体是聚酮体，构成聚酮体的前体与脂肪酸合成的前体相似，基本单位为乙酸、丙酸、丁酸和短链脂肪酸，起始单位为乙酰CoA、丙酰CoA、丙二酰CoA、丁酰CoA等，分别供给2、

16、3、4C单位。经过缩合、脱羧、还原、脱水，每次延长23个碳单位，形成多酮次甲基链。再还原后形成多种聚酮体。重复脱水得到四环素和蒽环抗生素的母核，环化后形成大环内酯结构。如果内酯环的不饱和链较多，则形成多烯大环内酯。,（2）糖类主要有氨基糖、糖胺、核糖、环多醇和氨基环多醇等，形成抗生素有氨基糖苷类抗生素，如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、潮霉素等。它们的共同前体是葡萄糖，合成己酮糖，再经过转氨作用，将氨基转移到糖分子上。环多醇和氨基环多醇是葡萄糖酸化、环化及氨基化反应的结果，形成氨基环醇类抗生素。,（3）不常见的氨基酸不常见的氨基酸是指非蛋白质组成氨基酸，包括D-氨基酸、N-、-甲基氨基酸、-氨基酸

17、、亚氨基酸等，这些氨基酸是正常氨基酸通过异构、消旋、修饰而形成的。一些是初级代谢产物。不常见氨基酸是肽类抗生素的构建单位，如杆菌肽、放线菌素D、环孢菌素A等。青霉素、头孢菌素等等生物合成也是利用非蛋白质氨基酸。,（4）莽草酸莽草酸是芳香族氨基酸、肉桂酸、多酚化合物的前体。由葡萄糖初级代谢生成阿拉伯庚酮糖酸磷酸，脱磷酸、环化形成苯环，再脱水、加氢形成莽草酸。由莽草酸途径生成的抗生素较多也较复杂，有氯霉素（苯烃基胺类）、绿脓菌素、新生霉素。,（5）甲羟戊酸甲羟戊酸是异戊二烯类、萜类化合物的构建单位，通过乙酸代谢生成。磷酸化形成活性形式异戊二烯焦磷酸，用于合成生物碱、甾醇和胡萝卜素等药物的生物合成。

18、（6）非核酸嘌呤和嘧啶碱是核苷类抗生素的构建单位，是正常碱基的化学修饰形成。,次级代谢产物的生物合成的基本过程,构建单位的聚合再修饰装配（1）前体聚合微生物合成生源后，通过缩合反应形成聚酮体、寡肽、聚乙烯等。（2）结构修饰包括糖基化、酰基化、甲基化、羟基化、氨基化、氧化还原等，使抗生素产生了共存的系列类似物。（3）装配合成各个组分后，需要按一定顺序在特异酶作用下组装，才能形成有活性的药物。,医药行业发展状况,1、全球医药行业发展状况受益于世界人口总量的增长和社会老龄化程度的提高，全球医药市场增长率远高于全球经济增长率，2007年全球药品市场销售总额突破7,000亿美元。根据IMSHealth发

19、布的2009年全球药品市场增长预测报告，医药行业比金融业、制药业受金融危机影响较小，全球药品行业2009年销售额比2008年的7,730亿美元增长2.5%3.5%，市场规模将达到约8,000亿美元。,2、中国医药行业发展状况1999年以来我国医药行业持续快速发展，医药工业总产值年复合增长率接近20%，2008年我国医药工业累计完成工业生产总值8,667亿元，比2007年增长29.8%。全国医药行业累计实现销售收入7,788亿元，比2007年的6,280亿元增长了24%，已是全球第六大的药品市场。根据IMSHealth的预测，到2011年我国将成为全球第三大药品市场，药品消费潜力巨大。,膜分离技

20、术在发酵制药中的应用,生科院江学文,多数抗生素的相对分子质量在3001200范围内,存在于液体中，故可从发酵液中提取，提取方法主要有：吸附法、溶媒取法、离子交换法和沉淀法。各种方法各有特点，但上述工艺往往十分繁杂，所需时间长，提取过程中需要消耗大量的原料，能耗高，产品回收率低，废水污染严重且处理难度大。另外，抗生素在漫长的提取过程中易变性失活。,膜分离过程作为一门新型的分离、浓缩、提纯及净化技术，在近30年来发展迅速，已成为解决当代能源、资源和环境污染问题的重要高新技术及可持续发展技术的基础，它具有节能、不破坏产品结构、少污染和操作简单等特点。因此在抗生素提炼中的应用研究近年来十分活跃，也是膜

21、分离技术应用重点推广的领域之一。用于抗生素提炼中的膜分离技术主要涉及超滤、纳滤、液膜分离和反渗透等。,各种膜分离技术分离范围,膜过程分离机理分离对象孔径（nm）粒子过滤体积大小固体粒子10000微滤体积大小0.0510m的固体粒子5010000超滤体积大小10001000000道尔顿250的大分子，胶体纳滤溶解扩散离子、分子量100的有机物2反渗透溶解扩散离子、分子量100的有机物0.5渗透蒸发溶解扩散离子、分子量100的有机物0.5,膜分离技术优点,处理效率高，设备易于放大；可在室温或低温下操作，适宜于热敏感物质分离浓缩；化学与机械强度最小，减少失活；无相转变，省能；选择性好，可在分离、浓缩

22、的同时达到部分纯化目的；选择合适膜与操作参数，可得到较高回收率；系统可密闭循环，防止外来污染；不外加化学物，透过液（酸、碱或盐溶液）可循环使用，降低了成本，并减少对环境的污染。,膜分离技术在在抗生素提炼过程中的应用,1超滤在抗生素的纯化过程中的应用超滤可从药剂中有效去除大分子物质，如蛋白质、病毒、热原、炭黑等.李锡源等（1996）截留分子量为1104的中空纤维超滤膜能有效去除抗生素提炼精制中的蛋白质分子，消除提炼过程中的乳化现象，各项试验产品指标达到或超过了生产标准要求。,史荣梅（1997）用超滤代替无预涂层（苄青霉素)和有预涂层（克拉维酸）的旋转真空过滤机以及抗乳化作用絮凝剂，进行苄青霉素和

23、克拉维酸发酵液的固液分离、抗生素回收和除去可溶性蛋白质，用超滤透过液和用终端过滤液进行萃取的总收率基本相同，但使用超滤法有如下优点：易于相分离，减少甚至没有溶剂损失，且萃取液较清澈，缺点是由于渗滤而使产物稀释。因此在溶剂萃取前，使用反渗透单元进行浓缩是有价值的。,热原又称内毒素，为发热性物质，如有微量热原混入药剂注入人体血液系统，会导致严重发热，甚至引起死亡，因此应尽可能降低药液中致热原的含量.上海第四制药股份有限公司楼福乐等（1999）采用卷式超滤器小装置，配以2万截留分子量的膜，进行硫酸（双氢）链霉素药除热原试验，热原处理后是处理前的10%30%，药剂回收率90%，实验证明用超滤法代替传统

24、的活性炭吸附，对于硫酸（双氢）链霉素生产纯化是可行的。,李十中等（2001）采用超滤法去除青霉素G滤液中的起乳化剂作用的生物高分子物质，不仅萃取过程不发生乳化现象，而且由以前的四步萃取简化为二步萃取萃取率和青霉素G甲盐质量均有明显的提高。李春艳等（2001）采用Ultra-flo超滤系统提纯未经任何预处理的头孢菌素C发酵液。结果滤液中蛋白质含量仅为原工艺的1/10，过滤收率由原工艺的78%提高到83.8%。,2纳滤分离技术在抗生素浓缩与纯化中的应用纳滤可以用以下两种方式对原有抗生素提取工艺进行改进，一是用溶剂萃取抗生素后，萃取液用纳滤处理，浓缩抗生素，可改善操作环境；二是对未经萃取的抗生素发酵

25、滤液进行纳滤浓缩，除去水和无机盐，再用萃取剂萃取，可减少萃取剂的用量。,吴麟华等（1997）对6-氨基青霉素烷酸（6-APA）进行了纳滤分离，采用截留分子量为200的AFC30型管式纳滤膜，每根膜面积1.2m2，膜的平均截留率在99%以上，而透析损失小于1%，效果较好。张伟等（1999）采用NP-1型卷式纳滤膜组件进行试验，处理的抗生素分子量范围为8001000，浓度为12000g/mL，浓缩后，溶液体积减少到原料液的1/10，浓度达110000g/mL以上，整个浓缩过程中，膜对抗生素的截留率为99%以上，抗生素损失不大于1%，证明NP型复合纳滤膜可广泛用于制药行业中多种抗生素的浓缩与纯化，满

26、足节能、低污染的新型提取工艺的要求。,蔡邦肖（1999）采用纳滤膜用于分离浓缩螺旋霉素（SPM）发酵液，得率高，选用的纳滤膜和分离浓缩工艺，获得了预期的效果，具有工业应用的价值.孙玫等（2000）报道了纳滤技术在泰乐星提炼过程中的应用实例。泰乐星是由弗氏链霉素产生的一种大环内酯类抗生素，原有工艺脱色液用薄膜真空浓缩，现用耐溶媒纳滤膜替代，不仅解决了溶解度不合格的问题，使产品90%以上顺利出口，而且每年还可节约4045万元浓缩动力费用，社会效益、经济效益可观，目前此品种已扩大到年产130t的生产规模。,3反渗透在链霉素提取中的应用张治国等（1994）报道了蓬莱反渗透设备厂生产的，NFB38-2型

27、反渗透装置，用于济宁抗生素厂链霉素生产工艺中，现已生产运行了两年多，达到了预期效果，链霉素的质量、收率都有提高，与升膜式减压蒸发器法相比，活性炭消耗量降低，节冷节汽效果显著，经济效益巨大。,4超滤和纳滤膜联合分离提取技术的应用韩少卿等（2005）采用超滤和纳滤膜分离技术提取螺旋霉素较好去除蛋白等大分子杂质，起到纳滤预处理作用；然后采用纳滤膜对超滤液进行浓缩纯化其收率可达76.3%，大大高于传统溶媒提取收率，产品质量也符合要求。奚灏锵等（2007）采用超滤、纳滤操作对工业生产的纳他霉素板框过滤液进行处理较好地去除蛋白质等大分子杂质，起到超滤预处理作用；然后采用纳滤膜对超滤液进行浓缩纯化，其收率可

28、达62.74%，比传统溶媒提取收率略有提高，降低能耗，产品品质大大改善。,在发酵制药应用中存在的问题,膜分离过程本身仍存在许多技术问题有待攻克，这些问题诸如高分离因子及高渗透通量膜的制备；高稳定性、耐污染易清洗膜组件的研制等。膜分离技术用于抗生素提炼中应用的研究多以人工合成或配制的组成单一的抗生素溶液为考察对象，而实际发酵液是一种复杂的介质，会有多种与主产品高度相似的副产物，因此，应该用真实的发酵原液与“模拟的介质”对照地进行实验以获得可供中试或工业应用参考的可靠而准确的结果。,医药行业对卫生要求极严，由于膜的污染，需要经常杀菌、清洗等处理，使得该技术的应用受到一定影响。试验所采用的膜组件应由

29、自制转向标准化，这将有利于试验结果可靠性的提高。,总之，任何技术都有一个在实践中不断探索与完善的过程，随着膜分离技术的进一步发展及相关领域研究的不断深入，膜分离技术在抗生素提炼中的应用将日臻成熟，并渴望向工业化发展，其前景是广阔的。,生物工业产品干燥设备,生科院江学文,抗生素成品干燥设备特点,抗生素的成品除了少数水针剂外，其它如粉针剂、悬浮剂、胶囊药片、药膏等都是由干燥的粉状原料经制剂加工后制成的。干燥粉末状的抗生素不仅易于包装运输，更重要的是抗生素在干燥情况下较为稳定，不易破坏，便于贮藏。因此绝大多数抗生素产品都需要干燥这一操作。,由于抗生素一般均为热敏物质，因此用于抗生素干燥的设备必须具备

30、以下要求：1.快速高效，加热温度不宜过高；2.产品与干燥介质的接触时间不能太长；干燥产品应保持一定的纯度，在干燥过程中不得有杂质混入，保持密闭，便于清洗，生产注射用的产品的设备要保持无菌。,常用于抗生素生产的干燥设备,气流干燥器、沸腾干燥器、喷雾干燥器（以上产品以对流传热为主）；真空干燥器、冷冻干燥器（以上产品以传导传热为主）；红外干燥器（属辐射传热）；高频或微波干燥器（属电加热）。,气流干燥器,气流干燥原理利用热空气与粉状或颗粒状湿物料在流动过程中充分接触，气体与固体物料之间进行传热与传质，从而使湿物料达到干燥的目的。,气流干燥的特点1.干燥强度大；2.干燥时间短，对热敏性物料可选较高温介质

31、；3.可把干燥、粉碎、输送、包装等组成一道工序;4.设备结构简单，占地面积小，生产能力小，能连续操作，可实现自动化控制；5.适用性广，可使用于各种粉粒状、碎块状物料；6.对晶形磨损厉害；7.热能利用率低。,目前使用的气流干燥器形式：长管气流干燥器、短管气流干燥器和旋风气流干燥器等。应用：四环类抗生素等的干燥。,喷雾干燥器,喷雾干燥原理喷雾干燥是利用不同的喷雾器，将悬浮液和粘滞的液体喷成雾状，形成具有较大表面积的分散微粒同热空气发生强烈的热质交换，迅速排除本身的水分，在几秒至几十秒内获得干燥。,喷雾干燥优点：1.干燥速率快（表面积大）、时间短；2.干燥温度低（不超过空气湿球温度）；3.制品具有良

32、好的分散性和溶解性，成品纯度高。可由料液直接得到粉末，省去蒸发、分离、粉碎等工序，且可在半无菌情况下操作。喷雾干燥缺点：1.容积干燥强度小，故干燥体积大；2.能耗大，干燥介质用量多，热量利用不经济；3.经常发生粘壁情况。,喷雾器：压力式喷雾器、气流式喷雾器和离心式喷雾器。,应用:特别适用于不能借结晶方法得到固体产品的抗生素生产中，如链霉素、新霉素、卡那霉素。,沸腾干燥器（流化床干燥）,原理：利用流态化技术，即利用热空气流使置于筛板上的颗粒状湿物料呈沸腾状态的干燥过程。特点:1.传热传质速率高；2.干燥温度均匀，控制容易；结构简单，可连续化、自动化生产。应用：红霉素,1、测压器2、喷嘴3、人孔4

33、、窥镜5、测温口6、出料口7、灯孔8、加料口9、热空气入口,沸腾造粒干燥器（塔）,冷冻干燥设备,原理：将湿物料（或溶液）在较低温度下（-10-50）冻结成固态，然后在高度真空下，将其中固态水分直接升华为气态而除去的干燥过程，也称升华干燥。特点：1.干燥温度低，特别适合于高热敏性物料的干燥；2.能保持原物料的外观形状；3.冻干制品具有多孔结构，有理想的速溶性和快速复水性；4.冷冻干燥脱水彻底，质量轻，产品保存期长。,连续冷冻干燥机,冷冻干燥一些操作要点：1、预冻：温度一般4050，时间约为25小时。冷冻过程中应将溶液冷至溶液的最低冰盐点（或称最低共熔点）之下，以使溶质均匀分布在水的晶体间，升华时

34、就成为多孔性物料。2、干燥：物料温度约为3035，真空压强约为0.00220.1托（一般为3050微米汞柱）。3、冷凝器温度约为4050（一定要低于干燥温度，否则水分不能冷凝）。4、加热：加热油以每小时升高5的速度通入干燥室夹层。,1气流干燥设备气流干燥器适用于热敏性、易氧化物料的干燥。如图7-14所示，其原理是将形态为粉粒的物料，一边随热气流顺流输送，一边进行干燥。优点：传热传质过程被强化，物料停留时间短，运输方便、操作稳定、成品质量稳定。缺点：对除尘设备要求严格，系统流动阻力大，由于干燥管较长，故对厂房要求有一定的高度。,图7-14气流干燥器1料斗2螺旋加料器3空气过滤器4风机5预热器6干燥管7旋风分离器,喷雾干燥是用雾化器将料液分散成雾滴，与热空气等干燥介质直接接触，使水分迅速蒸发的干燥方法。图7-15为典型的喷雾干燥流程图。,图7-15喷雾干燥流程1热风炉2喷雾干燥器3压力喷嘴4一次旋风分离器5二次旋风分离器6排风机,喷雾干燥优点：物料干燥时间短，改变操作条件即可控制或调节产品指标，流程较短。喷雾干燥缺点：经常发生粘壁现象，影响产品质量，对气体的分离要求高，体积传热系数较小，对于不能用高温载热体干燥的物料所需要的设备庞大,