毒理学重点整理.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流毒理学重点整理.精品文档.第一章绪论：1）【定义】毒理学：研究外源化合物对生物体损害作用的学科。2)【定义】卫生毒理学：利用毒理学的原理&方法，从预防医学角度，研究人类生活&生产活动中可能接触的外源化合物对机体的生物学作用&其机理的科学。3)4个毒理学阶段：、古代毒理学、中世纪毒理学、启蒙时代毒理学、现代毒理学4)毒理学的2大功能：危害性鉴定功能（检测理化因素产生有害作用的物质）、危险度评价功能（评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性）5)3个主要类别：描述毒理学（毒理鉴定）、机制毒理学（研究毒性机制）、管理毒理学（制定管理条例）第二章毒理学基

2、本概念：1)【定义】毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生理生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（poison）。 2)【定义】毒性：一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性(toxicity)。3)【定义】靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 4)【定义】反应：指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应两类。剂量的定义和分类：是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。 接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外源化学物与机体(如人、指示生

3、物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。 到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。 5)【定义】LD50：半数致死剂量或浓度6)【定义】NOAEL：未观察到的损害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAE

4、L)；在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。 7)【分类】毒作用：化学物质的毒作用（toxic effect）又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。 毒作用的分类：速发或迟发性作用 、局部与全身作用 、可逆与不可逆作用 、过敏性反应、特异体质反应8)【定义】阈剂量：（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改

5、变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。9)量反应VS质反应：量反应(graded response) 通常表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。 质反应 (quantal response) 用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。 10)4种剂量反应曲线类型： S形曲线 (对称S形曲线、非对称S形曲线)、直线、

6、抛物线； 11)毒作用带：毒作用带（toxic effect zone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。 急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为： Zac=LD50/Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为： Zch= Limac /Limch Zch值大，说明Limac 与L

7、imch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 12)ADI&MAC：每日容许摄人量(acceptable daily intake，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。；最高容许浓度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化1）AD

8、ME阶段：机体对外源化合物的处置包括吸收Absorption、分布Distribution、代谢Metabolism、排泄Excretion，四个阶段。2）【定义&特点】生物转运：生物转运包括主动转运、被动转运（简单扩散、易化扩散、滤过）、膜动转运（胞吞又包括吞噬吞饮、胞吐）。3）【定义】脂/水分配系数：（lipid/water partition coefficient）当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。4）【定义】血/气分配系数：（blood/gas partition coefficient）气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在

9、肺泡空气中的浓度之比。 5）【定义】吸收、吸收的3个途径：吸收是指外源化学物从接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。有三种方式：经肠胃吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收。6）吸收的位置、机制：经肠胃吸收：小肠；影响因素：外源化学物本身的理化性质、胃肠液的PH值、胃肠道 内食物的量和质、肠内茵丛的影响 经呼吸道吸收：肺；经皮肤吸收：穿透阶段&吸收阶段；7）血/气分配系数意义：8）穿透/吸收阶段：9）【特点】分布特点：分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。影响因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。10）排泄途径：肾脏排泄、粪便排泄

10、、肺排泄。11）【定义】生物转化：指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。12）代谢产物：生物转化的产物。代谢解毒：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。代谢活化：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。 13）一相反应型：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。 二相反应型：指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。14）还原反应的特定物质：

11、毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应不活跃，但在肠道细胞内是活跃的。 还原反应类型： 硝基和偶氮还原 、羰基还原反应 、 二硫化物、硫氧化 物和N-氧化物还原 、醌还原 、脱卤还原 15）水解酶的类型：酯酶和酰胺酶 、肽酶 、环氧水化酶 16）6种二相反应型：反应类型：结合酶：葡糖醛酸结合UDP-葡糖醛酸转移酶硫酸结合磺酸转移酶乙酰化作用乙酰基转移酶甲基化作用甲基转移酶谷胱甘肽(GSH)结合谷胱甘肽-S-转移酶氨基酸结合酰基转移酶第五章毒作用影响因素1）化学物的联合作用：（joint action）两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。2）【影响】毒性作用的四

12、大因素：毒物因素、集体因素、环境因素、化学物的联合作用3）【熟悉】化学结构：（个人认为可无视此条）取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性 4）【了解】溶解性、分解度溶解性：脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运

13、、代谢和排泄。 分解度：粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。 5）【定义】相对毒性：将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。6）【定义&分类】联合作用的五种类型和定义&相加作用(additive effect) ：指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。&独立作用(independent effect): 由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶

14、子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。 &协同作用(synergistic effect) ：多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。 &加强作用（potentiation） ：指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。 &拮抗作用(antagonistic effect) ：多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和 。第六章外源化合物的一般毒性作用1）【定义】急性毒性：(acute toxicity)是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触

15、化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。 2）染毒途径：（exposure routes）的选择需考虑：模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的途径和方式；有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较；受试物的性质和用途；各种受试物毒性评价程序的要求等。 最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及注射途径。 3）急性实验目的：测试和求出化学毒物对一种或几种试验动物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒性参数，了解急性毒作用强度。 并通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物的急性中毒资料、初

16、步评价对人体产生损害的危险性。 探求化学毒物急性毒性的剂量反应关系与中毒特征。 为亚慢性、慢性毒性作用试验的染毒剂量设计提供参考依据。 研究化学毒物急性中毒的预防和急救治疗措施。 为毒理学机制研究提供线索 。 4）试验动物原则：急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验动物。 动物易于获得 品系纯化 价格较低和易于饲养等条件。 5）两类动物的代表动物：啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗或猴。6）实验动物的年龄体重（大、小鼠）：急性试验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚成年动物进行试验，而且须是未曾交配和受孕的动物。例如：大鼠180240g、小鼠1825

17、g、家兔22.5kg、豚鼠200250g、狗1015kg。同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的20。 7）性别要求：雌雄各半8）急性毒性作用：9）经皮肤感染程序：给予受试物前24 h，确定受试部位 机械或化学脱毛 面积10%15%体表面积 24H后检查去毛部位有无异常现象 单位体重相同容积染毒，接触时间 与人实际接触该化学物的时间相仿10）剂量&分组：1查阅文献 2预试验 3正式试验剂量和分组的具体步骤及其复杂还牵涉到N个公式详情请见第六章PPT第20到22张。第七章外源化合物致突变作用1）【定义】变异：在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，称为变异（variation）

18、2）【定义】突变：遗传结构本身的变化及其引起的变异3）自发突变：（抄书，老师懒得打到PPT里）4）诱发突变：（抄书，老师懒得打到PPT里）5）致突变作用：（mutagenesis）外来因素引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，且此种改变可随同细胞分裂过程而传递 6）外源化合物致突变类型、定义、机制、后果【类型】1.基因突变：基因中DNA序列的变化。因基因突变限制在一特定的部位，故称为点突变(point mutation)，包括碱基置换和移码突变。2.染色体畸变：（chromosome aberration）染色体的结构改变，可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。【机制】一、引起

19、突变的DNA变化 (一) 碱基损伤 1碱基错配 2平面大分子嵌入DNA链 3碱基类似物取代 4碱基的化学结构改变或破坏 （二）DNA链受损 1二聚体的形成 2DNA加合物形成 3DNA-蛋白质交联物形成 二、引起突变的细胞分裂过程的改变 三、其他的改变【后果】分成生殖细胞突变和体细胞突变生殖细胞突变：致死性突变影响后代数量 显性：使精子不能受精，或合子在着床前死亡或着床后早期胚胎死亡 隐性：需纯合子或半合子才能出现死亡。如果是杂合子则不出现死亡 非致死性突变影响后代质量 显性遗传：造成下一代遗传病发生率增加或新病种出现； 隐性遗传：增加下一代基因库的遗传负荷 体细胞突变： 肿瘤 衰老 动脉粥样

20、硬化 致畸 7）引起的DNA变化（大类） (一) 碱基损伤 （二）DNA链受损 8）微核试验定义（抄书，老师懒得打到PPT里）9）PCE细胞：（PPT里木有，自己抄书自给自足）10）【定义】基因库：（gene pool）某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和； 11）第四节大类了解：第四节 .机体对致突变作用的影响 一、DNA损伤的修复 （1光复活；2“适应性”反应 ；3切除修复；4复制后修复；5. 呼救性修复）二、遗传因素对致突变作用的影响 (一) 代谢酶遗传多态性 (二) 修复功能的个体差异 12）第五节：第五节 .观察化学毒物致突变作用的基本方法

21、一、观察项目的选择 二、常用的致突变试验 三、致突变试验中的一些问题13）AMES原理、选择【原理】突变的菌株必需依赖外源性组氨酸才能生长，而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长 【选择】常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)和大肠杆菌(E. Coli) 14）观察外源化合物致突变作用的基本方法1细菌回复突变试验 (Ames试验) ；2微核试验 ；3染色体畸变分析；4姐妹染色单体交换试验；5. 果蝇伴性隐性致死试验；6显性致死试验；7程序外DNA合成试验；8单细胞凝胶电泳（SCGE）试验第八章

22、外源化合物致癌作用1）【定义&关系】前致癌物(Precarcinogens)：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。前致癌物是指还未经代谢活化的形式，即母体化合物。近致癌物(Proximate carcinogens)：指前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物。近致癌物必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。 终致癌物(ultimate carcinogens)：指不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。【关系】 代谢酶 代谢酶 前致癌物 近致癌物 终致癌物 2）【定义】化学致癌作用(chemical ca

23、rcinogenesis)：指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。化学致癌物(chemical carcinogen)：指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。 3）致癌过程（三阶段定义&特点）引发阶段(initiation) :化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或 少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变，即成为突变细胞，或称为“启动细胞” (intitiated cell)。这就是引发阶段，即化学致癌物不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。 促长阶段(Promotion)为化学致癌作用第二阶段，即促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段。特

24、点： 引发物作用之后，促癌物的长期的慢性作用，才能引起肿瘤； 引发物单独作用一般不会引起肿瘤，即仅有引发物是不够的； 只有促癌物的慢性作用而没有引发物的作用也不会引起肿瘤； 引发物与促长物的作用先后次序十分重要，引发必须发生在促长之前； 引发产生的作用是不可逆改变，促长在早期阶段的改变是可逆的。 具有促长作用的化学物质，称为促长剂(Promotor)。 进展阶段(Progression)：指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长速度、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变。 4

25、）【定义】癌基因：指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键作用。 原癌基因：(Proto-oncogene)指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。正常情况下它呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能。 抑癌基因：(anti-oncogene)是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因 (tumor susceptibility gene)。 5）肿瘤发生与上题三种基因有何关系 癌基因实质上是一类被激活的基因，

26、所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型形成。 原癌基因在进化过程中高度保守，它们在细胞中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和信息传递的调控起重要作用。 抑癌基因对细胞的生长、增殖和分化起负调节作用，即抑癌作用 6）机体对致癌物可能的4种反映形式1.与对照组相同类型的肿瘤的发生率增加； 2. 发生对照组未出现的肿瘤类型； 3.与对照组相比，肿瘤潜伏期缩短； 4.与对照组相比平均肿瘤数增高，可称为多发性。 7）四类致癌物含义1 类 对人致癌， 105种 2A类 对人很可能(probably)致癌 66种。 2B类 对人可能(possibly)致癌 248种。 3类 对人的致癌性尚无法分类 (u

27、nclassifiable)，即可疑对人致癌 515种。 4类 对人很可能不致癌 仅1种。8）致癌物的判别方法（大类）目前常用的致癌物判别方法可分为三大类： 短期试验（致突变试验、细胞转化试验、 哺乳动物短期致癌试验）； 动物诱癌试验； 人群流行病学调查。 9）致突变试验目的：目的：筛选致癌物10）【定义】细胞转化实验：细胞转化是指受试物与正常细胞在体外接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发生变化，发生与癌细胞相似的过程。 11）四个常用哺乳动物短期试验：小鼠皮肤肿瘤诱发试验， 20周 小鼠肺肿瘤诱发试验， 30周 雌性大鼠乳腺癌诱发试验； 6个月 大鼠肝转变灶试验。 8-14周 12）

28、【定义】肿瘤发生率：肿瘤发生率（%）=实验结束时患肿瘤动物总数/有效动物总数100% 有效动物总数：最早出现肿瘤时存活动物总数。潜伏期：从动物接触受试物开始到出现第一个肿瘤的天数。内脏肿瘤通常将肿瘤引起该动物死亡的时间定为发现时间。（PPT红字标示，牢记）多发性：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。一般计算每一组的平均肿瘤数。致癌指数：致癌指数=肿瘤发生率(%)/潜伏期 (天)100% 肿瘤发生率高、潜伏期短致癌力强。可用于相互比较。第九章发育毒性和致畸作用1）【定义】畸形 (malformation)：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导

29、致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等的学科。致畸作用（teratogenesis):致畸物引起畸形的过程。指子代和亲代之间、或者子代个体之间有时出现不完全相同的现象。变异：由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的中途差异（deviation）。胚胎毒性（embryo-fetal toxicity）：胚体毒性、胎儿毒性合称。发育毒性：出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。发育毒物（developmental toxicant）：能造成发育毒性的物质。发育毒性的表现：死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷。2）简述发育毒性作用的特

30、点1.着床前期（人类为妊娠11-12天） 着床前丢失（preimplantation loss）： 通常是，未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡。2.器官形成期（人类为妊娠3-8周） 器官结构畸形 胚胎死亡 吸收胎、流产 3.胎儿期（人类从妊娠56-58天开始直至分娩） 全身生长迟缓 特异的功能障碍 经胎盘致癌 死胎 4.围生期和出生后的发育期一些功能方面的缺陷出生时不易被发现，需要出生后继续观察一段时间。围生期是一生中对致癌物最敏感的时期3）简述母体毒性&胚胎毒性的关系1具有胚胎毒性，但无母体毒性 2同时出现胚胎毒性和母体毒性 3具有母体毒性，但不具有致畸作用 4在一定剂量下，既无母体毒性，

31、也不表现胚胎毒性 4）简述致畸（发育毒性）作用的机制1干扰基因表达 2基因突变与染色体畸变 3损伤细胞和分子水平的翻译 4细胞凋亡（apoptosis）5干扰细胞-细胞交互作用6通过胎盘毒性引起发育毒性 7干扰母体稳态8内分泌干扰作用第十一章.管理毒理学1）【定义】管理毒理学：(regulatory toxicology)是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。是毒理学的重要分支学科。2）【定义】安全性：即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。3）【定义】危险性：（risk）危险或危险性，指在特定条件下，

32、因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。 4）【定义】安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。5）【定义】基准剂量：（benchmark dose，BMD）BMD是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。 6）【定义】危险性分析：对机体、系统或人群可能暴露于某一危害的控制过程。 由三部分组成：危险度评定、危险性管理、危险性交流。 7）【定义】危险性管理：（risk manage

33、ment）以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用-效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保护人民群众身体健康的目的。8）简述危险度评定的基本内容 危险度评定由以下四个步骤组成：危害识别、危害表征（剂量反应评定）；暴露评定；危险性表征（定性、定量的危险度和不确定性）。 9）简述安全性评价的基本内容 （一）毒理学试验前的准备工作 （二）不同阶段的毒理学试验项目 （三）人群接触资料 10）简述安全性评价四个阶段的试验项目 第一阶段：包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段：包括蓄积试验、致突变试验与发育毒性试验。第三阶段：一般包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和代谢试验。第四阶段：为慢性毒性试验和致癌试验。