内分泌学-代谢性骨病-绝经后骨质疏松症.doc

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1、精品文档 仅供参考 学习与交流内分泌学-代谢性骨病-绝经后骨质疏松症【精品文档】第 109 页第四节 绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis, PMOP）是一种与雌激素缺乏直接相关，但亦与多种遗传因素和后天性因素关联，以骨量减少、骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。PMOP是原发性OP中的最常见类型。PMOP的病理和病理生理特点是：骨矿含量和骨矿密度下降；骨的微结构紊乱与破坏，骨量减少的特点是骨矿物质与骨基质呈等比例下降，但有些区域可出现矿化不良或矿化过度；由于骨粘合线积聚，皮质骨多孔化（porosity）、骨小梁变细

2、与断裂以及微损伤等原因，骨的生物质量（bone quality）下降、生物力学性能减退、脆性增加。OP（OP）是一种组织病理学诊断，在临床上，主要根据骨矿含量（BMC）、骨矿密度（BMD）和放射学检查来判断。【流行病学】一、PMOP的发病率和患病率OP广泛流行于世界各地，但各国、各地区的发病率和患病率相差悬殊在美国、英国和瑞士，OP的发病者占老年人口的60%；在马来西亚，每3名65岁以上的妇女即有1人患此疾病1。另据推算，美国约有94万人（约30%）患有OP，其中48万妇女患有严重OP。英国50岁以上的妇女约有23%患有PMOP。Siris等对美国1997年9月1999年3月间34个洲的50岁

3、以上的200 160例绝经后妇女进行了追踪观察（12个月）。结果表明，39.6%存在低骨量（T值为1至2.49），7.2%存在OP（T值或=2.5。PMOP者的骨折发生率约为正常BMD者的4倍，低骨量者约为正常BMD者为1.8倍。据报道，美国、欧洲和日本现约有2500万人患病，其中1/3为绝经后妇女。我国60岁以上老年女性的OP发生率为90.48%（老年男性为60.72%）。据预测，到2000年，我国60岁以上的人口达1.3亿，占总人数的10%。至21世纪中叶，老年人口总数将超过4亿，预期的OP患者将近2亿，这其中绝大部分是绝经后妇女。1996年至1998年，我们对长沙地区的常住人群进行了抽样

4、调查，OP的发生率随着年龄的增长迅速升高，在女性绝经后的早期（最初510年内）骨丢失达3%5%/年，至80岁时，髋部Ward三角骨丢失达60%2。1988年，北京协和医院的调查发现，北京市50岁以上男女性每年髋部骨折的发生率为97/10万（男）和88/10万（女）；女性一生可丢失骨量的40%50%（男性为30%）；50岁以上妇女的脊椎骨折发生率为15%，OP患病率为25%；75岁以上老年男女有半数以上患有OP。据预计，至2025年，北美、欧洲、大洋洲和俄罗斯的OP发病率将迅速上升，女性患者将超过男性的1倍以上；至2025年，OP的流行将移至中东、亚洲、拉美和非洲，而OP与OP所致的骨折人数均成

5、倍增加3。骨折和OP的并发症可致残、致死，治疗耗资巨大，给患者、家族和社会带来沉重的经济负担和身心创伤男性髋部骨折中东、亚洲、拉美、和美洲北美、欧洲、大洋洲和俄罗斯二、OP性骨折的流行状况 （一）髋部骨折 人群中的骨折发病率随年龄而增加，一般出现两个骨折高峰。第一个高峰发生于青年期，第二个高峰为高龄期。60岁白人妇女约30%曾因OP发生1次或多次骨折。全世界每年OP性骨折约150万例。在英国，OP所致髋部骨折占骨科病人的20%，其中80%是65岁的妇女，约20%髋部骨折患者在6个月的死亡。由于老龄人口的增长及性别与年龄危险性的增加，髋部骨折的问题很可能与日俱增4, 5。50年后全球的OP性骨折

6、患病人数平均增加34倍，最高的美洲可能超过12倍，亚洲也至少增加5倍以上。（二）脊椎骨折 与髋部骨折的情形类似。美国白人妇女50岁以上者的脊椎压缩性骨折发生率为每年186，显著高于髋部骨折发生率（每年6.2），女性脊椎压缩性骨折约为男性的2倍，最常累及的椎体为T8、T12与L1。国内安珍，杨定焯等报道，对居住在成都地区具有正式户口，50岁的1081例中老年人群脊椎骨折患病率为16.19%。高发部位为胸腰段中胸段，加重程度随增龄呈增加趋势，女性高于男性，农村高于城市。（三）前臂远端骨折 前臂远端骨折的最主要诱因是摔倒。在4065岁的女性中，前臂远端骨折的发病率随年龄增加而升高，两者存在线性相关关

7、系，而2080岁男性的前臂远端骨折发生率相对恒定。（四）其他骨折 除上述主要骨折部位外，OP还可导致肱骨近端、骨盆、尺骨近端等部位的骨折。人群中这些部位的骨折亦随年龄增加而升高，女性约占3/4。Valtola等7对11798例妇女（4756岁）进行了5年追踪，调查分析他们的生活习惯与踝部骨折的关系。5年内有194例发生骨折，发生率为3.4个骨折/每1000人/年。骨折的四个相关因素分别是吸烟、服用致OP药物、骨折既往史（或家族史）和肥胖。骨折危害比率（hazard ratio）为1.63，体质指数为1530kg/m2的危害率较高。使用3种以上药物者为2.03，吸烟者为2.94。Kannus等8

8、分析19701999年间芬兰医院膝部的骨折病例资料，并用回归模型预测2030年的骨折情况。结果发现，60岁以上女性的膝部骨折发生率由1970年的59/1000人年增至1999年的105/1000人年。以此速率推算，2030年的骨折发生率为1999年的2.5倍。但是，男性的情形有所不同，1970年为30/1000人年，1999年为34/1000人年，并无明显增加。由于男性的体力活动量和强度高于女性，脊椎压缩性骨折和四肢骨骨折的发生率也高于女性。随着增龄（尤其是女性）性骨量下降，骨折的危险性也随之增加。据报道，全球每年的髋部骨折增加1%3%9。因OP而发生的骨折主要累及髋部、脊椎和上肢，其中以髋部

9、骨折的预后最为严重。由于生活不能自理，活动受限，加上肺部感染，营养不良和加速的废用性OP，患者多在数月内或12年内死亡。OP性脊椎压缩性骨折的致残致死率也很高，五年存活率约2/3，患者的年龄越大，死亡率越高。OP患者骨折后，生活质量和工作能力急剧下降，绝大部分病人需要长期住院治疗。因为病情严重，合并症和并发症多，这些病人的医疗费用十分昂贵。美国因此而需要的医疗费用在每年200亿美元以上，其中髋部骨折的费用约占1/3。非住院者的费用也十分惊人，美国每年的家庭护理高达6万人次以上，加上骨折后给单位和家庭带来的影响，OP骨折已成为目前很多国家的严重社会问题和严重的医疗问题。【病因与危险因素】原发性O

10、P可分为两种类型，即型和型。型（绝经后OP，PMOP）主要由于雌激素缺乏所致，女性的发病率为男性的6倍以上，发生于绝经后数年内的女性，其中多数患者的骨转换率（turnover rate）增高，亦称高转换型OP，骨质的快速丢失主要发生在小梁骨，尤其是脊椎、桡骨远端、股骨颈和Ward三角区。PMOP的发病与雌激素缺乏有关，但其发病机制尚未阐明。导致PMOP的危险因素研究得很多，这些因素或作用于成骨过程和（或）破骨过程的某些阶段，最终使骨量丢失。一、主要作用于骨吸收的因素（一）妊娠和哺乳 在妊娠的第一个三月期，骨吸收明显高于骨形成，伴有骨盐丢失，血和尿中吡啶酚（pyridinine, Pyr）和脱氧

11、吡啶酚（deoxypyridine, D-Pyr）增加，而骨源性碱性磷酸酶（B-ALP）正常，提示骨吸收多于骨形成。骨吸收主要发生于松质骨，出现骨小梁变细、变薄、甚至断裂，骨的微结构也有明显变化，但至妊娠中后期，骨形成往往呈代偿性增加10。妊娠期妇女对钙磷的需要量较非妊娠妇女增加一倍，尤其是妊娠中期以后，胎儿发育需钙量大，随孕周延续，母体缺乏钙，易出现腓肠肌痉挛、腰腿痛等低钙表现11。如多次妊娠加上营养素、钙和VD等的摄入量不足或其他一些原因，可致OP。妊娠时出现的骨吸收增强的机制未明，可能与PTH分泌过多，尤其是胎盘分泌PTHrP有关；后期的代偿性骨形成增强主要与高浓度的雌激素和孕激素作用于

12、OB和OC，抑制骨吸收和促进骨形成有关10。但生育期妇女的妊娠次数过多，加上补充钙剂不足或存在其他营养素缺乏，有可能酿成低骨量或OP。正常哺乳妇女，每天从乳汁中约丢失200250mg元素钙；如为双胞胎，或同时哺乳两个以上婴儿，每天可从乳汁中丢失400600mg元素钙，显然哺乳期妇女的钙需要量明显增加，适当补充钙的摄入量有充分理由。但许多研究表明，补钙并不能纠正钙的负平衡和骨盐丢失。哺乳早期，骨骼和血钙的代谢转换率明显增快，血PTH和1,25-(OH)2D3无明显改变。骨代谢率在哺乳后期逐渐降至正常，是一种生理性的调节过程，补钙对骨代谢似无明显影响，但如在妊娠中、后期出现骨痛，DXA检查发现BM

13、D下降，应视为病理性低骨量或OP，并需长期追踪。如果在哺乳期间使用了肝素，则更易发生OP13。（二）雌激素 性激素为青春期骨骼突发生长（growth spurt）的始动因子，突发生长延迟可致OP。雌激素缺乏时，OC活性增强，骨丢失加速。在骨重建过程中，雌激素和雄激素的作用是减慢骨重建速率，故具有抗骨丢失作用。雌激素和雄激素均可减少骨重建循环次数，其机制是降低OC和OB的生成速率。但雌激素和雄激素缺乏并不能解释骨重建平衡为什么向成骨活性破骨活性的方向移动。雌激素和雄激素对成熟骨组织细胞的作用是促进OC凋亡而对抗OB和骨细胞凋亡。目前认为，雌激素和雄激素对OB和骨细胞的作用主要来源于“核受体”功能

14、，但也与细胞外信号调节激酶的信号转导途径及Src/Shc途径（位于胞浆内的小泡中）有关。雌激素缺乏时，这种非核受体作用减弱，OC和OB生成均增加，骨重建速率升高。加上OB和骨细胞凋亡，故导致骨形成和骨吸收的失平衡，骨吸收多于骨形成。如果能合成一种主要通过非基因组途径而起作用的雌激素受体激动剂（选择性雌激素受体调节剂， SERMs），那么即可达到既有较强抗OP作用又减少不良反应的目的。综上所述，目前认为雌激素缺乏的最终后果是引起OC功能亢进，使骨吸收多于骨形成而发生骨量丢失。从细胞和组织水平看，雌激素缺乏可能主要使一些细胞因子的表达发生紊乱，刺激骨髓的OC前身粒细胞巨噬细胞-集落形成单位（GM-

15、CFU）分化成为OC，而且抑制OC的凋亡，使其寿命延长，导致骨吸收增加14。（三）孕激素 绝经是雌、孕激素同时缺乏的状态。雌激素与骨代谢的关系已确定，近年来的研究显示孕激素与骨代谢也有一定关系15。孕激素对骨的作用与雌激素类似，但也有不同之处。孕激素与其受体结合后，对靶基因的表达进行调节。此外，孕激素也可通过其在OB膜上的非基因组作用，调节OB的活性16，调节途径为膜结合位点胞浆Ca2+、IP3和DAG。孕激素受体（PR）有A、B两种异构体，两者的基因相同而转录所需要的启动子不同，但两种启动子均可被雌激素诱导活化，一般B型（PR-B）异构体的转录活性强于PR-A，而PR-A可下调PR-B的和其

16、他类固醇激素受体（尤其是ER）转录活性。OB中的PR两种异构体。在许多情况下，可能存在雌、孕激素的串语（cross-talk）现象，PR可被雌激素激活，因此，雌激素对骨代谢的一些作用可能是通过PR介导的。孕激素（或孕激素加雌激素）促进OB前身细胞的增殖，增加ALP阳性克隆的数目17，增加IGF-2的分泌量18，抑制IL-6分泌19。孕激素还可促进IGFBP-5的表达，而这种结合蛋白在骨骼中的特殊作用是增强IGF-1和IGF-2的对OB的促有丝分裂作用20。我们的研究21发现，孕酮增加细胞膜型基质金属蛋白酶-1（MT1-MMP）的蛋白和mRNA在MG63细胞的表达，有利于孕酮促进骨形成。在临床上

17、，凡存在卵巢黄体期功能缺陷者，均易发生低骨量或OP，而使用孕激素后，骨量增加。（四）雄激素 无论是雄性还是雌性动物，雄激素和雌激素的作用都是不可缺少的22。在骨细胞上雄激素受体和P450芳香化酶的发现和功能的确定为雄激素调节骨代谢提供了两种可能的机制：直接通过雄激素受体发挥作用。在骨微环境中将雄激素芳香化为雌激素而起作用。越来越多的研究表明雄激素也如雌激素一样，可通过调节骨微环境中的细胞因子、生长因子等局部调节因子（包括IL-6、IGFs、TGF和FGF等）的产生来调控骨代谢过程23。女性的雄激素来源于卵巢、肾上腺和脂肪组织。卵巢生成睾酮和二氢睾酮，肾上腺生成和分泌去氢异雄酮及其硫酸盐和雄烯二

18、酮。绝经后妇女的血睾酮及其类似物均明显下降。进一步研究发现，女性血清中的去氢异雄酮硫酸盐与腰椎、股骨颈和桡骨BMD呈正相关。有人对一组绝经后妇女进行了长达16年的追踪观察，发现绝经后妇女血清雄激素（而非雌激素）与身高变矮相关。（五）活性VD VD3代谢物，尤其是1,25-(OH)2D3可加速小肠绒毛细胞成熟，促进钙结合蛋白(CaBP)生成, 增加肠钙吸收。活性VD3缺乏（可伴有血清钙下降）导致骨盐动员加速，骨吸收增强。VD3代谢物对骨组织的作用具有两重性，生理量的1,25-(OH)2D3可刺激OB活性,促进骨形成；但大剂量可激活OC，增强OC的骨吸收作用。VD通过调节体内钙、磷代谢而影响骨代谢

19、，VD缺乏时可导致继发性甲旁亢，出现佝偻病或骨软化症。VD受体（VDR）基因敲除小鼠实验发现VD对骨组织也有直接作用。OB表达VDR，而VD可调节OB中许多靶基因表达，因而VD是骨形成的重要调节激素24。另一方面，24-羟化后的代谢产物24,25-(OH)2D3曾被认为是VD的降解产物。但近年发现，这种维生素衍生物仍具有骨代谢调节作用25，而且还可以促进骨折愈合。在骨折的新生组织中存在24,25-(OH)2D3的结合位点。（六）PTH和PTHrP 使用定位打靶技术破坏小鼠的PTHrP基因，动物发生软骨发育不良症，这是由于软骨细胞增殖减少、软骨细胞提前成熟所致。这种异常的软骨细胞可见于细胞分化的

20、多个时段，软骨生长板肥厚。缺乏PTHrP基因的纯合子小鼠不能存活，杂合子可生长到成年，但表现为低骨量。一般认为，PTH/PTHrP受体基因的表达由两个启动子调控。PTHrP以双功能性调节因子（bifunctional modulator）方式调节软骨细胞分化和增殖。最近发现，下游启动子调控骨和软骨组织中的PTH/PTHrP受体表达，1,25-(OH)2D3下调OB中PTH/PTHrP受体基因的下游启动子活性，但对软骨细胞无作用。（七）局部因子 不同部位的OP情况可不完全相同或完全不相同。这表明，局部因子在OP发病中的作用比循环激素更重要。OP病人多有IL-1、IL-6和TNF增高。IL-6为一

21、种多功能细胞因子，可作用于骨组织早期的OC，促进其分化和活性，刺激骨吸收。单核细胞、巨噬细胞和骨原细胞可分泌IL-6，而IL-1由生血干细胞分泌，可诱导骨原细胞分化为OC。TGF-和TNF可促进骨吸收，加速骨丢失。随着年龄增加，骨髓细胞OPG表达能力下降，OC生成增多，骨质丢失加速26。这些因子的调节机制仍未完全阐明。二、主要作用于骨形成的因素骨的形成主要由OB介导。OB来源于骨源细胞，较成熟的OB位于骨外膜的内层和骨小梁骨膜表面。在成骨过程中，向基质分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的沉积提供纤维网架，然后类骨质被矿化为正常骨组织。出生后的骨骼逐渐发育和成熟，骨量不断增加，约在30岁左右达

22、到一生的骨量最高值（骨峰值，peak bone mass, PBM）。青春发育期是人体骨量增加最快的时期，如因各种原因导致骨骼发育和成熟障碍致PBM降低，成年后发生OP的可能性增加，发病年龄提前。故PBM越高，发生OP的可能性越小或发生的时间越晚。因此，影响人体骨量的另一因素是增龄性骨丢失前的PBM。至PBM年龄以后，OP主要取决于骨丢失的量和速度。PBM主要由遗传素质决定，但营养、生活方式和全身性疾病等对PBM也有明显影响。（一）遗传因素 研究发现，多种基因参与了骨量的获得和骨转换的调控。这些基因主要包括：受体基因（VD核受体、雌激素受体、降钙素受体、3-肾上腺素能受体、糖皮质激素受体）等；

23、细胞因子、生长因子、激素和基质蛋白基因（TGF-1、IL-6、IL-1、PTH、IGF-1、I型胶原、2-HS-糖蛋白、骨钙素等）；OP易感基因（11q12-13，11q，1p36，2p23-24，4q32-34等）；其他基因（载脂蛋白E、HLA标志物等）。对同卵双胞胎的研究发现，遗传因素决定了70%80%的峰值骨量。同卵双生儿和异卵双生儿的腰椎BMD相关性差异是明显的，这说明遗传的许多因素主要决定了个体的BMD值（尤其是PBM值），尽管遗传因素对OP的影响已确定，近年的一些研究也证实了一些基因的等位基因变异增加是OP的危险因素，但所涉及的基因数目、它们的染色体定位、影响的程度、相互作用的方式

24、和与其他危险因素相互作用的方式尚未全部确定在决定BMD的遗传因素中，目前以VDR的研究较多，较充分，但结果不尽相同，可能与种族差异有关2729。VDR等位基因的多态性对BMD有显著影响，但具体机制仍未明了。VD受体基因起始密码子（VDRSC）和降钙素受体（CTR）基因多态性与3039岁健康妇女峰值骨量和绝经后妇女骨密度（BMD）及骨折均无关联。不同的VD受体等位基因决定了骨量和骨重建差异、峰值骨量、骨的韧性与强度12。北京地区绝经后妇女的ER基因Pvu II酶切多态性分布与桡骨松质骨以及桡骨密质骨的骨密度之间不存在相关性，而ER基因Xba I酶切多态性分布与桡骨松质骨以及桡骨密质骨的骨密度之间

25、存在相关性，xx基因型骨密度值最低，xx基因型骨密度值最高30。股骨颈的长度亦由遗传因素决定，前者是影响该部位骨折的重要因素之一。我们用基因芯片对17-雌二醇上调和下调人OB相关基因进行筛选，发现至少有30个基因的表达被上调，45个基因的表达被下调，但具体意义未明，因而有必要对单个基因表达的调节及其意义进行进一步研究。BMD仅仅是决定骨生物质量的一个方面，骨基质的质和量对OP和骨折的发生与否也起着重要作用。人们已开始注意到基质胶原和其他结构成分的遗传差异与OP性骨折的关系。腕部的骨折很难用全身或局部的BMD下降来解释，I型胶原的-1基因（COL1A1）的第一号内含子的Sp1（结合区）存在的多态

26、性与腕部骨折有关，并可通过分析COL1A1 Sp1的多态性分析来预测腕部和其他部位骨折的危险性31。用PCR-RFLP法检测1型胶原1（COL1A1）基因多态性，发现上海地区205名绝经后妇女的所有样本均为无限制性内切酶位点32。COL1A1基因多态性与绝经后妇女腰椎和股骨颈等处BMD无关。COL1A1基因多态性可能有较大的种族差异。该基因对BMD和OP的影响尚需在不同人群中进一步研究。二、钙的摄入量 钙是骨矿物质中最主要的成分。钙摄入不足必然影响骨矿化。在骨的生长发育期和钙需要量增加时（妊娠、哺乳等），摄入钙不足将影响骨形成和PBM。增加钙摄入量有助于防治OP，降低骨折危险（见本章第3节）。

27、但还必须同时考虑其他食物和营养成分的摄入量。例如，在北欧的挪威和瑞典，钙的摄入量高，但骨折的发病率也高。流行病学调查资料表明，这主要与摄入过多的视黄醇（维生素A 1.5 mg/d）有关33。PMOP妇女其肠钙吸收功能随着绝经的年限逐年下降，其机理包括绝经后雌激素水平下降而引起的继发性PTH和VD合成下降、雌激素不足导致肠道功能缺陷，小肠对VD处于不敏感或抵抗状态，雌激素不足直接影响雌激素受体而导致PMOP肠钙吸收障碍34。（三）生活方式和生活环境 足够的体力活动有助于提高PBM。OB和骨细胞具有接受应力、负重等力学机械刺激的接受体（acceptor）。故成年后的体力活动是刺激OB的一种基本方式

28、，活动过少者易于发生OP。此外，吸烟、酗酒、高蛋白、高盐饮食、大量饮用咖啡、VD摄入不足和光照减少等均为OP的易患因素。长期卧床和失重也常导致OP。（四）新生儿体重 胎儿在宫内的生长发育状况对个体成年以后的骨量有很大影响。Godfrey等发现，胎儿的生长发育受遗传因素和众多环境因素的影响。父母的遗传素质、母亲吸烟和体力活动量等均对胎儿骨的发育有影响35。妊娠期间母体雌激素的剧烈变化亦影响胎儿骨组织的发育，甚至可产生出生后的永久性骨病变。（五）峰值骨量 PBM是决定成年后是否发生OP以及OP严重性的一个主要因素。PBM越高者越不易发生OP，相反，PBM越低，发生OP的危险性越大。PBM是遗传因素

29、和环境因素共同作用的结果，一般自幼体健，个体具有健康素质，青春期发育正常者PBM较高。在遗传因素中，现认为VDR、ER、I型胶原1基因的多态性是最主要的。在后一类因素中，出生时体重、生活习惯、健康状态、体力活动为主要的影响因素，而男、女性的PBM的影响因素又有所不同36。虽然遗传因素决定了PBM的60%80%，但后天性的、不利于获得最高PBM的因素多是可以预防的37，38。例如，保证钙的摄入量和加强体育运动即有助于获得更高的PBM39。（六）体力活动和制动 个体在达到PBM后，一生中要减少20%30%的骨骼肌组织1，这一情况被称为肌肉减少症或低肌肉症（sarcopenia）。随着增龄而减少骨骼

30、肌量的原因是多种多样的，并常常伴有低骨量或OP，两者互为因果。由于肌肉量的下降，老年人活动减少，又可形成消瘦和OP之间的恶性循环。由此而导致的体力活动功能下降，食欲不振，身体平衡能力差，易摔倒等又进一步加重肌肉消耗和OP。相反，良好的体育锻炼和体力活动可预防OP的发生。由于主动或被动原因使机体制动（immobilization），骨骼失去机械应力的刺激，OB活性被抑制，而OC活性增强，导致所谓的“废用性OP（disuse osteoporosis）”，废用性OP主要见于长期卧床、骨骼肌麻痹、严重外伤和昏迷病人。骨组织的病理特点是骨小梁变粗、数目减少和皮质骨吸收变薄40。如果患者原有OP，则可发

31、生自发性骨折。当作用于骨组织的重力减弱或消除后，成骨活性下降，导致OP。这种OP的特点是发生于经常负重的骨骼部位，局部的细胞数减少、活性不足。在制动性动物模型中，BMD可下降60%，骨丢失首先发生于废用骨的骨髓衬面，骨吸收增加，而骨形成减少。至慢性期，成骨和破骨活性处于新的高水平的平衡状态41。（七）吸烟和饮酒 吸烟不但引起心血管疾病（高血压、动脉硬化和冠心病），诱发恶性肿瘤（肺癌、胃癌、肠癌、膀胱癌等），而且是PMOP的最主要病因。无论是动物实验还是临床研究都肯定了吸烟与OP的关系。吸烟量越多、时间越长，OP也越严重。虽然吸烟导致OP的机制尚未阐明，但其病理生理特征是骨吸收过多、破骨活性过强

32、、烟草中的BAP（benzoapyrene）和DMBA（7,12-dimethyl benzanthracene）均为多环芳香羟化合物（PAHs, polycycli aromatic hydrocarbons）。大鼠经BAP和DMBA处理后，BMD明显下降，与去卵巢大鼠相似。由于BAP和DMBA也存在于污染的大气、汽车尾气和液化石油气中，故长期接触这些物质的人群也易发生OP。20世纪末期以来，在许多国家流行一种无烟香烟（smokeless tobacco），抽吸这种香烟虽然危害可能少一些，但仍可引起OP。此外，吸烟也可通过干扰骨骼肌功能而引起OP。长期饮酒对骨代谢不利，慢性酒精中毒可伴有严重

33、的OP。除肝功能不全、脂代谢紊乱和蛋白质缺乏等因素外，乙醇对骨组织也可能有某种直接作用，如促进OC增殖与分化，而OPG可抑制乙醇的这一作用，促进OB的增殖42。（八）股骨颈几何形态 由遗传因素决定的股骨颈部的几何形状和生物质量存在很大的种族差异。股骨颈骨折的原因与其他骨折有一些特殊之处，股骨颈在同等外力作用下，是否骨折与股骨颈的长度、宽度等有重要联系。此外，股骨颈骨折与股骨颈的直径及股骨头的直径、Ward三角的形状等有关4345。因而，预测股骨骨折危险性时，除必须考虑局部的BMD外，还应将该部位的几何形态参数（如轴长、轴宽及Ward三角的面积等）作为预测因素46，47。（九）药物与放射性物质

34、可导致OP的药物很多。临床上最常见的是糖皮质激素、抗凝剂、抗惊厥药和methotrexate48，49。各种药物引起OP的作用机制不同。放射性骨坏死（osteoradionecrosis）是骨组织放射治疗中的一种严重并发症，表现为骨的愈合能力衰竭和自发性不可逆性骨组织坏死。在组织学上，开始表现为骨生成缺陷伴破骨性骨溶解，两种组织象混合存在，类同于Paget骨病（pagetoid mosaic），继而逐渐出现成纤维细胞性和胶原纤维性骨组织纤维化，最终变成大理石骨病，或伴化脓性，或伴非化脓性病理特征表现50。【病理生理和组织病理】一、骨量与骨的生物质量一般情况下，骨量（bone mass）是指骨的

35、容量，即骨质的多少。骨量与骨的功能和力学性能有密切关系。骨的脆性可由许多生物力学指标来反映，测量骨的生物力学性能是了解骨的“生物质量”的重要方法51，52。表4-2-6 骨量与骨质量骨量骨 质 量骨量骨大体形态结构（几何形态）骨矿密度骨微结构形态（骨结构的连续性）骨大小骨连续性骨细胞凋亡 骨吸收 骨形成骨矿物质特征 矿化 微损伤 胶原交联 抗骨吸收作用药物1. 雌激素/孕激素2. SERMs3. 二膦酸盐4. 降钙素5. 钙剂 促进骨形成药物6. PTH7. 1,25-(OH)2D3二、组织病理和生物力学特征（一）骨组分的改变 骨骼各部位的成分和组织构象也不一致（骨的不均一性，heteroge

36、neity）。骨量和骨结构的不均一性表现在多个方面，主要有：局限性骨基质矿化不良；矿化骨的空间构象不均一；氟化物沉积于骨矿晶体中。1局限性骨基质矿化不良 OP时，骨质密度下降，骨骼组织变得疏松，而且存在骨矿物质的减少，单位骨组织中的矿物质含量下降53。在骨的矿物质相（mineral phase）方面，碳酸盐和钙/磷（Ca/Pi）比值也下降，钠（Na）与镁（Mg）的比例相对增加。在微显像图和病理切片上，骨基质的矿化存在微不均一性（microheterogeneity）54，但是骨的组织形态学特征并不支持骨质软化的诊断。在原发性OP病人中，多数病人的矿化正常，约1/4的病人存在局限性矿化不良的组织

37、相（骨骼中的钠和镁含量相对增多），提示骨骼缺钙更为突出。少数病人表现为骨基质减少，但矿化正常。在OP基础上发生矿化不良的原因未明。矿化不良将严重影响骨的生物强度（如弹性模量），这种骨骼的抗骨折能力显著下降，因为骨矿含量增加7%可使骨的硬度增加3倍，而抗骨折强度增加1倍。给予钙剂和VD治疗后，可使骨的组织得到改善，骨组织中的钠含量有所下降。因此，矿化不良可能主要与钙缺乏和（或）同时伴有的VD缺乏有关。此外，也可能与长期的高蛋白饮食有关。2矿化骨的空间构象不均一性 Crofts等发现，在骨丢失时，骨的矿化以Haversian管为中心，距离中心越远，骨的矿化越差55，骨折也往往从远离Haversia

38、n管的部位开始。3氟化物在骨晶中的沉积 骨组织中的羟磷灰石（hydroxyapatite）晶体中掺入氟化物（羟氟灰石）可使骨的脆性增加。全球的慢性氟中毒十分常见，高龄病人如长期接触氟化物（1mg/L即1ppm）易发生这种现象。（二）骨小梁的连续性丧失 当发生OP后，小梁的形状变为杆状，并出现弥漫性断裂，使骨小梁的无骨空间体积扩大，这是骨脆性增加的结构原因之一。我们用扫描电镜观察到大鼠卵巢切除4个月后，腰椎椎体骨小梁变细、连接中断、骨小梁数目减少，骨小梁表面可见吸收陷窝。在脊椎骨的松质骨中，纵向的小梁较横向的骨小梁肥厚而粗长（约200m），但横向的骨小梁也是组成骨强度的主要因素。如图4-2-7所

39、示，在假定的理想实验条件下，单根横向骨小梁与纵向骨小梁相连或不相连时，它们所能承受的负荷力（即破裂强度，breaking strength）之差为4倍。图4-2-7 骨小梁连续性丧失对骨强度的影响注：Pcr：弯曲负荷临界值（critical buckling load）。Pcr = 1.0Pcr = 4.0（三）骨粘合线的积聚 交织骨的抗拉强度（张力强度，tensile strength）较板状骨差，含次级Haversian管的骨质的抗拉强度下降的原因与粘合线积聚有关。后者是骨重建和遗留下来的尚未被矿化的骨质（类骨质）。进行疲劳性骨微损伤试验时，弯曲或断裂的骨端总是发生于粘合线处。成年人的松质

40、骨和皮质骨经反复骨重建后，总可以见到一定量的粘合线。这种粘合线在骨的代谢转换加速时显著增多，因而骨的张力强度下降，尤以松质骨的弹性模量（elastic moduli）和抗疲劳强度（fatigue strength）下降更明显56。（四）皮质骨的多孔性 皮质骨的小孔代表Haversian管和骨细胞部位。40岁以后，皮质骨的小孔增多，这是骨吸收加速所致。例如，在股骨颈骨折前，往往先出现股骨颈部前下至后上中轴皮质骨的变薄，此处多孔性增加，皮质骨转化为小梁骨（trabecularization），骨脆性增加，在外力作用很易骨折。同样，凡骨吸收增加的疾病（如甲旁亢、Paget骨病、OP等）均可出现类似的

41、病理改变。（五）疲劳损伤和骨应力作用 任何物体均有疲劳损伤（fatigue damage）的属性。骨组织在反复接受疲劳损伤后，可逆性损伤变为不可逆性的疲劳损伤，弹性模量下降，并最终产生结构破坏。骨与其他材料不同，疲劳损伤易积聚并转变为结构损伤，这可能是疲劳损伤导致骨折的原因之一。我们应用自制的骨疲劳损伤机57的试验结果表明，微破裂指标 ，如BMD、骨形态计量学指标和骨生物力学指标一样可作为OP发生及抗OP药物疗效评价的一种新指标，在评价骨结构力学性能改变时加以补充，较一般力学指标为佳。三、内分泌和旁分泌激素的致病作用在细胞水平，骨组织中的成骨性谱系细胞、破骨性谱系细胞之间的作用相互影响、相互平

42、衡维持着骨的正常重建与代谢。在组织水平，细胞因子参与骨的代谢调节，一方面影响骨组织细胞的活化，另一方面也对代谢酶和调节激素的基因表达有调节作用，从而形成多个层面的、相互联系和制约的骨重建调节网络。在这些骨重建的调节因素中，任何层面和任何环节的失常均可导致骨重建功能紊乱，当骨形成小于骨吸收时，即可发生OP或其他类型的代谢性骨病。（一）内分泌激素与OP 在原发性OP的发病机制中，调节钙磷代谢的内分泌激素如PTH、CT和1,25-(OH)2D3等所起的作用较小。由于钙摄入不足，阳光照射少、食量下降和消化系统功能减退等原因，可引起血钙下降，导致继发性甲旁亢。这些病人对外源性PTH的反应迟钝58，可能与

43、局部的细胞因子使骨吸收已经增强有关。原发性OP病人GH的脉冲性分泌可消失，血清IGF-1水平下降；而应激时，糖皮质激素反应时间延长。上述这些改变均可能使原发性OP的病情恶化。雌激素可调节RANKL和M-CSF所介导的骨形成，其作用途径涉及c-Jun。M-CSF是单核-吞噬细胞增殖、分化的关键性调节因子59，雌激素可下调M-CSF表达，抑制OC功能，亦可调节人肥大细胞中细胞因子的分泌。骨吸收时积聚大量的肥大细胞，在体外培养时诱导OBOPG的表达，促进骨形成。在缺乏雌激素时，肥大细胞分泌TNF和IL-6增多。（二）旁分泌激素、细胞因子与OP 骨髓中存在的生血干细胞（hematopoietic st

44、em cells）和间充质干细胞（mesenchymal stem cells）是OB和OC的前身细胞。这些干细胞可分泌许多旁分泌因子，它们作用于骨组织细胞，调节骨代谢60，61。此外，血管、软骨、肌肉、肌腱、滑膜液、血小板、白细胞等也可分泌许多细胞因子来调节骨代谢62。虽然目前尚未发现这些旁分泌激素或细胞因子的分泌异常即可引起OP，但这些因子在OP病因和病理生理中的作用是公认的。多发性骨髓瘤瘤细胞可分泌多种细胞因子（如IL-1、IL-6、TGF等），迅速导致骨丢失和严重的OP，其组织学表现与严重的原发性OP类似。【临床表现】较重患者通常有“腰背疼痛”或“全身骨痛”等诉说，严重者可“身材变矮”

45、或发生“驼背”等，轻者无任何不适。疼痛是OP的最常见症状，以腰痛最突出，约67%为局限性腰背疼痛，9%为腰背痛伴四肢放射痛，10%伴条带状疼痛，4%伴四肢麻木感等。由于患者的负重能力减弱，患者活动后常导致肌肉劳损和肌痉挛，使疼痛加重。肌肉（尤其是深部肌）疼痛常见于老年人肌肉萎缩、肌无力者。OP本身引起的腰背疼痛需与腰肌扭伤、腰肌劳损鉴别。前者的骨痛局限于脊柱，以脊椎棘突最明显，可伴有压痛或叩击痛（提示脊椎压缩性骨折）。并发脊椎压缩性骨折者的上部量（头颅至耻骨联合上缘）小于下部量（耻骨联合上缘至足底），严重者出现脊柱前屈和驼背，部分患者可出现脊柱后侧凸或胸廓畸形。（一）骨痛 不伴骨折时，检查不能

46、发现压痛区（点）。骨痛常于劳累或活动后加重，负重能力下降或不能负重。四肢骨折或髋部骨折时肢体活动明显受限，局部疼痛加重，有畸形或骨折的阳性体征。（二）身材缩短 常见于椎体压缩性骨折，可单发或多发，有或无诱因；患者发现或被人发现身材变矮。严重者伴驼背，但罕有神经压迫症状和体征。（三）骨折 常因轻微活动或创伤而诱发，通常于弯腰、负重、挤压或摔倒后发生骨折。多发部位为脊椎、髋部和前臂；但其他部位亦可发生，如肋骨、盆骨、肱骨甚至锁骨和胸骨等。脊椎压缩性骨折多见于绝经后OP患者，发生骨折后出现突发性腰痛，卧床而取被动体位，但一般无脊髓或神经根压迫体征。OP患者的腰椎压缩性骨折常导致胸廓畸形，后者可出现胸

47、闷、气短、呼吸困难，甚至紫绀等表现，肺活量、肺最大换气量下降，极易并发上呼吸道和肺部感染。胸廓严重畸形使心输出量下降，心血管功能障碍。髋部骨折以老年性OP患者多见，通常于摔倒或挤压后发生；骨折部位多在股骨颈部（股骨颈骨折，完全性股骨颈骨折多需手术治疗，预后不佳）。如病人长期卧床，更加重骨质丢失，常因并发感染、心血管病或慢性衰竭而死亡。髋部骨折后一年内的死亡率高达50%，幸存者有50%75%的患者伴活动受限，生活自理能力明显下降或丧失。【分类与诊断】一、OP的分类可分为三类：第一类：原发性OP：又分为型（绝经后OP）和型 （老年性OP）；第二类： 继发性OP：可分为：内分泌性疾病；骨髓增生性疾病

48、； 药物性骨量减少；营养缺乏性疾病；慢性疾病（明显的实质器官疾病，结缔组织疾病）； 先天性疾病；废用性骨丢失；其他能引起OP的疾病和因素。第三类：特发性OP二、诊断标准 根据WHO专家组的诊断标准63，OP的诊断需根据BMC（或BMD）测定结果，首先确定是低骨量（osteopenia，低于同性别正常人群的峰值骨量的1 SD2.5 SD）、OP（osteoporosis，低于峰值骨量的2.5 SD以上）或严重OP（OP伴一处或多处自发性骨折）；然后再明确是原发性或继发性OP。原发性OP又分为I型（绝经后OP，PMOP）和型（老年性OP）。此外，也有人将上述的原发性型和型统称为退行性OP（degenerative osteoporos