GMP基础知识培训(.7.25).ppt

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1、2vGMPGMP是是药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范Good Manufacture Good Manufacture PracticePractice for Drugs)for Drugs)的英文缩写。的英文缩写。v是对药品生产企业生产过程的合理性、生产设备的是对药品生产企业生产过程的合理性、生产设备的适用性和生产操作的精确性、规范性提出的强制性要适用性和生产操作的精确性、规范性提出的强制性要求。求。v是是药品生产企业药品生产企业必须遵循的必须遵循的强制性规范强制性规范GMP 简介3 培训内容培训内容GMP的由来和发展史的由来和发展史 1 GMP的主要内容的主要内容 3 2GMP的

2、指导思想与实施核心的指导思想与实施核心实施实施GMP的目的的目的“四防四防”44药物灾难，促成GMP的诞生“反应停反应停”事件事件v 1959年原联邦德国格仑南苏制药厂生产销售了一种名为“反应停”用于治疗妊娠反应的镇静药品。至1963年该药在世界各地致畸胎儿12000余例，波及原联邦德国、加拿大、日本等28个国家。患婴无肢、短肢、肢间有蹼、形似海豹，且有心脏畸形等先天性疾病，死亡率达50%以上。反应停的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。v 造成这场灾难的原因是：该药品未经严格的临床前药理试验，且生产厂家隐瞒了收到的有关反应停的毒性报告，又未及时回收药品。美国FDA（食品卫生管理局

3、）在审查该药时发现反应停缺乏足够的临床实验数据而拒绝进口，所以避免了此次灾难，仅有9例私人从国外携药造成的病例。 GMP的由来51963年年，美国国会颁布了世界上第一部，美国国会颁布了世界上第一部GMP法规。法规。世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）1969年采用年采用GMP体系作为药品生产的体系作为药品生产的监督制度。监督制度。1975年年11月正式公布月正式公布GMP。 1979年第年第28届届世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推荐荐GMP，并确定为世界卫生组织的法规。，并确定为世界卫生组织的法规。中国中国1982年开始推行，年开始推行，1988

4、年正式推广，并分别年正式推广，并分别于于1992年、年、1998年、年、2010年进行了三次修订。我国现实施的为年进行了三次修订。我国现实施的为2010版版。 GMP的诞生是制药工业史上的里程碑，它标志着制药业全面的诞生是制药工业史上的里程碑，它标志着制药业全面质量管理的开始。实施药品质量管理的开始。实施药品GMP认证是国家对药品生产企业监认证是国家对药品生产企业监督检查的强制性措施和制度。督检查的强制性措施和制度。 GMP的发展史6GMP的指导思想和实施核心 指导思想： 任何药品质量的形成是设计、生产出来的，而不是检验出来的，我们必须要做到有： 1.系统的思想 2.预防为主的思想 3.全过程

5、控制的思想 4.全员参与的思想实施GMP的核心“四防” 1.防污染 2.防交叉污染 洁净生产，防止污染 注意隔离，防止交叉 3.防差错 4.防混淆 规范生产，消灭差错 有序生产，避免混淆 实施GMP所有的工作都是围绕“四防”展开。7 实施实施GMP的原因：的原因： 1.药品质量风险药品质量风险 1.1.药品质量风险类型药品质量风险类型 设计缺陷：在研发、临床试验中没被发现。设计缺陷：在研发、临床试验中没被发现。 生产缺陷：造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不生产缺陷：造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不能得到维持，在药品使用前不能达到药品的安全、有效、均一和

6、稳定。能得到维持，在药品使用前不能达到药品的安全、有效、均一和稳定。 用药质量风险：误用、错用、滥用等或使用方法不正确。用药质量风险：误用、错用、滥用等或使用方法不正确。 2.法律法规的要求法律法规的要求中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法、药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范（GLP）、）、药品临床试验质量管理规范药品临床试验质量管理规范（GCP）、）、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（GMP）、）、药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范（GSP）、）、中药材生产质量管理规范中药材生产质量管理规范（GAP）、）、医疗机构制剂配制质量管理规范医疗机构制剂配

7、制质量管理规范 3企业参与市场竞争企业参与市场竞争GMP的指导思想和实施目的8案例1：磺胺酏事件 1937年，美国田纳西州一位药剂师配制了一种磺胺酏剂，导致引起300多人急性肾功能衰竭，107人死亡；其实，磺胺本身并无问题，原因是甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致。案列2 ：云南开远刺五加事件 1.事件:2008年完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售， 2.后果：造成了3人死亡4人受伤。 3.惩罚：收回“药品GMP证书”，企业直接责任人十年内不得从事药品生产、经营活动 。 4.责任：被控销售假药罪；索赔百万余元。GMP的指导思想

8、和实施目的9 案例3： “欣弗” 事件 1.事件：“欣弗”是“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”的商品名。自2006年6月至7月，安徽华源生物药业有限公司在生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)过程中，未按批准的工艺参数灭菌，随意降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，结果无菌检查和热原检查不符合规定。 2.后果：影响全国 16 省区，报告欣弗不良反应病例 93 例，死亡 11人 3.判定： “欣弗”属于 。GMP的指导思想和实施目的10实施实施GMP的目的的目的 保障药品安全、有效、均一、稳定。 1.确保持续稳定地生产出符合预定用途和药品标准的药品； 2.保护消费者的利益，保

9、证人们用药安全有效； 3.保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循； 4.是企业和产品竞争力的重要保证，是与国际标准接轨，使医药产品进入国际市场的先决条件； 5.是政府对制药企业实施监管的法律依据。GMP的指导思想和实施目的11 20102010版版药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（简称（简称GMPGMP）于）于20112011年年3 3月月1 1日实施。日实施。2010版版GMP共共14章节章节313条条5个附录。个附录。 各章节依次为：总则、质量管理、其余各章依次为机构与人各章节依次为：总则、质量管理、其余各章依次为机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管员、

10、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则。产品发运与召回、自检、附则。 五个附录：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂。五个附录：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂。 GMP的内容简介12与GMP实施配套的相关规范 1.GMP实施条款：2010版药品生产质量管理规范 2.2010版GMP实施指南全书共六册，包括： 2010版药品GMP实施指南-质量管理体系2010药品GMP指南-厂房设施与设备2010药品GMP指南-口服固体制剂20

11、10药品GMP指南-无菌药品2010药品GMP指南-质量控制实验室与物料系统2010版药品GMP指南-原料药 GMP的内容简介133.GMP认证检查指南2.1GMP检查项共266项，其中：关键项101项，一般项165项评定标准： （一）未发现缺陷的，通过认证； （二）未发现严重缺陷，且一般缺陷10项，企业改正并经所在地省级医药监督管理部门检查确认后，方可通过认证；省级药品监督管理部门应出具检查确认报告，并附企业缺陷更改情况或说明。 （三）发现严重缺陷或一般缺陷11项的，不予通过认证。2.2原料药检查项共172项，其中：关键项47项，一般项125项评定标准：（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷20%

12、，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。（二）发现严重缺陷或一般缺陷20%的，不予通过药品GMP认证。 GMP的内容简介14防污染 洁净生产，防止污染防交叉污染 注意隔离 防止交叉防差错 规范生产，消灭差错防混淆 有序生产，避免混淆 GMP实施核心“四防”15混淆定义：是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药。表现形式： 两种不同的原辅料或级别不同的同种原辅料混在一起； 两种不同编码的同类包材及标签等混在一起； 两种不同的产品、不同批号的同种产品、或同种同批而所 用包材不同的产品混在一起；

13、 合格品与不合格品，或已检品与待检品混在一起。 GMP实施核心一防混淆16防混淆的主要措施： 自始至终对物料进行明确标识： 鉴别标识： 编码，名称，规格，入库序号等； 状态标识：包括物料、设备、仪器、清洁等状态 合格-绿色标签 待检-黄色标签 不合格红色标签 GMP实施核心一防混淆17差错定义： 主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右；产生的原因主要是：（分析）人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起工作责任心不强、 工作能力不够、 培训不到位 GMP实施核心二防差错18知道做什么知道做什么知道为什么要这么做知道为什么要这么做知道不这样做可能导致的后果知道不这样做可能导致的后果

14、GMP要求：要求： 对从事药品生产的各级人员应按对从事药品生产的各级人员应按GMP要求进行培训和考核。要求进行培训和考核。Thou shall write procedures!Thou shall follow the written procedures!Thou shall record the work done !Thou shall validate this work!Though shall design and build appropriate installations and equipment !Thou shall maintain these installati

15、ons and equipment !Thou shall be competent by education, training and experience !Thou hall be clean!Thou shall control the quality!Thou shall verify compliance by audits! GMP实施核心二防差错19培训的内容：1.人员资质和能力的审核：专业、能力、责任心等；2.岗位职责、SSOP理论和实践技能；3.规范3.1法律法规3.2企业规范（规章制度、行为规范等）（GMP 26条）培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实

16、践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训， GMP实施核心二防差错20防差错标识状态管理目的：规范生产管理，防止差错，保证药品安全、均一、有效。主要包括：设备状态标识、计量器具状态标识、物料状态标识、清洁状态标识、生产状态标识等。见范例 GMP实施核心二防差错21对生产和工艺控制，我们必须对生产和工艺控制，我们必须 :遵循批准过的现行的操作遵循批准过的现行的操作SOPSOP ：即标准作业程序，就是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来，用来指导和规范日常的工作。SSOP:是食品企业在卫生环境和加工要求等方面所需实施的具体程序，是食品企业明确在食品生产中如何做到清洗、

17、消毒、卫生保持的指导性文件。SSOP和GMP是进行HACCP认证的基础。 投料、取样、检验、投料、取样、检验、IPC、贴签包装所、贴签包装所有的生产过程必须严格按照有的生产过程必须严格按照SOP操作操作 GMP实施核心二防差错防差错生产管理22v避免混批避免混批避免错误的标签避免错误的标签物料平衡计算物料平衡计算严格的清场严格的清场v为防止产品被污染和混淆，生产前应确认无上为防止产品被污染和混淆，生产前应确认无上次生产的次生产的遗留物遗留物v遵循程序，我们的工作不允许任何差错遵循程序，我们的工作不允许任何差错错误的药物错误的药物 （由于标签错误）（由于标签错误）= 毒药毒药 GMP实施核心二防

18、差错防差错清场管理23v有书面程序描述如何有书面程序描述如何接收接收取样取样测试测试v贮存条件：由稳定性研究来决定贮存条件：由稳定性研究来决定v虫鼠控制虫鼠控制v厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。v温湿度控制（定期监测）温湿度控制（定期监测）v库存控制库存控制 GMP实施核心二防差错防差错物料管理24 物料按品种、规格、批号分别存放。 按规定的储存条件储存，每一批有明显的状态标识 有复验期，按期复验，如有特殊情况应及时复验 过有效期物料不得用于生产 先进先出原则 GMP实施核心二防差错防差错物料管理25污染定义：在生产、取样、更换包装或物料储存、转移等

19、过程中发生的具有其他特性或外来的物质进入或混入原辅料、中间体、或活性物料的异常情况。是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物质变得不纯净或不适用时，即受污染。简单的说，当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染。所有与程序规定不符的操作均会带来污染的风险。 GMP实施核心三防污染26污染的种类： 化学污染 引入了不同的活性成分或杂质 物理污染 混入了异物 微生物污染 带入了微生物 GMP实施核心三防污染27交叉污染定义： GMP实施核心四防交叉污染28交叉污染有可能源于交叉污染有可能源于: 空调系统过滤器的问题空调系统过滤器的问题 桶盖没盖好桶盖没盖好 压差问题压差问题交叉污染的来

20、源物料A物料B通风系统通风系统 GMP实施核心四防交叉污染29v一般来说，交叉污染存在于多产品工厂一般来说，交叉污染存在于多产品工厂清理产品清理产品B的残留物的小铲子直接用于产品的残留物的小铲子直接用于产品A 污染产品污染产品A: 这是典型的交叉污染这是典型的交叉污染上一批产品没有彻底清洁好就生产下一批，由此可见每批产品生上一批产品没有彻底清洁好就生产下一批，由此可见每批产品生产结束后清场的重要性。产结束后清场的重要性。同一区域配制、灌装不同产品同一区域配制、灌装不同产品生产前应确认无上次生产的遗留物生产前应确认无上次生产的遗留物 GMP实施核心四防交叉污染30注意，即使是微小注意，即使是微小

21、的混批的混批也能污染整个批也能污染整个批由混批导致的污染 GMP实施核心四防污染31由异物导致污染原料原料由容器没有完全密封，可能导致的污染由容器没有完全密封，可能导致的污染 GMP实施核心四防污染32金属颗粒金属颗粒尘埃尘埃纤维或碎布片纤维或碎布片烟头烟头玻璃碎片玻璃碎片毛发毛发由异物造成的污染口袋里掉出东西口袋里掉出东西.微小的颗粒 GMP实施核心四防污染33由微生物导致污染微生物是活的有机体微生物是活的有机体 我看不到？我看不到？霉菌，细菌，真菌霉菌，细菌，真菌. GMP实施核心四防污染34看起来很干净吗看起来很干净吗 !你会大吃一惊的！你会大吃一惊的！ GMP实施核心四防污染由微生物导

22、致污染35我们被微生物所包围 GMP实施核心四防污染由微生物导致污染36v人被称作生产控制污染的人被称作生产控制污染的“第三大帮凶第三大帮凶” 人的头发和皮肤;水滴如呼吸、咳嗽和喷嚏衣着;化妆品和手饰;人为差错引起.v人是最大又是最不易控制的微粒发生源。人是最大又是最不易控制的微粒发生源。每一平方米皮肤可产生每一平方米皮肤可产生0.3微米或更大的微粒微米或更大的微粒1033x108。每一平方米外衣可产生每一平方米外衣可产生0.3微米或更大的微粒微米或更大的微粒1083x108。每一个在洁净室工作的人就相当于一个拥有每一个在洁净室工作的人就相当于一个拥有20亿个微粒的亿个微粒的粒子库粒子库会影响

23、药品生产过程的是人体口腔及皮肤上的微生物会影响药品生产过程的是人体口腔及皮肤上的微生物人是最大的污染源 GMP实施核心四防污染37人体行为产生的微粒人体携带微生物的数量惊人: 说话一分钟可产生1500020 000个微粒（5um) 咳嗽可产生20 000700 000个微粒（5um) 打喷嚏可产生20 0001 400 000个微粒（5um)人是最大的污染源 GMP实施核心四防污染38微生物污染水平 GMP实施核心四防污染枯草芽孢杆菌 Bacillus subtilis 金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus 3939 GMP实施核心四防污染未洗的手洗净的手消毒剂洗净的手皂

24、液清水漂洗40污染的来源： 原辅包材料供应商控制进货检验 生产环境制剂工厂清洁消毒程序 空调系统洁净区域的环境监测 水系统水系统监测控制程序 设备设备清洁程序 人员GMP控制 GMP实施核心四防污染41人员卫生（GMP条款为2937条） 第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生

25、产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。 GMP实施核心四防污染人员卫生42第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。

26、第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。 GMP实施核心四防污染人员卫生43（GMP36条款）条款）我不能吃喝我不能吃喝我不能抽烟我不能抽烟 我不能带入任何与生产无关的物品我不能带入任何与生产无关的物品 穿工作服，戴头套、鞋套穿工作服，戴头套、鞋套 生产区工作人员随时注意生产区工作人员随时注意 保保持个人清洁，做到持个人清洁，做到“四勤四勤”即即勤勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣剪指甲、勤理发剃须、勤换衣服、勤洗澡。服、勤洗澡。 （GMP29、30条款）条款） GMP实施核心四防污染人员卫生44七步洗手法 GMP实施核心四防污染人员卫生45头发应完全包在帽子

27、内头发应完全包在帽子内 GMP实施核心四防污染人员卫生46在洁净区在洁净区 任何不恰当的行为都可能导致污染的发生任何不恰当的行为都可能导致污染的发生 我不能我不能(让身体部位越过暴露的产品和物料、聊天、手接触物品后不让身体部位越过暴露的产品和物料、聊天、手接触物品后不及时消毒、靠墙、或座在地面、取下护目镜、取下口罩及时消毒、靠墙、或座在地面、取下护目镜、取下口罩不得化妆和佩带饰物，不得裸手接触药品，应勤洗澡。（不得化妆和佩带饰物，不得裸手接触药品，应勤洗澡。（GMP35、37条款）条款）严格控制进入洁净室的人数严格控制进入洁净室的人数工作时关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。仅限于该区域生工作

28、时关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。仅限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入，对临时外来人员应进行指导产操作人员及经批准的人员进入，对临时外来人员应进行指导和监督。和监督。 （GMP33条款）条款） GMP实施核心四防污染人员卫生4747( (一一) )( (二二) )更衣（GMP34条款） GMP实施核心四防污染人员卫生48v生产人员应定期进行健康检查，并建立健康档案，至少每年体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。（GMP31、32条款） GMP实施核心四防污染人员卫生49vGMP条款3870条对药品生产的厂房设施进行规范。v我们所要做的就是 1.按照规范

29、进行配置资源； 2.建立规范化的程序：厂房设施清洁消毒 3.按照程序严格执行 4.需要注意的是进行厂房设施的维护、清洁、保养过程中，要选择合适的方法、合理的时机、正确的工器具、严格执行的人员。这样，就有保证了 GMP实施核心四防污染厂房设施50 GMP实施核心四防污染厂房设施51有整洁的生产环境；合理的厂区布局；适当的厂房维护；适当有整洁的生产环境；合理的厂区布局；适当的厂房维护；适当的照明、温度、湿度和通风；的照明、温度、湿度和通风； 厂房应当能够有效防止昆虫或厂房应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。其它动物进入。生产区和贮存区应有足够的空间；根据药生产区和贮存区应有足够的空间；根据药品品种

30、、生产操作要求及外部环境状况等品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统。配置空调净化系统。 GMP实施核心四防污染厂房设施52洁净室（区）的内表面（墙壁、洁净室（区）的内表面（墙壁、地面、天棚）平整光滑、无裂地面、天棚）平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于清洁；其建筑结构、设施便于清洁；其建筑结构、设施及其使用均具有减少该区域内及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留功能。污染的介入、产生和滞留功能。GMP条款：第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进

31、行消毒。 GMP实施核心四防污染厂房设施53温度、湿度、照度、压差、悬浮粒子、沉降菌等基本指标，只有当生产区相应的各项指标符合标准，才能进行生产。GMP条款：第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 GMP实施核心四防污染厂房设施54仓储区有足够的空间有序存放各种物料和产品；有满足物料或产品的贮存条件和安全贮存的求。GMP条款：第五十七条仓

32、储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。 GMP实施核心四防污染厂房设施55GMP条款：第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条必

33、要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。 GMP实施核心四防污染厂房设施56GMP条款71101条从设备的设计和安装、维护和维修、使用和清洁、校准、制药用水来进行了要求和规范。 （71条） 设备的设计、选型、安装、改造应符合生产要求，便设备的设计、选型、安装、改造应符合生产要求，便于操作、清洁、维护、消毒或灭菌，并能防止差错和减少污染。于操作、清洁、维护、消毒或灭菌，并能防止差错和减少污染。 （74条）与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易条）与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品

34、或清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质向药品中释放物质。 GMP实施核心四防污染设备57第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。（87条）生产设备应当有明显的状态标识；（条）生产设备应当有明显的状态标识；（89条）主要固定管道应当条）主要固定管道应当标明内容物名称和流向。标明内容物名称和流向。GMPGMP条款从条款从90959095条进行了设备的校条进行了设备的校准规范准规范用于生产和检验的衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器量程和精度符合生产和检验要求，定期校准并有明显的合格标识。 GMP实施

35、核心四防污染设备58我们要使设备保持干净整洁我们要使设备保持干净整洁 - 清洁清洁- 维修维修- 校验校验必须建立书面程序并定期审核必须建立书面程序并定期审核 程序必须被严格遵守程序必须被严格遵守 GMP实施核心四防污染设备59 为什么要随手关门？为什么要随手关门？保持风平衡，防止空气交叉污染，防止蚊虫鼠的侵入保持风平衡，防止空气交叉污染，防止蚊虫鼠的侵入 为什么从事接触药品生产的工作要戴口罩为什么从事接触药品生产的工作要戴口罩 为什么要经常洗澡、进入洁净区要穿连体洁净工衣为什么要经常洗澡、进入洁净区要穿连体洁净工衣防止体表、毛发中微生物污染洁净区环境及药品防止体表、毛发中微生物污染洁净区环境

36、及药品 注意：必须戴帽子，因为头发中有大量的微生物，如发癣菌属、表皮癣菌属、注意：必须戴帽子，因为头发中有大量的微生物，如发癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属及念珠菌属微生物。小孢子菌属及念珠菌属微生物。 为什么进出生产区域必须洗手为什么进出生产区域必须洗手进入生产区域洗手是为了防止手部对产品、物料、设备的污染进入生产区域洗手是为了防止手部对产品、物料、设备的污染出来时洗手是为了保护自身免受药品损害出来时洗手是为了保护自身免受药品损害GMP防污染基本问答 GMP实施核心四防污染60v一些例子一些例子没有履行确认的职责，缺粒/没有打印批号-投诉，客户对我们信心的下降没有按生产规范配料-产品报废没有按

37、程序清洁消毒灭菌-污染、产品报废或者召回v任何由于生产问题导致的产品召回都会损害我们在客户那里的声誉。一旦Recall， 就会花费大量的钱。如果我们不遵循程序 GMP实施核心四防污染61GMP条款从150163条对文件进行了规范： 其中 150153条：文件的重要性和总要求； 154158条：文件的管理； 159条163条：记录管理的要求。文件是质量保证系统的基本要素。文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。2、文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应按要求管理。3、记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除；应保持清

38、洁，不得撕毁和任意涂改。 GMP实施核心四防污染文件记录62我控制了我控制了DateProduct XBatch recordPressurenVerifid by: ABCDEFHour8:30C120 145Date: Initials我还要控制我还要控制v批文件批文件对每一批产品，我们必须证明从原料的接收到成品的包对每一批产品，我们必须证明从原料的接收到成品的包装和销售的每一步都是按照书面指令来完成的。装和销售的每一步都是按照书面指令来完成的。批文件中关键的操作参数必须经复核。批文件中关键的操作参数必须经复核。做一步，记一步做一步，记一步 GMP实施核心四防污染文件记录63记录的重要性：

39、记录的重要性：v如实记录你所做的每个步骤，有助于如实记录你所做的每个步骤，有助于改进过程改进过程识别发生的问题识别发生的问题一旦产品召回，客户投诉或问题诊断时就特别重要一旦产品召回，客户投诉或问题诊断时就特别重要如果你忘记录入数据或者没有签名，就没有证据说明你已作了这如果你忘记录入数据或者没有签名，就没有证据说明你已作了这个动作个动作/活动。活动。在检查的时候，你就不能提供符合性证据，如果你无法提供检查在检查的时候，你就不能提供符合性证据，如果你无法提供检查审核要的记录，一个不符合项就产生了。审核要的记录，一个不符合项就产生了。 GMP实施核心四防污染文件记录64各岗位人员必须认真填写记录，做

40、到及时、准确、完整、清晰、各岗位人员必须认真填写记录，做到及时、准确、完整、清晰、真实有效，并对填写的内容负责，真实有效，并对填写的内容负责，禁止禁止事后凭回忆写记录，事后凭回忆写记录，先将其记录于某处然后再填写正式记录。先将其记录于某处然后再填写正式记录。一律采用一律采用钢笔、水笔或圆珠笔填写钢笔、水笔或圆珠笔填写，不得用铅笔填写，字迹清晰，不得用铅笔填写，字迹清晰如因记录内容过多填写不下，则可另附纸于其上并在原记录处作说明。附纸上应如因记录内容过多填写不下，则可另附纸于其上并在原记录处作说明。附纸上应有记录人签名及日期有记录人签名及日期要求按记录设计表格内容填写，不得有空格，若无内容填写时

41、一律划水平要求按记录设计表格内容填写，不得有空格，若无内容填写时一律划水平 “”，不得空格；若填写内容与上项相同时，应重复填写，不得用，不得空格；若填写内容与上项相同时，应重复填写，不得用“”等符号或等符号或“同上同上”代替。代替。记录填写错误进行修改时，应采用记录填写错误进行修改时，应采用“杠改杠改”法，即在错误的内容上划水平线，在法，即在错误的内容上划水平线，在其上方或下方书写正确的内容，并在旁边签上名字（或加盖印章）、注明日期，其上方或下方书写正确的内容，并在旁边签上名字（或加盖印章）、注明日期，记录的更改只能由记录人进行，他人不得代替更改。记录的更改只能由记录人进行，他人不得代替更改。

42、填写日期一律横写，如填写日期一律横写，如7月月1日，不得写成日，不得写成7/1或或1/7；填写人或审核人签名应完整，；填写人或审核人签名应完整，不得只书写姓或者名字。不得只书写姓或者名字。 GMP实施核心四防污染文件记录65人-机构与人员： 经过培训的，胜任其工作岗位的员工机-厂房，设施与设备 布局、设计避免交叉污染设备 合理的设计和安装，便于清洁及日常维护料-物料管理 有可追溯性 有质量标准、效期及储存期规定法-法规及文件 反映现状的文件 验证过的生产工艺 对每一个操作的控制记录环环境卫生 注重卫生和清洁，防污染GMP四防五大要素 GMP实施核心四防污染66洁净区操作常识洁净区操作常识1.对

43、洁净室（区）要求洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。洁净室（区）不得存放非生产物品和个人杂物，洁净室（区）的废弃物应及时处理洁净区内操作人员、空气置换次数与洁净区洁净度的关系 洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，A级洁净室（区）内不得设置地漏。 洁净室（区）使用的传输设备不得穿越空气洁净度较低级别区域；洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向须合理67洁净区操作常识洁净区操作常识1.对洁净区要求 洁净区内设备保温层表面应平整

44、、光洁、不得有颗粒性物质脱落 洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域 洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。 洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染 空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。68洁净区操作常识洁净区操作常识2. 洁净区人流管理操作人员进入洁净区应严格按照SOP程序： 存放个人物品脱去外衣换鞋 洗手 穿上洁净服 戴上口罩检查手消毒戴上洁净手套进入洁净区人员离开洁净区程序

45、： 洁净区风淋室二更衣室（脱下洁净服于待清洗框内）一更（换上便鞋）穿上外衣离开洁净区69洁净区操作常识洁净区操作常识3.洁净区人员工作要求个人卫生要求不得化妆不得在洁净区内吃饭、喝水。不得在洁净区内抽烟不得有可见伤口不得留长手指甲、戴首饰、传染病患者不得进入洁净区。平时生产工作中，如患有腹泻、感冒、咳嗽、不明原因发热或体表有伤口等轻微疾病，不得进入洁净区。70洁净区操作常识洁净区操作常识正确的行为和操作保持在洁净区内工作，不随意出入洁净区不随便说话，必要时才说话不要通过传递窗说话，使用电话总是戴上口罩以减少来自口腔的污染机械和设备的维修保养必须有规律的进行定期对洁净室和洁净室内物品进行清洁始终

46、保持洁净区的清洁和整齐良好的行为很关键，请记住：穿着正确、移动正确、行动正确、工作正确71洁净区操作常识洁净区操作常识防止不正确的行为和操作防止着装不正确而散播身体的粒子，引起污染防止不戴手套接触物料，引起交叉污染防止在洁净室内脱去洁净室工作服防止用手指接触头发或身体的其他部位防止在患感冒或其他疾病期间进洁净室工作防止在洁净室内吃、喝、抽烟或读报等防止在洁净室内戴首饰、手表防止在洁净室使用错误清洁物料防止在洁净室内快速地走、移动、转身防止靠在工作台、产品或其它物料上防止把手、手臂和手肘放在超净工作台上休息防止搬运物料的顶部防止在工作台上滑动物品72洁净区操作常识洁净区操作常识4.4.维修人员进

47、入洁净区维修工作要求必须按进入洁净区的SOP要求进入洁净区。将工具清洁后从传递窗传入。在生产状态下，不得从事可能影响产品质量的维修维修工具必须为专用工具，存放在专用地点，并有标识。维修用具在使用完后必须马上清洁，并放回指定地点。不得裸手直接接触药品。不得高声谈笑，必须戴口罩。不可穿着洁净服走出更衣室外面，然后再回到洁净区。73洁净区操作常识洁净区操作常识5. 洁净区物流管理物品进出洁净区应该使用传递窗 使用前先检查传递窗连锁装置是否正常， 检查传递窗内、外是否清洁，无粉尘，否则，应立即用干净的微湿抹布抹干净才能使用。 同一时间，传递窗只能用于一种物料的传递，在清洁后才能进行另一种物料的传递。

48、由非洁净区进入洁净区的物料及物品，通过传递窗，须开启紫外灯照射10min。74洁净区操作常识洁净区操作常识6.洁净区的清洁和消毒消毒剂的选择不锈钢表面消毒-75%乙醇地面和工作台面消毒-新洁尔灭手消毒- 75%乙醇 消毒剂应轮换交替使用，避免产生耐药性。如0.1%新洁尔灭和2%来苏水消毒液 正确配制、使用消毒剂用纯化水配制消毒液按说明书要求的浓度配制消毒液不要将剩下的消毒液倒入新配的消毒液中不要混合不同种类的消毒液75洁净区操作常识洁净区操作常识洁净区的清洁：生产完成后应进行清场，对地面、门窗、用具、设备表面、水池、地漏等进行清洁。定期对洁净区墙面、地面、天花、排风、地漏及其它辅助装置进全面擦

49、拭和消毒。定期对洁净区内空气进消毒。单月使用0.1%新洁尔灭，双月使用2%来苏水对洁净区地面、清洁工具进行消毒。单月使用0.2%新洁尔灭，双月使用3%来苏水对洁净区地漏进行消毒76洁净区操作常识洁净区操作常识杀灭物体上病原微生物。并不一定杀死含芽孢的细菌或非病原微生物。用来消毒的药品叫消毒剂。一般消毒剂在常用浓度下只对细菌的繁殖体有效，对其芽孢则需提高消毒剂的浓度和延长作用时间。细菌和其他微生物会对消毒剂产生抗药性。消毒剂必须交替使用。77洁净区操作常识洁净区操作常识6.洁净区的微生物监控：洁净区尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、控制菌的监控产品及纯化水的微生物限度监控78质量是质量是所有所有参与生产参与生产的人员的职责的人员的职责 好药治病，劣药致命好药治病，劣药致命质量无小事，质量无小事，GMP是每一个的责任是每一个的责任79结束结束