KRAS野生型的转移性结直肠癌的一线治疗探讨(王志强).ppt

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1、概要概要l病例介绍：病例介绍：KRAS野生型的转移性结直肠癌患者野生型的转移性结直肠癌患者l贝伐珠单抗和西妥昔单抗的临床研究数据贝伐珠单抗和西妥昔单抗的临床研究数据lKRAS野生型患者的最佳一线治疗是什么？野生型患者的最佳一线治疗是什么？l正在进行的临床研究正在进行的临床研究l存在问题存在问题病例（一）病例（一）患者男性，患者男性，52岁岁2005-11-20行乙状结肠癌根治术，术后病理为腺癌行乙状结肠癌根治术，术后病理为腺癌级，分期：级，分期：pT4N2M0 IIIB期期患者术后接受患者术后接受XELOX方案辅助化疗方案辅助化疗 8 程，此后定程，此后定期随访期随访病例（一）病例（一）200

2、9-5-7 疾病进展，疾病进展，CT发现多发肝转移，发现多发肝转移，1.2-6.0cm，无肝外转移。，无肝外转移。PS=1，实验室检查基本正常。，实验室检查基本正常。KRAS野生型野生型 Figure modified from Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009转移性结直肠癌的一线治疗转移性结直肠癌的一线治疗初始可切除初始可切除根治性手术根治性手术围手术期化疗围手术期化疗+手术手术潜在可切除潜在可切除争取根治性手术争取根治性手术化疗化疗靶向治疗靶向治疗不可切除不可切除延长生存延长生存提高生活质量提高生活质量化疗化疗靶向治疗靶向治疗患者评估患者评估治疗目标治疗目

3、标治疗策略治疗策略转移性结直肠癌治疗策略转移性结直肠癌治疗策略病例一：结直肠癌仅有肝转移病例一：结直肠癌仅有肝转移各种方法治疗结直肠癌肝转移的生存情况各种方法治疗结直肠癌肝转移的生存情况Stangl R et al. Lancet 1994;343:1405-10结直肠癌肝转移手术切除后的生存情况结直肠癌肝转移手术切除后的生存情况Paul Brousse Hospital ：710 patients (Apr 1988Dec 2003)Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658可切除可切除: n=535初始不可切除初始不可切除:

4、n= 20592%49%31%67%p0.000190%30%46%18%Time (years)20406080100012345678910Survival (%)0 结直肠癌肝转移手术切除显著延长总生存期结直肠癌肝转移手术切除显著延长总生存期70% of population includedPatient status Median OS (mo)5-year OS rate (%) Resected65.355.0Non- resected26.719.5HR0.35Time (months)012243648607220406080100OS (%)LandmarkNo liver

5、 resectionLiver resection0Error bars represent 95% CIsKopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:36773683新辅助化疗的缓解率与转移灶的切除率新辅助化疗的缓解率与转移灶的切除率密切相关密切相关未经选择的有不可切除转移未经选择的有不可切除转移的患者（的患者（II期及期及III期研究）期研究）(实线实线) (r=0.74; p0.001)经选择的仅有不可切除的肝转经选择的仅有不可切除的肝转移的患者移的患者(r=0.96; p=0.002)未经选择的有不可切除转移的未经选择的有不可切除转移的患者（患者（III

6、期研究）期研究）(虚线虚线)(r=0.67; p=0.024)Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:13111319缓解率缓解率.9.8.7.6.5.4.3切除率切除率.6.5.4.3.2.10.0一线治疗方案的选择一线治疗方案的选择1.1. FOLFOX/XELOX+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗2.2. FOLFIRI/XELIRI+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗3.3. FOLFOX + + 西妥昔单抗西妥昔单抗4.4. XELOX + + 西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFIRI/XELIRI + + 西妥昔单抗西妥昔单抗5. FOLFOXILI贝伐单抗和西妥昔

7、单抗的临床研究数据贝伐单抗和西妥昔单抗的临床研究数据NO16966研究中，贝伐单抗并未提高化研究中，贝伐单抗并未提高化疗有效率疗有效率Chemo + placeboChemo + bevFOLFOX + placeboFOLFOX + bevXELOX + placeboXELOX + bevInvestigator report49%47%50%47%48%46%p=0.90p=0.88p=0.91Independent Review Committee data38%38%36%38%39%37%p=0.99p=0.49p=0.48NO16966 response ratesNO16966

8、研究亚组分析表明，贝伐单研究亚组分析表明，贝伐单抗并未显著提高肝转移瘤切除率抗并未显著提高肝转移瘤切除率6.34.9Patients (%)XELOX/FOLFOX4 + bevacizumab n=699XELOX/FOLFOX4 n=70120151050XELOX/FOLFOX4 + bevacizumab XELOX/FOLFOX4 Patients (%)20151050p=NS11.512.3p=NSR0 resection rates in LLD R0 resection rates in ITT Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26(S

9、uppl. 15):Abstract No. 4022p0.0001p=0.0027p=0.015405034575759KRAS野生型患者应用西妥昔单抗可提高化野生型患者应用西妥昔单抗可提高化疗的有效率疗的有效率Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281); Bokemeyer C, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 428); Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA)靶向治疗联合化疗治疗后肝转移瘤切除靶向治疗联合化疗治疗后肝转移瘤切除

10、率的比较率的比较Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663671Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008FOLFOX + ERBITUXFOLFOXFOLFIRI + ERBITUXFOLFIRIFOLFOX/XELOX+ bevacizumabFOLFOX/XELOXNO16966 LLDCRYSTAL LLDOPUS KRAS wt02468101214p=NSPatients (%)9.84.19.84.512.311.6CELIM临床试验

11、临床试验- -设计设计Adjuvant therapy for 6 cycles (same schedule as pre-operatively)RPatients with technically unresectable/5 liver metastases without extrahepatic diseaseERBITUX + FOLFOX(n=54)8 cycles (4 months)Technically resectablePrimary endpoint: Response rate4 further treatment cyclesRESECTIONERBITUX +

12、 FOLFIRI(n=54)Technically unresectableFolprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847CRYSTALWild-type nRR (%)RR: Liver metastases (%) FOLFIRI+ERBITUX1725977 (n=35)FOLFIRI1764350 (n=32)CELIM临床试验临床试验- -有效率有效率 KRASKRASEGFREGFR wild-typemutantIHC +IHC (n=67)(n=27)(n=77)(n=29)CR/PR70%41%60%69%95% CI5881%22

13、61%4871%4985%OR 3.42 (1.358.66)p0.01OR 0.67 (0.271.66)p=0.38Responses confirmed by 2nd CT scan according to RECIST or by resectionFolprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847 FOLFOX6 +FOLFIRI +All ERBITUXERBITUXPatients(n=53) (%)(n=53) (%)(n=106) (%)R0 resections383034R1-resect / Resect + RFA285RFA

14、968R0 / R1 resect. / RFA494346CELIM临床试验的切除率临床试验的切除率Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847三药方案的有效率和切除率三药方案的有效率和切除率FOLFIRIFOLFOXIRIResponse rateR0 resection rate(liver-limited disease)FOLFIRIFOLFOXIRIFalcone A, et al. J Clin Oncol 2007;25:16701676Patients (%)Patients (%)GONO studyp0.0001p=0.017

15、34.060.012.036.0病例二：不可切除的转移性结直肠癌病例二：不可切除的转移性结直肠癌一线治疗方案的选择一线治疗方案的选择1.1. FOLFOX/XELOX+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗2.2. FOLFIRI/XELIRI+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗3.3. FOLFOX + + 西妥昔单抗西妥昔单抗4.4. XELOX + + 西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFIRI/XELIRI + + 西妥昔单抗西妥昔单抗贝伐珠单抗在贝伐珠单抗在III期随机试验中的疗效期随机试验中的疗效治疗方案n中位 PFS (月)中位OS (月)RR (%)FOLFOX/CAPOX 贝伐珠单抗1 1,4009.4

16、 vs 8HR=0.8321.3 vs 19.8HR=0.8938 vs 38 IFL 贝伐珠单抗281310.6 vs 6.2HR=0.5420.3 vs 15.6HR=0.6645 vs 355-FU/LV 贝伐珠单抗3 (汇聚分析)2418.8 vs 5.6HR=0.6317.9 vs 14.6HR=0.7434 vs 24卡培他滨 贝伐珠单抗43138.7 vs 5.7HR=0.6318.9 vs 18.9HR=0.8856 vs 431. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004 3. Kabbinavar, et al

17、. JCO 2005; 4. Tebbutt, et al. JCO 2010NB:金色字体为具有显著统计学意义的结果金色字体为具有显著统计学意义的结果OSHR (95% CI)一线0.79 (0.690.96)Welch, et al. Ann Oncol 2009结论：当晚期结直肠患者接受一线以氟尿嘧啶为基础的化疗方案治结论：当晚期结直肠患者接受一线以氟尿嘧啶为基础的化疗方案治疗时，联合贝伐珠单抗显著延长生存疗时，联合贝伐珠单抗显著延长生存1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009贝伐珠单

18、抗贝伐珠单抗 + + FOLFIRI303025252020151510105 50 0中位中位 OS ( (月月) )总体总体n=1,914n=1,914贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + + FOLFOX贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + + CAPOX22.722.722.922.923.723.722.922.925.925.924.424.423.023.023.623.6First-BEAT1BRiTE2n=1,953n=1,953n=503n=503n=279n=279n=552n=552 n=1,093n=1,093n=346n=346n=94n=94贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：First-BEAT和

19、和BRiTEEGFR抑制剂在随机抑制剂在随机III III期研究中的疗效（仅用于期研究中的疗效（仅用于KRAS野生型患者）野生型患者）治疗方案中位PFS(月)中位OS(月)RR (%)CRYSTAL1(FOLFIRI 西妥昔单抗)9.9 vs 8.7HR=0.6823.5 vs 20.0HR=0.8059 vs 43COIN2(FOLFOX/XELOX 西妥昔单抗)8.6 vs 8.6HR=0.9617.0 vs 17.9HR=1.0464 vs 57PRIME3(FOLFOX 帕尼单抗)9.6 vs 8.0HR=0.8023.9 vs 19.7HR=0.8055 vs 481. Van Cu

20、tsem, et al. NEJM 2009; 2. Grothey. JCO 2010; 3. Douillard, et al. JCO 2010 NB:NB:金色字体为具有显著统计学意义的结果金色字体为具有显著统计学意义的结果COIN研究：安全性分析研究：安全性分析l西妥昔单抗可显著增加非血液性毒性和西妥昔单抗可显著增加非血液性毒性和3 3或或4 4级腹泻的发生级腹泻的发生率率 FOLFOX, 13% vs 6%, p0.05 CAPOX, 25% vs 15%, p0.05l在试验期间，对卡培他滨进行了减量（由在试验期间，对卡培他滨进行了减量（由1,000mg/m1,000mg/m2

21、2减至减至 850mg/m850mg/m2 2 bid bid）Adams, et al. Br J Cancer 2009COIN: 治疗期间化疗剂量强度治疗期间化疗剂量强度治治疗组疗组之之间间化化疗剂疗剂量降低幅度存在量降低幅度存在显显著的不均衡著的不均衡1FOLFOX组组接受治接受治疗疗的的时间较时间较XELOX组组延延长长1个月左右个月左右 (p0.001)21Adams et al, BJC 2009;100:251258; 2Maughan T, et al. (ASCO-GI 2010 Abstract No. 124)Oxal reducedAny delayCapec red

22、ucedcetuximab reducedChange in dose intensity (%)p0.001p0.001p0.001Oxal reducedAny delay5-FU reducedcetuximabreducedp=0.21p=0.73p=0.29Change in dose intensity (%)NORDIC VII 研究设计研究设计FLOX (n=156)KRAS WT=97FLOX intermittently plus continuous cetuximab(n=184) KRAS WT=109 FLOX plus cetuximab until diseas

23、e progression(n=194)KRAS WT=97初治的转移性结直肠癌初治的转移性结直肠癌 (n=566)l主要研究终点主要研究终点 PFSl次要研究终点次要研究终点 ORR, OS, QoL, SafetyTveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)NORDIC VII 研究结果研究结果Time (months)OS estimate1.00.80.60.40.20B vs A: HR=1.14; p=0.66C vs A: HR=1.08; p=0.67KRAS WT A (no cet); OS: 22.0 B (cet); OS: 20.1

24、 C (cet); OS: 21.4PFS estimateTime (months)A (no cet) B (cet)0 6 12 18241.00.80.60.40.20KRAS WTHR=1.07p=0.667.98.7Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)012243648临床前数据临床前数据不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用奥沙利铂联合不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用奥沙利铂联合西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况Balin-Gauthier, D., Cancer Chemotherapy and Pharmac

25、ology,2006,57, 709718.Prewett et al. Clinical Cancer Research, 2002,8, 9941003不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用伊立替康联合不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用伊立替康联合西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况耐伊立替康裸鼠移植瘤模型中应用单药伊立替康、耐伊立替康裸鼠移植瘤模型中应用单药伊立替康、西妥昔单抗和伊立替康联合西妥昔单抗的疗效西妥昔单抗和伊立替康联合西妥昔单抗的疗效10200304050day10200304050dayTumor Volume(mm3)Tumor Volume(mm3)

26、Prewett et al. Clinical Cancer Research, 2002,8, 9941003OS (月)PFS (月)ORR (%)一线治疗FOLFIRIFOLFIRI + 西妥昔单抗20.023.5HR=0.80p=0.0098.49.9HR=0.70p=0.001240 57*p0.001FOLFOX/XELOXFOLFOX/CAPOX + 西妥昔单抗17.917.0HR=1.04p=0.688.68.6HR=0.96p=0.6057 64*p=0.049FOLFOXFOLFOX + 帕尼单抗19.723.9HR=0.83p=0.0728.09.6HR=0.80p=0.

27、024855p=0.068二线治疗FOLFIRIFOLFIRI + 帕尼单抗12.514.5HR=0.85p=0.123.95.9HR=0.73p=0.0041035p0.0001解救治疗 (单药)BSC西妥昔单抗4.89.5HR=0.55p0.0011.93.7HR=0.40p0.001013p0.0001BSC帕尼单抗7.68.1HR=0.99NS1.72.8HR=0.45p0.001017p0.0001Grothey. JCO 2010BSC = 最佳支持治疗最佳支持治疗； ；NS = 无显著性意义无显著性意义EGFR单抗治疗结直肠癌：未来的发展方向单抗治疗结直肠癌：未来的发展方向“EG

28、FR单抗作为解救治疗或单药治疗时，与作为一线或二线单抗作为解救治疗或单药治疗时，与作为一线或二线治疗相比，其获益（以治疗相比，其获益（以PFS的风险比作为评价指标）更佳的风险比作为评价指标）更佳因因此，在以尽可能延长患者生命和维持生活质量为目标的姑息性此，在以尽可能延长患者生命和维持生活质量为目标的姑息性治疗中，治疗中，EGFR单抗可在二线治疗之后应用。单抗可在二线治疗之后应用。”“由于由于EGFR单抗可提高化疗有效率，因此对于需要尽快缩小肿单抗可提高化疗有效率，因此对于需要尽快缩小肿瘤以争取手术切除或缓解症状的瘤以争取手术切除或缓解症状的KRAS野生型转移性结直肠癌野生型转移性结直肠癌患者，

29、患者， EGFR单抗可作为一线治疗选择。单抗可作为一线治疗选择。”Grothey. JCO 2010 正在进行的贝伐珠单抗对比正在进行的贝伐珠单抗对比EGFR抑制剂的临床试验抑制剂的临床试验正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或西妥昔单抗治正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗疗KRAS野生型结直肠癌野生型结直肠癌 （CALGB-C80405）l前瞻性、随机化、前瞻性、随机化、III III期研究期研究l主要终点：主要终点： OSl次要终点：次要终点： ORR、PFS、至治疗失败时间、缓解持续时间、安全性、至治疗失败时间、缓解持续时间、安全性晚期晚期 或转移性或转移性 CRC (n=1,

30、500)(n=1,500)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + + FOLFOX 或或FOLFIRI q2w西妥昔单抗西妥昔单抗 + + FOLFOX 或或FOLFIRI q2w将将KRAS野生型野生型结直肠癌患者结直肠癌患者进行随机化进行随机化将肿瘤组织标将肿瘤组织标本送至本送至SWOG PCO筛选合格患者筛选合格患者患者登记患者登记Clinicaltrials.gov identifier: NCT00265850 正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或西妥昔单抗正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗治疗KRAS野生型结直肠癌野生型结直肠癌（FIRE-3）l前瞻性、随机化、前瞻性、随机化、III

31、 III期研究期研究l主要终点：主要终点：ORR l次要终点：次要终点：PFS、OS、二期、二期R0切除率、安全性切除率、安全性KRAS 野生型野生型 mCRC(n=568)FOLFIRI + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗Clinicaltrials.gov identifier: NCT00433927RANDOMISATION不可切除的不可切除的KRAS野生型野生型 mCRC(n=280)正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或帕尼单抗治正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或帕尼单抗治疗疗KRAS野生型结直肠癌野生型结直肠癌（PEAK）l前瞻性、随机化、前瞻性、随机化

32、、II II期研究期研究l主要终点：主要终点：PFSl次要终点：次要终点：OS、ORR、缓解持续时间、至疾病进展时间、至缓解时间、缓解持续时间、至疾病进展时间、至缓解时间、切除率切除率Clinicaltrials.gov identifier: NCT00819780 mFOLFOX6 + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗mFOLFOX6 + 帕尼单抗帕尼单抗RANDOMISATION存在问题存在问题l贝伐单抗的疗效预测指标贝伐单抗的疗效预测指标l联合西妥昔单抗的最佳化疗方案联合西妥昔单抗的最佳化疗方案l如何减轻肝脏毒性如何减轻肝脏毒性lRFA和和HAI在结直肠癌肝转移治疗中的地位在结直肠癌肝转移治疗中的地位