NSAID与胃肠道损伤.ppt

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1、中山一院消化科2NSAIDNSAID在临床广泛应用在临床广泛应用肌肉-骨骼疼痛风湿性疾病感冒、头痛心、脑血管病（预防）大肠癌（预防）3NSAIDs的临床应用 世界上最常用的药物 17,000,000美国人(7%)每日使用NSAID 药物副反应占住院总数5%-7%, 而NSAID占其中的30%Pirmohamed M, et al. BMJ 2004; 329:15-9Gabriel SE; et at. Ann Intern Med 1991 ;115:787-964NSAID的副反应 胃肠道粘膜 肾脏 心血管系统 肝 其他: 过敏、肺5NSAIDNSAID可引起胃肠道黏膜损害可引起胃肠道黏膜

2、损害上消化道小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃十二指肠) 肠病 胶原性结肠炎?出血(胃十二指肠) IBD复发穿孔67050001000015000200002500030000350004000045000死亡人数Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤而死亡人数每年达16,500子宫颈子宫颈肿瘤肿瘤哮喘哮喘恶恶 性黑性黑素瘤素瘤NSAIDs胃胃肠道损伤肠道损伤白血病白血病糖尿病糖尿病AIDS中山一院消化科8COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性

3、不良事件了吗? 相对胃肠道副反应减少, 但绝对数却上升 老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8% NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人Mamdani M, et al. BMJ 2004;328:1415-6中山一院消化科9中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率118例内镜下粘膜正常62 （53%）胃十二指肠损伤56 （47%） 溃疡16 （14%）球部7胃6 复合3 糜烂40（33%）球部6胃30复合4中山一院消化科10症状例数黏膜损伤（%）溃疡糜烂有症状6631（47）1120无症状 52 28（54）523总计 11856自主症状与内镜下粘膜损伤的关系

4、NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关中山一院消化科11NSAID引起的胃十二指肠损害引起的胃十二指肠损害疾病相对危险度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.93死亡（并发症相关）7.62 Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68 Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35中山一院消化科1

5、2NSAID与溃疡出血与溃疡出血溃疡出血组 无并发症溃疡组* 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p1 NSAID(170)非诺洛酚钙( 4 1 )双氯酚酸( 4 6 1 )奈普生( 2 4 7)舒林酸( 4 3 )优布洛芬( 1 7 3 )消炎痛( 1 8 0)炎痛喜康( 2 2 6 )氟比洛芬( 3 5 )酮洛酸( 2 5 )酮洛酚( 5 9 )阿司匹林( 5 7 )病人数（病人数（n）临床明显损害临床明显损害Geis, et al. J Rheumatol 18 (suppl 28):11-14, 1991溃疡形成溃疡形成中山一院消化科14低剂量阿

6、斯匹灵的安全性Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53 903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d) 平均随访45个月 41例(4.5%)因UGI出血住院, 1.2例次/100例/年中山一院消化科15低剂量阿斯匹灵的安全性 研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的安全性 所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40% 发现3例GU,其中1例为10mg组 81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40%并可见黏膜损伤Cryer B, et al. Gastroenterol 1999;117:17-

7、25超低剂量的阿斯匹灵也不安全中山一院消化科16COX-2COX-2抑制剂抑制剂非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮特异性COX-2抑制剂 celecoxib、rofecoxib中山一院消化科17中山一院消化科18特异性COX-2抑制剂安全吗?287例PU出血病人,先治愈溃疡及根除HP, 观察六个月P0.05Chan FK, et al N Engl J Med 2002;347:2104-10中山一院消化科19特异性COX-2抑制剂安全吗?222例病人在观察期末行内镜检查Chan FK, et al. Gastroenter

8、ology 2004; 127:1038-43中山一院消化科20塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9研究二研究二中山一院消化科21塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）时间（天）住院患者住院患者 (%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（比率（95% CI）安慰剂组安慰剂组1.0罗非昔布罗非昔布1.9（1.3-2.8）西乐葆西乐葆1.0（0.7-1.6）双氯芬酸双氯芬酸+米索前列醇米

9、索前列醇3.0（1.7-5.6 ）传统传统NSAIDs4.0（2.3-6.9）在服用处方在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）院的风险估计值（调整后）Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9研究二研究二天天中山一院消化科22NSAID胃肠道黏膜损伤的机制 直接作用 胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性), 离子化后导致损伤 间接损伤 抑制环氧合酶, 导致前列腺素合成下降 NO及TGF参与NSAID的黏膜损伤中山一院消化科23NSAID损害的局部作用损害的局部作用

10、 胃内pHDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状中山一院消化科26女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡中山一院消化科27男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗中山一院消化科28男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU中山一院消化科29NSAID相关性溃疡的治疗中山一院消化科30NSAID溃疡的治疗溃疡的治疗 如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H

11、2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗中山一院消化科31Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAIDAll patients on ranitidine 150mg bid Cumulative healing rate(%)719510054* 63 79NSAID stopped(n=47)NSAID continued(n=37)Weeks of treatment * P=0.004* P=0.001

12、Lancaster Smith et al. 1991; 32:252中山一院消化科32PPI与H2RA对NSAID相关溃疡的疗效比较中山一院消化科33PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡的疗效比较中山一院消化科34NSAID溃疡的治疗PPI vs 硫糖铝=98Porro B, et al. APT 1998;12:35中山一院消化科35NSAID相关溃疡的预防中山一院消化科36NSAID胃肠道损伤危险因素(美国胃肠病学会共识意见)曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出血)4-5倍年龄超过60岁5-6倍大剂量(超过常规剂量2倍)10倍同时使用糖皮质激素4-5倍同时使用抗凝剂10-15倍同

13、时存在以上两种因素,GI毒性明显增加Am J Gastroenterol 1998;93:2037-46中山一院消化科37什么情况需要采取预防措施什么情况需要采取预防措施? ?NSAID溃疡发生的高危因素 有消化性溃疡病史 高龄患者（60y） NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用 有严重伴随病中山一院消化科38NSAIDNSAID溃疡的预防溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA、胃黏膜保护剂？ 有溃疡病史者常规根除HpFeldman M. Uptodate 2005中山一院消化科39H2RA预防NSAID

14、溃疡的RCT研究 285例长期NSAID使用者随机分为3组, 24周后内镜检查Jaha AS, et al. N Eng J Med 1994;30:1435-9H2RA预防NSAID溃疡用药剂量比常规剂量大溃疡发生率中山一院消化科40PPI预防阿斯匹灵引起的溃疡并发症 123例溃疡病人先行HP根除疗法, 然后给予阿斯匹灵100mg/d,随访12个月,终点是出现溃疡并发症Lai KC, et al. N Eng J Med 2002:346:2033-8中山一院消化科41PPI预防NSAID溃疡的RCT研究537例NSAID长期使用者随机分为3组, 并在4、8、12周行胃镜检查喜克溃组因腹泻等

15、副反应而撤药比其他两组多Graham DY, et al Arch Intern Med 2002;162:169-75中山一院消化科42NSAID相关性GI损伤的预防112篇文章的系统回顾药物RR95% CI降低后果PPI0.090.02-0.47症状性溃疡Misoprostol0.570.36-0.91严重并发症0.360.20-0.67症状性溃疡选择性COX20.410.26-0.65症状性溃疡特异性COX20.490.38-0.62症状性溃疡0.550.38-0.80严重并发症H2RA无效除H2RA外,均可明显降低内镜溃疡的发生率Hooper L, et al. BMJ 2004; 3

16、29:948中山一院消化科43胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂在预防在预防NSAID相关溃疡的作用相关溃疡的作用替普瑞酮替普瑞酮（施维舒）（施维舒）治疗的患者治疗的患者40003500300025002000150010005000患者数患者数替普瑞酮治疗的替普瑞酮治疗的RA和和OA患者数患者数(1991 - 1999)919293949596979899年年3.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年年替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率 (1991 - 1999)*替普瑞酮治疗组替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组非替普瑞酮组* p0.

17、05, * p0.01(Fishers 直接概率法直接概率法中山一院消化科46幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用中山一院消化科47HP与NSAID的关系 独立的致溃疡因素 共同存在是否有协同致病作用? NSAID使用者HP阳性是否需要根除?中山一院消化科48HP与NSAID对胃肠黏膜损伤的研究100例HP阳性的关节炎病人,无溃疡病史，随机分为HP根除组与安慰剂对照组,用diclofenac 100mg qd 六个月Chan FK, et al. Lancet 2002;359:9-13中山一院消化科49HP与NSAID的关系 660例HP阳性的关节炎病人的RCT研究, 基础用药为dic

18、lofenac 50mg bid 5周p: placeboo: omeprazoleLaben J et al. Gut 2002;51:329-35中山一院消化科50HP与NSAID的关系25个荟萃分析的结论 单独HP或NSAID溃疡可能性增加20倍 HP + NSAID溃疡可能性增加61倍 单独HP或NSAID出血危险性增加1.8及4.9倍 HP + NSAID出血危险性增加6倍Huang JQ, et al. Lancet 2002;359:14-22中山一院消化科51HpHp与与NSAIDNSAIDHp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素两个因素同时存在溃疡危险性明显增加 计划长期使用NSAID者，应根除Hp 有溃疡病史者，必须根除Hp，然后给予抑酸剂预防用药 Hp阳性的NSAID溃疡，必须根除Hp中山一院消化科52HP根除指证HP阳性必须支持不明确PU早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病 中华内科杂志，2004中山一院消化科53小结 NSAID胃肠道损伤的概况 低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜损伤 HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响 NSAID胃肠道损伤的治疗与预防 H2RA PPI 胃黏膜保护剂