人卫版药剂学第七版 第十章 灭菌与无菌制剂.ppt

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1、人卫版药剂学第七版 第十章 灭菌与无菌制剂 Four short words sum up what has lifted most successful Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more. individuals above the crowd: a little bit more. -author -author -date-date 第一节第一节 概概 述述 第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关灭菌制剂与无菌制剂的相

2、关 技术和理论技术和理论 第三节第三节 注射剂注射剂 第四节第四节 输输 液液 第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 第六节第六节 眼用制剂眼用制剂掌握掌握影响过滤速度的因素、过滤装置；热原的相影响过滤速度的因素、过滤装置；热原的相关内容关内容；渗透压调节方法的计算；渗透压调节方法的计算；灭菌法的分类；灭菌法的分类；各种湿热灭菌方法及其适用性；灭菌参数各种湿热灭菌方法及其适用性；灭菌参数。熟悉灭菌制剂与无菌制剂的概念与分类；熟悉灭菌制剂与无菌制剂的概念与分类；等渗与等渗与等张溶液的定义；等张溶液的定义；无菌操作法；无菌操作法；注射用水的制备注射用水的制备。了解了解注射用水的定义、质量要求

3、；注射用水的定义、质量要求；灭菌验证、空灭菌验证、空气净化技术。气净化技术。药物制剂药物制剂规定无菌制剂规定无菌制剂 非规定无菌制剂非规定无菌制剂（限菌制剂）（限菌制剂）不得检出活菌不得检出活菌限定染菌的限定染菌的种类与数量种类与数量灭菌制剂灭菌制剂采用某一物采用某一物理、化学方法杀灭或除去理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。芽孢的一类药物制剂。无菌制剂无菌制剂在无菌环境在无菌环境中，采用无菌操作方法或中，采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。类药物制剂。无菌制剂无

4、菌制剂无菌制剂无菌制剂注射用制剂注射用制剂眼用制剂眼用制剂植入型制剂植入型制剂创伤用制剂创伤用制剂手术用制剂手术用制剂 无菌无菌 不应含有任何活的微生物；不应含有任何活的微生物； 无热原无热原 大体积的，供静脉及脊椎腔注射；大体积的，供静脉及脊椎腔注射； 可见异物和不溶性微粒可见异物和不溶性微粒 不得有肉眼可见的混浊或异物；不得有肉眼可见的混浊或异物； 安全性安全性 不能引起对组织刺激或发生毒性反应；不能引起对组织刺激或发生毒性反应； 渗透压渗透压 与血浆的渗透压相等或接近；与血浆的渗透压相等或接近； pH 一般控制在一般控制在pH 4-9; 稳定性稳定性 物理、化学和生物学稳定性；物理、化学

5、和生物学稳定性； 降压物质降压物质 复方氨基酸注射液，以保证用药安全。复方氨基酸注射液，以保证用药安全。一、水处理技术一、水处理技术注射用水的质量要求注射用水的质量要求v除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。发物及重金属等均应符合规定。vpH为为5.0-7.0, 氨含量不超过氨含量不超过0.00002%.v还必须通过还必须通过热原热原检查。检查。v制备后制备后12h内使用内使用。注射用水的制备注射用水的制备饮用水饮用水纯化水纯化水注射用注

6、射用水水电渗析或反渗透装置电渗析或反渗透装置细过滤器细过滤器阳离子树脂床阳离子树脂床阴离子树脂床阴离子树脂床脱气塔脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床混合树脂床热贮水器（热贮水器（80）或）或65以上保温循环或以上保温循环或4以下无菌状态贮存以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程注射用水的制备工艺流程（三）（三）原水的处理原水的处理纯化水的制备纯化水的制备v 目的最大限度的去除水中的不溶性杂质、可目的最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。溶性盐类、微生物及热原。 1.1.初滤和精滤初滤和精滤除去悬浮固体杂质除去悬浮固体杂质 石英石砂滤器石

7、英石砂滤器滤除较大固体杂质滤除较大固体杂质 活性炭滤器活性炭滤器吸附有机物，热原吸附有机物，热原 细过滤器细过滤器除去除去5m5m以上的微粒以上的微粒2、电渗析法（、电渗析法（electrodialysis method）电场作用下离子定向迁移及膜的选择性透过。电场作用下离子定向迁移及膜的选择性透过。作用：除去带电荷的离子和杂质作用：除去带电荷的离子和杂质负负极极阳阳离离子子膜膜淡水淡水阴阴离离子子膜膜正正极极盐水盐水盐水盐水国内目前国内目前主要用于主要用于原水的处原水的处理，美国理，美国药典将其药典将其用于制备用于制备注射用水。注射用水。4. 离子交换离子交换法法（ion-exchange

8、method） 塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器缺点：耗能高，缺点：耗能高，效率低。效率低。基本被淘汰。基本被淘汰。多效蒸馏水机蒸馏塔蒸馏塔设备固定架设备固定架控制面板控制面板 冷凝器冷凝器 饮用水饮用水纯化水纯化水注射用注射用水水电渗析或反渗透装置电渗析或反渗透装置细过滤器细过滤器阳离子树脂床阳离子树脂床阴离子树脂床阴离子树脂床脱气塔脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床混合树脂床热贮水器（热贮水器（80）或）或65以上保温循环或以上保温循环或4以下无菌状态贮存以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程注射用水的制备工艺流程过滤机理过滤机理 表面过滤（过筛作用）表面过滤

9、（过筛作用） 深层过滤（深层截留作用）深层过滤（深层截留作用） Poiseuile公式：公式： P P 加压或减压滤过法加压或减压滤过法 趁热滤过趁热滤过 r r 介质孔径大小介质孔径大小 助滤剂助滤剂/ /颗粒变粗颗粒变粗 L L 预滤预滤LtrPV84l 滤纸滤纸l 脱脂棉脱脂棉l 织物介质织物介质l 烧结金属过滤介质烧结金属过滤介质l 多孔塑料过滤介质多孔塑料过滤介质l 垂熔玻璃过滤介质垂熔玻璃过滤介质l 多孔陶瓷多孔陶瓷l 微孔滤膜微孔滤膜砂滤棒l粗滤滤器：砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；粗滤滤器：砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；l精滤滤器：垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤精滤滤器：垂熔玻璃

10、滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器。膜滤器。板框压滤机垂熔玻璃滤器v垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器( (垂熔玻璃漏垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒斗、滤器和滤棒) ) G G1 1G G6 6号号 6 6号用于无菌滤过。号用于无菌滤过。v砂滤棒砂滤棒- - 粗滤粗滤v板框式压滤机板框式压滤机( (大生产粗滤大生产粗滤、预滤预滤) -) -主要用于中草药主要用于中草药注射剂的预滤。注射剂的预滤。 微孔滤膜滤器内装微孔滤膜内装微孔滤膜 进液口进液口出液口出液口三、热原三、热原 PyrogenPyrogenq定义：定义：微生物的代谢产物，注射后能引起人体致微生物的代谢产物，注射后能引起人体致热反应的物质。热反应的物质。

11、大多数细菌都能产生，致热能力大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。至病毒也能产生热原。q成份成份：磷脂、：磷脂、脂多糖脂多糖、蛋白质，主要为脂多糖。、蛋白质，主要为脂多糖。 热原热原= =内毒素内毒素= =脂多糖脂多糖2 2、热原的性质、热原的性质p水溶性水溶性：能溶于水。：能溶于水。 p耐热性耐热性：100也不分解，但在也不分解，但在250，30-45min；180，3-4h可使热原彻底破坏。可使热原彻底破坏。 p过滤性过滤性：1-5nm，一般滤器均可通过，可被活性，一般滤器均可通过，可被活性碳吸附

12、。碳吸附。 p不挥发性不挥发性：本身不挥发，可随水蒸气中的雾滴带：本身不挥发，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水入蒸馏水p其他：能被强酸强碱、强氧化剂破坏，超声波及其他：能被强酸强碱、强氧化剂破坏，超声波及某些表面活性剂也能使之破坏。某些表面活性剂也能使之破坏。n高温法高温法 n吸附法吸附法n超滤法超滤法n离子交换法离子交换法n蒸馏法蒸馏法n其它其它n注射用水注射用水n原辅料原辅料n容器、用具、管道与容器、用具、管道与设备等设备等n制备过程与生产环境制备过程与生产环境n输液器具输液器具5、热原检查方法（、热原检查方法（ChP）v家兔法家兔法-注射液注入家兔体内后，定时测定家兔的注射液注入家兔体内后，

13、定时测定家兔的体温变化（肛温法），若体温升高超过规定的判断体温变化（肛温法），若体温升高超过规定的判断标准即为阳性。标准即为阳性。v鲎试验法鲎试验法-由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制成的无菌冷冻干燥品，含有能被微量细菌内毒素和成的无菌冷冻干燥品，含有能被微量细菌内毒素和真菌葡聚糖激活的凝固酶原，凝固蛋白原。真菌葡聚糖激活的凝固酶原，凝固蛋白原。四、注射剂的等渗与等张调节四、注射剂的等渗与等张调节v1、定义、定义 (1)等渗溶液等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与：系指与血浆渗透血浆渗透压相等压相等的溶液，属于的溶液，属于物理化学物理化学

14、概念。概念。 (2)等张溶液等张溶液(isotonic solution)：系指渗透压与：系指渗透压与红细红细胞膜张力胞膜张力相等的溶液，属于相等的溶液，属于生物学生物学概念。概念。2 2、渗透压的测定与调节、渗透压的测定与调节v渗透压渗透压：两种不同浓度的溶液被一理想的：两种不同浓度的溶液被一理想的半透半透膜膜隔开，溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移，隔开，溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移，此动力即为渗透压。此动力即为渗透压。 v血浆的渗透压血浆的渗透压285mosm/L（275-300）。注入机）。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。

15、溶血等。 0.9%氯化钠、氯化钠、5葡萄糖葡萄糖常用的渗透压调节方法常用的渗透压调节方法v冰点降低数据法冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。，即与血浆等渗。 式中，式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量； a为药物溶液的冰点下降度数；为药物溶液的冰点下降度数； b为用以调节的等渗剂为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。溶液的冰点下降度数。baW52. 0v例例1配制配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶

16、液，需要加盐酸普鲁卡因溶液，需要加NaCl多少克使成等渗溶液？多少克使成等渗溶液？v查表知，查表知，v1%盐酸普鲁卡因的冰点下降盐酸普鲁卡因的冰点下降0.12v所以，所以，2%盐酸普鲁卡因的冰点下降盐酸普鲁卡因的冰点下降0.24。v即配制即配制1000ml则应加入则应加入4.8g NaCl.48.058.024.052.0wv例例2 配制含配制含2盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因和1利多卡因溶利多卡因溶液液500ml,用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。入量。 （已知（已知1普鲁卡因溶液的冰点下降度为普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12 ， 1利多卡因溶液的冰点下

17、降度为利多卡因溶液的冰点下降度为0.15 ）(2) 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法v氯化钠等渗当量：与氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗的氯化钠质量。药物呈等渗的氯化钠质量。无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18g。EWX9 . 0nX配制等渗溶液需加入配制等渗溶液需加入NaCl的百分含量的百分含量nW药物的百分浓度药物的百分浓度nE欲配置药物的欲配置药物的NaCl等渗当量值等渗当量值v例例1 已知已知1普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为量为0.18，配制，配制2普鲁卡因溶液普鲁卡因溶液200ml,需加需加入多少克氯化钠？入多少克氯化钠？（盐酸普

18、鲁卡因的氯化钠（盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为等渗当量为0.18 g ）v X =0.9 2*0.18五、灭菌和无菌操作技术五、灭菌和无菌操作技术防腐防腐(antisepsis)用物理用物理或化学方法或化学方法抑制抑制微生物的微生物的生长与繁殖的手段，亦称生长与繁殖的手段，亦称抑菌。抑菌。抑菌剂抑菌剂防腐剂防腐剂消毒消毒(disinfection)用用物理或化学方法杀灭或除物理或化学方法杀灭或除去芽孢以外的病原微生物去芽孢以外的病原微生物的手段。的手段。消毒剂消毒剂（一）物理灭菌法（一）物理灭菌法（physical sterilization）1. 干干在干燥环境中加热进行灭菌的在干燥环境中加

19、热进行灭菌的技术。技术。灭菌温度和时间：灭菌温度和时间：160170 灭菌灭菌 24h；170180 灭菌灭菌 1h以上；以上；250 灭菌灭菌 45min以上以上耐火材质耐火材质适用于耐高温的玻璃制品、金适用于耐高温的玻璃制品、金属制品属制品不允许湿气穿透的油脂类不允许湿气穿透的油脂类(如如油性软膏基质、注射用油油性软膏基质、注射用油)和和耐高温的粉末化学药品等。耐高温的粉末化学药品等。 热空气灭菌柜控制面板控制面板 灭菌柜门灭菌柜门 搬运车搬运车 灭菌柜外壳灭菌柜外壳 活动格车活动格车 2. 2. 用高温饱和蒸气、沸水或用高温饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。流通蒸气进行灭菌的方法。

20、 能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢。 适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。 灭菌温度（蒸气表压）和时间：灭菌温度（蒸气表压）和时间： 116(67kPa)、40min； 121(97kPa)、30min； 126(139kPa)、15min卧式热压灭菌柜卧式热压灭菌柜 在常压下，采用在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的流通蒸气加热杀灭微生物的方法。时间为方法。时间为3060min。 适用于消毒及不耐高热的制剂。适用于消毒及不耐

21、高热的制剂。 将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。时间为将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。时间为3060min。 常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，以提高灭菌效果。入适量的抑菌剂，以提高灭菌效果。 将待灭菌物置将待灭菌物置60608080的水或流通蒸气中加的水或流通蒸气中加热热60min60min， 在室温条件下放置在室温条件下放置24h24h， 再次加热灭菌、放置，再次加热灭菌、放置， 直至直至杀灭所有芽孢。杀灭所有芽孢。 该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。灭菌。微生物数量微生

22、物数量 灭菌时间灭菌时间 耐热、压次序：芽孢繁殖体衰老体耐热、压次序：芽孢繁殖体衰老体 微生物的种类和数量微生物的种类和数量 蒸汽性质蒸汽性质蒸气蒸气饱和蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气过热蒸气含热量含热量热穿透力热穿透力灭菌效率灭菌效率灭菌温度和时间灭菌温度和时间中性中性 最耐热最耐热碱性碱性 次之次之酸性酸性 最弱最弱抗热性强抗热性强营养高营养高介质介质pH值值介质的营养成分介质的营养成分 采用放射性同位素（采用放射性同位素（60Co和和137Cs）放射的）放射的射线射线或适宜的电子加速器发生的电子束进行电力辐射或适宜的电子加速器发生的电子束进行电力辐射而杀灭微生物和芽孢的方法。辐

23、射灭菌剂量一般而杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为为25kGy。 适用于适用于热敏热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械等物质的灭菌。医疗器械等物质的灭菌。3. 采用微波（频率为采用微波（频率为300MHz300GHz)照射产生照射产生的热能杀灭微生物的方法。的热能杀灭微生物的方法。 适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。能穿透到介质和物料深部。具有干燥作用。能穿透到介质和物料深部。热效应热效应使微生物中蛋白质

24、变性而使微生物中蛋白质变性而失活。失活。杀菌机理杀菌机理非热效应非热效应干扰了微生物正常的新干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长。陈代谢，破坏微生物的生长。 用紫外线（能量）照射杀灭微生物的方法。用紫外线（能量）照射杀灭微生物的方法。用于紫外灭菌的波长一般为用于紫外灭菌的波长一般为200300nm，最强，最强灭菌力的波长为灭菌力的波长为254nm。 适用于照射物适用于照射物表面表面灭菌、无菌室空气及蒸馏灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。部的灭菌。 灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又灭菌机理：紫外线可导致核

25、酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。能使空气中氧气产生微量臭氧。 属于机械（过滤器）除菌方法。属于机械（过滤器）除菌方法。 适用于对热不稳定的药液、气体、水等物适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。品的灭菌。 常用的除菌过滤器：常用的除菌过滤器：0.22 m的微孔滤膜器的微孔滤膜器和和0.3 m G6垂熔玻璃滤器。垂熔玻璃滤器。整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。方法。 适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备. .56 w无菌操作室无

26、菌操作室w层流洁净工作台层流洁净工作台w无菌操作柜无菌操作柜 在一定温度下，杀灭在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。）所需的灭菌时间。 D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或或降低一个对数单位（降低一个对数单位（lg100降至降至lg10）所需的时间。）所需的时间。lgN0-lgNt=kt/2.303微生物死亡的速度：微生物死亡的速度：tNNtkDlglg303. 20ZT2T1logD1logD2 降低一个降低一个lgD值所需升高的温度值所需升高的温度,即灭菌时间即灭菌时间减少到原来的减少到原来的1/1

27、0所需升高的温度或在相同灭所需升高的温度或在相同灭菌时间内菌时间内,杀灭杀灭90%的微生物所需提高的温度的微生物所需提高的温度.TT0Z 第一节第一节 概概 述述 第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关灭菌制剂与无菌制剂的相关 技术和理论技术和理论 第三节第三节 注射剂注射剂 第四节第四节 输输 液液 第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 第六节第六节 眼用制剂眼用制剂掌握注射剂的定义、分类、给药途径；注射剂掌握注射剂的定义、分类、给药途径；注射剂中常用附加剂及具体品种；中常用附加剂及具体品种；熟悉注射剂的特点；注射用溶剂；注射剂的制熟悉注射剂的特点；注射用溶剂；注射剂的制备过程；注射剂

28、的质量检查。备过程；注射剂的质量检查。一、概述一、概述 一、定义一、定义 注射剂注射剂(Injection) 俗称针剂，系指俗称针剂，系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的供注入体内的溶液溶液、乳状液乳状液或或混悬液混悬液以及供临用前配制或或稀释成溶液或以及供临用前配制或或稀释成溶液或混悬液的混悬液的粉末粉末或或浓溶液浓溶液的无菌制剂。的无菌制剂。（一）注射剂的特点（一）注射剂的特点v注射剂的优点注射剂的优点 药效迅速、作用可靠药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物 适用于不宜口服的病人适用于不宜口服的病人 产生局部定位作用产生局

29、部定位作用 靶向、长效靶向、长效（一）注射剂的特点（一）注射剂的特点v注射剂的缺点注射剂的缺点 使用不方便、注射疼痛使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高制备过程复杂、质量要求高、成本高无针粉末注射剂无针粉末注射剂( (二二) )注射剂的分类和给药途径注射剂的分类和给药途径v分类分类( (按分散系统按分散系统) ) 溶液型溶液型 混悬型混悬型 乳剂型乳剂型 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 粉针剂粉针剂示意图示意图安瓿注射安瓿注射剂示意图剂示意图( (二二) )注射剂给药途径注射剂给药途径 静脉注射静脉注射 intravenous inje

30、ction iv 肌内注射肌内注射 intramuscular injection im 皮内注射皮内注射 intradermal injection id 皮下注射皮下注射 subcutaneous injection sc 脊椎腔注射脊椎腔注射 intraspinal injection 动脉内注射动脉内注射 intra-arterial injection 心内注射、关节内注射、滑膜腔注射心内注射、关节内注射、滑膜腔注射v静脉注射静脉注射-分为推注和滴注。多为水溶液、分为推注和滴注。多为水溶液、O/WO/W型乳剂。粒径小于型乳剂。粒径小于1 1m m，等渗或偏高渗，不得添，等渗或偏高渗，

31、不得添加抑菌剂。加抑菌剂。v脊髓腔注射脊髓腔注射用量小于用量小于10ml10ml，只能用药物的水溶，只能用药物的水溶液，液，pH5-8pH5-8，与脊髓腔等渗，不得加抑菌剂。，与脊髓腔等渗，不得加抑菌剂。（三）不同给药部位注射剂的质量要求（三）不同给药部位注射剂的质量要求v皮下注射皮下注射用量用量1-2ml，注射液要求无刺激性，注射液要求无刺激性，胰胰岛素注射液。岛素注射液。v皮内注射皮内注射用量小于用量小于0.2ml，过敏性试验。，过敏性试验。v肌内注射肌内注射用量用量1-5ml，可以使用水、油、混悬液。，可以使用水、油、混悬液。（三）不同给药部位注射剂的质量要求（三）不同给药部位注射剂的质

32、量要求二、注射剂的处方组成二、注射剂的处方组成v注射液用原料注射液用原料v注射用溶剂注射用溶剂v注射用附加剂注射用附加剂1 1、注射用水、注射用水灭菌灭菌蒸馏法蒸馏法反渗透反渗透电渗析法电渗析法离子交换法离子交换法反渗透法反渗透法2.2.注射用油注射用油大豆油大豆油、麻油、茶油、花生油等，质量要求、麻油、茶油、花生油等，质量要求:v注射用油应无异臭，无酸败味；注射用油应无异臭，无酸败味；v色泽不得深于黄色色泽不得深于黄色6号标准比色液；号标准比色液；v在在10时应保持澄明。时应保持澄明。v碘值碘值为为79128；v皂化值皂化值为为185200；v酸值酸值不大于不大于0.56 。 v 乙醇：能与

33、水、甘油等混溶，浓度可达乙醇：能与水、甘油等混溶，浓度可达50，但，但10时可时可能会有溶血作用或疼痛感。能会有溶血作用或疼痛感。 v 丙二醇：能与水、乙醇、甘油混溶。丙二醇：能与水、乙醇、甘油混溶。v 聚乙二醇聚乙二醇(PEG):PEG400较常用。较常用。 v 甘油甘油(glycerin)：粘度和剌激性较大。：粘度和剌激性较大。 v 二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(dimethylacetamide, DMA) 连续使用时，应连续使用时，应注意其慢性毒性。注意其慢性毒性。3.3.其他注射用非水溶剂其他注射用非水溶剂( (三三) )注射剂的主要附加剂注射剂的主要附加剂 1 . 抗氧剂抗氧剂 2 .

34、 抑菌剂抑菌剂 3 . 局部止痛剂局部止痛剂 4 . pH 调节剂调节剂 5 . 等渗调节剂等渗调节剂 6 . 其他附加剂其他附加剂注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体类 别 名 称 常用浓度（） 应用范围抗氧剂 亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液 维生素C 0.020.5 适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯 0.050.1 适合于油性药液金属螯合剂 依地酸二钠 0.010.05 依地酸钙钠 0.010.05惰性气体 氮气

35、 二氧化碳 注射剂常用的抑菌剂注射剂常用的抑菌剂注射剂常用的局部止痛剂注射剂常用的局部止痛剂处方分析处方分析vVc注射液注射液 维生素维生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠碳酸氢钠 49.0g 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 2.0g 注射用水注射用水 加至加至 1000ml主药主药络合剂络合剂PHPH调节剂调节剂抗氧剂抗氧剂第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备一、注射剂的制备工艺流程：一、注射剂的制备工艺流程： 生产环境区域划分：生产环境区域划分： 生产区生产区 无空气洁净度要求的生产或辅助房间。无空气洁净度要求的生产或辅助房间。 控制区控制区 洁净度要求为洁净度要求为1010万

36、级万级 洁净区洁净区 洁净度要求为洁净度要求为1 1万级万级 无菌区无菌区 洁净度要求为洁净度要求为100100级级 u 种类种类 有颈安瓿有颈安瓿 粉末安瓿粉末安瓿u 颜色颜色 无色透明无色透明 琥珀色琥珀色u 玻璃种类玻璃种类 1. 1. 中性玻璃中性玻璃 低硼酸硅盐低硼酸硅盐, ,作近中性或弱酸性作近中性或弱酸性 注射剂的容器。注射剂的容器。 2. 2. 含钡玻璃含钡玻璃 耐碱性能好耐碱性能好 3. 3. 含锆玻璃含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱较高的化学稳定性，耐酸、耐碱 性均好，不易受药液侵蚀。性均好，不易受药液侵蚀。(2) (2) 安瓿的质量要求安瓿的质量要求v应无色透明；应

37、无色透明； v应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； v熔点低；熔点低； v不得有气泡、麻点及砂粒；不得有气泡、麻点及砂粒； v应具有足够的物理强度；应具有足够的物理强度； v应具有高度的化学稳定性。应具有高度的化学稳定性。(3) (3) 安瓿的检查安瓿的检查 v物理检查：外观、尺寸、清洁度、物理稳定性等。物理检查：外观、尺寸、清洁度、物理稳定性等。 v化学检查：耐酸、碱性和中性检查。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 v装药试验：安瓿与药液的相容性。装药试验：安瓿与药液的相容性。 (4) (4) 安瓿的切割和圆口安瓿的切割和圆口(5)安瓿的洗涤安瓿的洗涤 v 蒸瓶

38、：灌水蒸煮，灰尘、砂粒、玻璃表面的硅酸蒸瓶：灌水蒸煮，灰尘、砂粒、玻璃表面的硅酸盐水解，容易洗涤干净。盐水解，容易洗涤干净。v 洗瓶：喷淋式甩水洗涤法、洗瓶：喷淋式甩水洗涤法、气水喷射洗涤法气水喷射洗涤法、超、超声波洗涤法声波洗涤法(6) 安瓿的干燥和灭菌安瓿的干燥和灭菌v一般置于一般置于120-140干燥；干燥；180, 1.5h干热灭菌。干热灭菌。 v大生产中多采用隧道式烘箱大生产中多采用隧道式烘箱200 ，主要由红外线，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。发射装置和安瓿传送装置组成。 离心式安瓿离心式安瓿甩水机甩水机 安瓿超声波安瓿超声波 清洗机清洗机（三）注射液的配制（三）注射液的

39、配制v1. 1. 配制用具配制用具: : 玻璃、不锈钢、搪瓷玻璃、不锈钢、搪瓷 等等v2. 2. 配制方法配制方法 稀配法：稀配法： 原料质量好时原料质量好时 浓配法：浓配法： 原料质量差时，过滤原料质量差时，过滤 加活性炭（一级针用炭）加活性炭（一级针用炭） 油溶液：油溶液：150150干热灭菌干热灭菌1-2h1-2h 注射液的滤过注射液的滤过灌装和熔封灌装和熔封 在同一台机器上完成在同一台机器上完成 灌装灌装 要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间。境洁净度，缩短药液暴露时间。 熔封熔封 要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑要求

40、：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口方式：拉丝封口对于易氧化药物：对于易氧化药物：通通N N2 2或或COCO2 2灌注药液灌注药液通通N N2或或COCO2熔封熔封真空吸色真空吸色冷却吸色冷却吸色倒置检漏倒置检漏仪器检漏仪器检漏l 注射剂从配制到灭菌，必须在规注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成定时间内完成(一般一般12小时小时)。l 对热不稳定的产品，在避菌条件对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般较好的情况下生产的注射剂，一般15ml安瓿可用流通蒸气灭菌安瓿可用流通蒸气灭菌10030min，1020ml安瓿使用安瓿使用10045min。l 凡 能 耐 热

41、 的 产 品 ， 宜 采 用凡 能 耐 热 的 产 品 ， 宜 采 用11640min灭菌。灭菌。l 灭菌效果灭菌效果F0大于大于8验证。验证。检漏检漏五、注射剂的质量检查五、注射剂的质量检查v澄明度检查澄明度检查v不溶性微粒不溶性微粒v热原检查热原检查家兔法、鲎试剂法家兔法、鲎试剂法v无菌检查无菌检查v其它其它: :降压物质、降压物质、pHpH值、刺激性检查值、刺激性检查 六、注射剂处方分析与制备六、注射剂处方分析与制备(1) Vc(1) Vc注射液注射液 v 处方：处方： 维生素维生素C 104g C 104g EDTA-2Na 0.05g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠碳酸氢钠

42、49.0g 49.0g 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 2.0g 2.0g 注射用水注射用水 加至加至 1000ml 1000ml v 制备：制备：8080注射用水注射用水通通COCO2 2维生素维生素CC碳酸氢钠碳酸氢钠EDTA-2NaEDTA-2Na、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠pH6.0-6.2pH6.0-6.2注射用水全量注射用水全量过滤过滤通通COCO2 2灌封灌封100,15min100,15min流通蒸气灭菌。流通蒸气灭菌。 第一节第一节 概概 述述 第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关灭菌制剂与无菌制剂的相关 技术和理论技术和理论 第三节第三节 注射剂注射剂 第四节第四节 输输 液液 第五节

43、第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 第六节第六节 眼用制剂眼用制剂Q 掌握输液的概念、分类、质量要求、制备要点；掌握输液的概念、分类、质量要求、制备要点； 掌握眼用制剂的概念；影响其吸收的因素；滴眼剂掌握眼用制剂的概念；影响其吸收的因素；滴眼剂与洗眼剂的概念及质量要求。与洗眼剂的概念及质量要求。Q 熟悉输液剂生产中主要存在的问题和解决方法；熟悉输液剂生产中主要存在的问题和解决方法；输液的质量检查；注射用无菌粉末的概念、分类和输液的质量检查；注射用无菌粉末的概念、分类和一般质量要求；无菌分装和冷冻干燥生产中存在的一般质量要求；无菌分装和冷冻干燥生产中存在的问题和解决办法；眼用液体制剂的制备过程

44、。问题和解决办法；眼用液体制剂的制备过程。Q 了解输液的包装、运输与贮存；冻干无菌粉末的了解输液的包装、运输与贮存；冻干无菌粉末的制备工艺；眼用药物的吸收途径。制备工艺；眼用药物的吸收途径。一、概述一、概述 v输液输液(infusion solution)是由静脉滴注输入体内的是由静脉滴注输入体内的大剂量大剂量(一次给药在一次给药在100ml以上以上)注射液。注射液。 v不含防腐剂或抑菌剂。不含防腐剂或抑菌剂。二、输液的分类与质量要求二、输液的分类与质量要求( (一一) )分类：分类：v电解质输液电解质输液( (如氯化钠注射液、乳酸钠注射液如氯化钠注射液、乳酸钠注射液) )、v营养输液营养输液

45、( (如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液射液) )、v胶体输液胶体输液( (如右旋糖酐注射液、明胶、如右旋糖酐注射液、明胶、PVPPVP等等) )、v含药输液含药输液( (如替硝唑、苦参素等如替硝唑、苦参素等) ) 。 (二二)质量要求：质量要求： 在无菌、无热原、澄明度方面要求严格在无菌、无热原、澄明度方面要求严格v pH应力求接近血液应力求接近血液pH；v 等渗或偏高渗；等渗或偏高渗；v 不得加有任何抑菌剂；不得加有任何抑菌剂；v 无毒副反应无毒副反应水洗水洗原辅料原辅料注射用水注射用水输液成输液成品品输液输液瓶瓶胶胶塞塞酸碱处理酸碱处理原水清洗原水清

46、洗清洁剂处理清洁剂处理配制配制过滤过滤原水清洗原水清洗纯化水清洗纯化水清洗灌装灌装放膜放膜注射用水洗注射用水洗上胶塞上胶塞轧铝盖轧铝盖灭菌灭菌贴签贴签质检质检纯水煮沸纯水煮沸乙醇浸泡乙醇浸泡纯水清洗纯水清洗包装包装注射用水洗注射用水洗隔离隔离膜膜注射用水洗注射用水洗纯水清洗纯水清洗1.1.输液制备工艺流程输液制备工艺流程输液的制备输液的制备v制备工艺制备工艺v输液容器输液容器( (三三) ) 输液容器及其它包装材料的处理输液容器及其它包装材料的处理v 输液瓶输液瓶 硫酸重铬酸钾清洁液、碱液洗涤硫酸重铬酸钾清洁液、碱液洗涤v 橡胶塞橡胶塞 碱处理碱处理 酸处理酸处理 蒸馏水漂洗、煮沸蒸馏水漂洗、

47、煮沸v 隔离膜隔离膜 蒸馏水漂洗蒸馏水漂洗注射用水冲洗注射用水冲洗( (三三) )输液容器及其它包装材料的质量要求和处理输液容器及其它包装材料的质量要求和处理 1) 1) 输液瓶的质量要求与处理输液瓶的质量要求与处理 玻璃输液瓶玻璃输液瓶 质量要求质量要求 常用规格常用规格 100100、250250、500ml500ml 处理处理 新瓶新瓶水洗和碱洗水洗和碱洗 旧瓶旧瓶酸洗酸洗塑料瓶塑料瓶塑料袋塑料袋 无毒无毒 质轻质轻 机械强度高机械强度高 耐热、耐腐蚀耐热、耐腐蚀 化学稳定性强化学稳定性强 可热压灭菌可热压灭菌 无毒无毒 质轻、耐压、不易破损质轻、耐压、不易破损 耐热性差耐热性差 透湿、

48、透气，影响药液稳定性透湿、透气，影响药液稳定性2) 2) 橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞橡胶塞 质量要求质量要求 种类种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等。聚异戊二烯橡胶塞等。 处理处理 碱洗，稀酸洗，水洗，用注射用水碱洗，稀酸洗，水洗，用注射用水煮沸煮沸30min30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。菌、干燥后密封备用。 富有弹性及柔软性富有弹性及柔软性 耐溶、不污染药液耐溶、不污染药液 化学稳定性强化学稳定性强 可热压灭菌可热压灭菌 无毒、无溶血性无毒

49、、无溶血性隔离膜隔离膜常用涤纶膜常用涤纶膜 处理处理 95 95乙醇中浸泡，在纯水中煮沸乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min30min，再用注射用水反复漂洗。，再用注射用水反复漂洗。 注：使用质量高的丁腈橡胶塞、聚氯乙烯注：使用质量高的丁腈橡胶塞、聚氯乙烯橡胶橡胶塞塞等不必加隔离膜。等不必加隔离膜。3. 3. 输液的配制输液的配制 要求要求 配制方法配制方法 多用浓配法多用浓配法 活性炭吸附热原、杂质、色素。活性炭吸附热原、杂质、色素。 采用新鲜无热原的注射用水；采用新鲜无热原的注射用水； 认真清洗配制用容器、滤过装置认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；及输送管道； 用完后立即清洗干净，定时

50、灭菌。用完后立即清洗干净，定时灭菌。4. 4. 输液的滤过输液的滤过 加压三级滤过装置加压三级滤过装置 板框式过滤器或砂滤棒板框式过滤器或砂滤棒垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器微孔滤膜微孔滤膜预滤或预滤或初滤初滤精滤精滤精滤精滤5. 5. 输液的灌封输液的灌封 洁净度洁净度100100级或局部级或局部100100级级6. 输液的灭菌输液的灭菌从配制到灭菌不超过从配制到灭菌不超过4h输液瓶装输液：输液瓶装输液：116、 40min F0大于大于8 min塑料袋装输液：塑料袋装输液：109、45min四、输液的质量检查四、输液的质量检查v1 1、澄明度与微粒检查；、澄明度与微粒检查； v2 2、热原与无菌