Nutlin-1增强全反式维甲酸（ATRA）诱导的白血病细胞分化的作用及其机制研究.ppt

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1、Nutlin-1增强全反式维甲酸（ATRA）诱导的白血病细胞分化的作用及其机制研究,研究背景ATRA,肿瘤的诱导分化疗法是肿瘤治疗学研究的新领域。诱导分化(inductionofdifferentiation)是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂的作用下，向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象。全反式维甲酸(ATRA)诱导分化治疗已成为治疗急性早幼粒细胞白血病的首选手段。维甲酸耐药的机制可能与维甲酸分解代谢作用增强、与胞浆维甲酸结合蛋白的结合增强等作用相关。,MDM2,p53,ApoptosisCellcyclearrestDNArepair,Degradation,Nuclearexport,

2、2,3,1,研究背景Nutlins,MDM2,p53,Stratege1,Stratege2,Stratege3（Nutlins）,研究结果及结论1,MTT法,PI单染结合流式细胞术,*Nutlin-1仅对p53野生型的白血病细胞具有一定的增殖抑制及凋亡诱导作用，对p53突变或缺失的白血病细胞无细胞毒作用。,？Nutlin-1是否与ATRA具有协同诱导白血病细胞分化的作用？若有，则其分子机制是否与p53相关？,研究结果及结论2,CD11b%,Counts,CD11b表面抗原检测,NBT还原实验,CD11b表面抗原检测,台盼蓝染色结合细胞计数,*Nutlin-1仅对HL60或NB4细胞株（p53

3、突变或缺失）具有一定的增强ATRA分化诱导能力的作用，而对U937（p53野生型）无增强作用。,？Nutlin-1增强ATRA分化诱导能力的作用是否必须在p53无功能的细胞株中才能体现？,研究结果及结论3,WesternBlotting法,CD11b表面抗原检测,*Nutlin-1增强ATRA分化诱导能力的作用与p53无关。,？Nutlin-1增强ATRA分化诱导能力的作用机制是什么？,研究结果及结论4,RealTimePCR法,JC1、Rhodamine123外排实验,MTT法,WesternBlotting法,*ATRA能够在HL60及NB4细胞中诱导p-gp的高表达，但不能在p53野生型

4、或p53缺失的U937细胞中诱导p-gp的高表达。,？ATRA诱导p-gp高表达的现象是否与Nutlin-1增强ATRA分化诱导能力的作用相关？,研究结果及结论5,p-gpATPase活性检测,Nutlin-1a,Nutlin-1b,WesternBlotting法,RealTimePCR法,*Nutlin-1与ATRA均为p-gp的底物，Nutlin-1与ATRA共同作用时能够抑制ATRA的外排，增强ATRA的分化诱导作用。,研究结论,ATRA,ATRA,ATRA,Nutlin-1,HL60/NB4cells,p-gp,ATRA,Nutlin-1增强分化能力的作用仅在经ATRA诱导高表达p-gp的细胞株中发挥，而与p53通路无关。,Thankyou！,