PKPD在抗菌药物应用中的指导作用.ppt

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1、2抗菌药物应用的基本原则1 1、诊断为、诊断为细菌性细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物感染者，方有指征应用抗菌药物2 2、尽早查明感染、尽早查明感染病原病原，根据病原种类及细菌药物，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3 3、按照、按照药物药物的的抗菌作用特点抗菌作用特点及其及其体内过程特点体内过程特点选选择用药择用药4 4、抗菌药物治疗方案应综合患者、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种病情、病原菌种类类及及抗菌药物特点抗菌药物特点制订制订3按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案l 抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物治疗感染性疾病是药物杀灭病原微

2、生物的过程l 抗菌药物能否起到治疗作用取决于 抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度 （MIC, MBC）表示 细菌对药物的暴露（drug exposure）情况，常用指标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)及血药浓度维持时间药动学/药效学（PK/PD）概念 药动学药动学 (PK，pharmacokineties )主要研究药物在体内的分主要研究药物在体内的分布、代谢或生物转化、吸收和排泄。布、代谢或生物转化、吸收和排泄。 和药效学和药效学 ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究药物对临主要是研究药物对临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。床疾病的效

3、果以及药物剂量对治疗效果的影响。研究的是体内药物浓度的持续时间研究的是体内药物浓度的持续时间研究的是药物浓度与抗菌效应的关系研究的是药物浓度与抗菌效应的关系抗菌药物的PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效应）抗菌机制抗菌机制抗菌药抗菌药物物细菌细菌PAE（h）in vitroin vivo 干扰细菌细干扰细菌细胞壁的合成胞壁的合成-内酰胺类内酰胺类革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌121261 影响细菌蛋白影响细菌蛋白质的合成质的合成氨基糖苷类氨基糖苷类喹诺酮类喹诺酮类四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素利福平利福平革兰阳性球菌革兰阳性球菌2

4、6410革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌2628PD 参数 MICMIC（minimal inhibitory concentrationminimal inhibitory concentration，最低抑菌浓，最低抑菌浓度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。 MIC50MIC50和和MIC90MIC90：某种抗菌药物抑制：某种抗菌药物抑制50%50%和和90%90%受试菌株生长受试菌株生长所需的所需的MICMIC。 PAEPAE（Postantibiotic effectPostantibiotic effect，抗生素后效应）：抗菌药，抗生素后效应

5、）：抗菌药物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。持续抑制作用。这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和抗菌浓度变化的相关性。抗菌浓度变化的相关性。PK/PD参数药代动力学药代动力学(PK)(PK)Cmax(血药峰浓度血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度血药谷浓度)AUC0-24T1/2V(分布容积分布容积)CL(清除率清除率)药效学药效学(PD)(PD)MI

6、C(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应抗生素后效应)PK/PDCmax/MIC AUC0-24/MIC %TMICPKPD是将药动学与体外药效学的参数综合，是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病原体反映致病原体-人体人体-药物三者之间相互关系。药物三者之间相互关系。8PK / PD parameters （ （g/mL） ）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC杀菌曲线下面积（AUBC)AUBC (The area under the bactericidal curve)多剂稳态时多剂稳态时

7、0-24h的的AUBC(AUBC 0-24h)fAUBC:药物游离部分药物游离部分AUC/MICn MIC (mg/L, g/mL) : NCCLS或或BSAC MIC结果在培养后结果在培养后1824 h 读取读取n AUC (mg.h/L, g.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和生物根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度计算利用度计算 多剂稳态时多剂稳态时0-24h的的AUC(AUC 0-24h) 单剂时单剂时0-的的AUC (AUC 0-) fAUC:游离部分药物（同类药物比较）游离部分药物（同类药物比较）Time MICn TMIC ：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过：在稳态药代动

8、力学情况下药物浓度超过MIC的时的时间占间占24h给药间隔百分率给药间隔百分率 如给药间隔超过如给药间隔超过24h，必须明确注明，必须明确注明 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段的时间段 游离药物部分：游离药物部分：fTMIC 单位：单位：%Cmax/MICn Cmax/MIC Cmax (mg/L, g/mL) 应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及和感染部位的关系。和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度如果为分布相时测得浓度, 特别明确特别明确分布相和消除相分布相和消

9、除相 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与理论峰浓度相似理论峰浓度相似 游离药物部分游离药物部分fPeak/MIC 或或fCmax/MIC. 防突变浓度MPC/突变选择窗MSW防突变浓度防突变浓度（Mutation prevention concentration，MPC) 定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。浓度。突变选择窗突变选择窗(Mutant selection window, MSW) 定义定义: : 对受试菌的对受试菌的MICMIC和和MPCMPC间浓度

10、范围。间浓度范围。 治疗药物浓度治疗药物浓度MPCMPC时可限制突变耐药株产生时可限制突变耐药株产生 在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。 MSWMSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSWMSW越窄，产生越窄，产生耐药菌株的可能性越小。耐药菌株的可能性越小。 喹诺酮类：耐药菌出现与药物动态突变选择窗突变选择窗MSW防突变浓度防突变浓度防突变浓度防突变浓度抗菌药物PK/PD分类时间依赖性抗菌药物（短时间依赖性抗菌药物（短PAE）时间依赖性抗菌药物（长时间依赖性抗菌药物（长PAE）浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 时间依

11、赖性抗菌药物 要清除病原菌，治疗药物要清除病原菌，治疗药物 浓度必须维持在浓度必须维持在MIC以上以上( %TMIC )，维持的时间即浓度在，维持的时间即浓度在 MIC以上的时间以上的时间甚为关键甚为关键 时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到 MIC的的45倍时杀菌倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。 考虑的关键是：血药浓度高于考虑的关键是：血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一的时间的临界值。在一般情般情 况下，在临床上，当况

12、下，在临床上，当4060时间体内血药浓度超时间体内血药浓度超过了过了MIC时，药物的疗效达到最佳。时，药物的疗效达到最佳。时间依赖性且PAE较长的抗菌药物 其特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现其特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的一定的PAE ( 抗生素后效应抗生素后效应 )。在临床上用药的要依据指标。在临床上用药的要依据指标为为AUCMIC。该类药物由于。该类药物由于PAE较长，因此在给药时，通较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高AUCMIC。 浓度依赖性抗菌药物 其特点是具有较

13、长的其特点是具有较长的PAE和剂效应和剂效应 ( The first - exposure effect ) 。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用 PKPD的参的参数：主要有数：主要有CmaxMIC、AUCMIC。 浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好菌效果越好 。分分 类类PK/PD 参数参数 药药 物物时间依赖性时间依赖性（短（短PAE）%TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南青霉素类、头孢菌

14、素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）AUC24h/MIC链霉素、四环素、万古霉素、替链霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素考拉林、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性浓度依赖性（长（长PAE）AUC24h/MIC Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类PK/PD参数与治疗目标药物药物获最佳疗获最佳疗效效减少耐药产生减少耐药产生氨基糖苷类氨基糖苷类或或氟喹诺酮类氟喹诺酮类轻

15、症：轻症：Cmax/MIC90810重症：重症：Cmax/MIC9012或或肺炎链球菌肺炎链球菌AUC24h/MIC 2530严重严重GNB感染：感染：AUC24h/MIC90100125Cmax/MIC9010或或GNB:AUC24h/MIC90100 GPC:AUC24h/MIC9030内酰胺类内酰胺类TMIC9040%50%血清中抗菌药物浓度血清中抗菌药物浓度致死致死量量中毒浓度中毒浓度治疗浓度治疗浓度无效浓度无效浓度最小中毒量最小中毒量常用量常用量极量极量最小有效量最小有效量10ug/ml耐药菌耐药菌敏感菌敏感菌治治疗疗安安全全范范围围不同菌株不同菌株MIC(ug/ml)5ug/ml3

16、ug/ml人体血清治疗浓度人体血清治疗浓度25ug/ml人体血清抗菌药物（庆大霉素）浓度与不同菌株人体血清抗菌药物（庆大霉素）浓度与不同菌株MIC的关系的关系抗菌药物PKPD临床应用p 浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药峰浓度与峰浓度与MIC比值比值(Cmax/MIC) p 时间依赖性抗菌药物：时间依赖性抗菌药物：T MICl 选择选择MIC值低的药物值低的药物l 增加药物剂量增加药物剂量l 不增加药物剂量不增加药物剂量 缩短给药间隔缩短给药间隔/增加给药频率增加给药频率 延长点滴时间或持续给药延长点滴时间或持续给药蒙特卡洛模型模拟方法蒙特

17、卡洛模型模拟方法PK：（健康人或病人）（健康人或病人）PD：MIC （医院或地区）（医院或地区）以以PK/PD靶值为标准，靶值为标准，筛选方案筛选方案计算药效学模型计算药效学模型（AUC:MIC, TMIC)PK 特性特性MIC达标概率达标概率(target attainment，TA%)24增加每次给药量通过增加每次给药量可增加通过增加每次给药量可增加%T%TMICMIC效果费用比上效果费用比上-不是首先推荐的方法不是首先推荐的方法-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（高血药浓度（CmaxCmax）大幅度提高）大幅度提高%T%TMICMIC只是

18、随着血药浓度半衰期的延长而有只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加所增加 不同类抗菌药物的PKPD参数与合理用药氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药物CmaxCmaxMIC MIC 比值达到比值达到8 81212倍时，该抗生素可以达倍时，该抗生素可以达 到最大杀菌率，治疗有效率可以高达到最大杀菌率，治疗有效率可以高达9090。氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案氨基糖苷类氨基糖苷类1日日1次给药和次给药和1日量日量3次给药比较次给药比较Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h有效率有效率90% 耐药突株耐药突株减少肾、耳毒性（谷浓度）减少肾、耳毒性

19、（谷浓度）氟喹诺酮类PK/PD特性制定给药方案浓度依赖性药物浓度依赖性药物PK/PD参数：参数：Cmax/MIC、AUC24h/MICl 铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染Cmax/MIC 10AUC24h/MIC：100125或更高或更高 l 肺炎链球菌下呼吸道感染肺炎链球菌下呼吸道感染Cmax/MIC 5AUC24h/MIC：2563 良好细菌学疗效良好细菌学疗效良好细菌学疗效良好细菌学疗效左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果左氧氟沙星给药量左氧氟沙星给药量/d200mg300mg500mgCmax/M

20、IC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3左氧氟沙星左氧氟沙星500mg qd是治疗是治疗CAP的合理给药方案的合理给药方案肺炎链球菌：肺炎链球菌：Cmax/MIC905 ；AUC24h/MIC90 2563对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用杀菌作用)左氧氟沙星500mg片治疗下呼吸道感染药代动力学研究参数参数肺炎链球菌肺炎链球菌(21株株)流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌(45株株)MIC90 (mg/l)10.5Cmax (g/ml)5.15.1AUC24h (g h/ml)5959Cmax/ MIC905

21、.110.2AUC24h/ MIC9059118AUC/MIC：G+菌菌30，G-菌菌100，提示能获得良好临床疗效。，提示能获得良好临床疗效。Cmax/MIC：肺炎链球菌：肺炎链球菌5能有效防止耐药发生。能有效防止耐药发生。Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233；Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253内酰胺类抗生素内酰胺类抗生

22、素 包括头孢菌素类、青霉素类、包括头孢菌素类、青霉素类、-内酰胺酶抑制剂、碳内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖性抗菌药物。青霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖性抗菌药物。 对于一对于一 些些PAE比较长的此类抗生素，为增加疗效而增加比较长的此类抗生素，为增加疗效而增加给给 药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为 8. 5 h，在，在1224h中，给药中，给药1次就能持续维持血药浓度次就能持续维持血药浓度，而且治疗效果也不会降低。，而且治疗效果也不会降低。 亚胺培南、美洛培南等碳青霉烯类抗生素，其半衰期比亚胺培南、美洛培南等碳青霉

23、烯类抗生素，其半衰期比较长，对于静止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果较长，对于静止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果，因此可以适当延长给药的间隔时间。，因此可以适当延长给药的间隔时间。内酰胺类PK/PD研究的临床应用TMIC：4050临床疗效：临床疗效：85以上以上TMIC：6070 最佳细菌学疗效。最佳细菌学疗效。优化优化-内酰胺类治疗内酰胺类治疗: 最大化最大化 T%MIC增加给药剂量增加给药剂量不增加剂量情况下不增加剂量情况下增加给药频率（次数）增加给药频率（次数）延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是的液体，但是点滴

24、时间由点滴时间由0.5h延长至延长至3h (0.5 hr3hr)内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染治疗策略治疗策略延长静脉滴注时间延长静脉滴注时间Thomas P. Lodise，CID 2007:44 (1 February) 357美罗培南美罗培南0.5g4与与1.0g2两种方式给药时两种方式给药时%T MICTime above MIC （在（在24h中的中的）0.5g42.3h4381.0g23.1h226美罗培南美罗培南500 mg 点滴点滴0.5 h 或或3 hTime(h)Dandekar

25、PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.大环内脂类抗菌药物大环内脂类抗菌药物 从分类上看，此类抗菌药物属于时间依赖性。但该类药物在细从分类上看，此类抗菌药物属于时间依赖性。但该类药物在细胞和组织内比同期血浓度高，不能仅仅以血药浓度为分析基础胞和组织内比同期血浓度高，不能仅仅以血药浓度为分析基础 PAE作用只有当药物浓度大于等于最低抑菌浓度时才会产生，在作用只有当药物浓度大于等于最低抑菌浓度时才会产生，在51 0倍的最低抑菌浓度时达到最长。因为从峰浓度到低浓度倍的最低抑菌浓度时达到最长。因为从峰浓度到低浓度与最低抑菌浓度产生叠加的与最低抑菌浓度产生叠

26、加的PAE，新型大环内脂类在感染组织将，新型大环内脂类在感染组织将会在体内产生较长的会在体内产生较长的PAE。 罗红霉素和阿奇霉素，在临床上应采用罗红霉素和阿奇霉素，在临床上应采用1次次/d的给药方案，克拉的给药方案，克拉霉素采用霉素采用2次次/d给药方案。但是，对于给药方案。但是，对于PAE和半衰期较短的乙酰和半衰期较短的乙酰螺旋霉素、琥乙红霉素、红霉素等，为了保证血药浓度高于螺旋霉素、琥乙红霉素、红霉素等，为了保证血药浓度高于MIC，应该按照，应该按照34次次/d给药。给药。糖肽类抗菌药物糖肽类抗菌药物PK/PDPK/PD特性特性时间依赖性时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点：长抗菌药物杀菌

27、特点：AUC24h/MIC维持有效谷浓度维持有效谷浓度治程中进行药物浓度监测，个体化给药治程中进行药物浓度监测，个体化给药万古霉素万古霉素PK/PD靶值靶值AUC24h/MIC：400给药方案给药方案谷浓度谷浓度（mg/L）AUC24h/MICMIC=1（mg/L）MIC=2（mg/L）1g q12h5-102501252g q12h或或1g q8h15-20400-Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):925治疗浓度范围和中毒浓度治疗浓度范围和中毒浓度(mg/L)* 不能测定血药浓度时新生儿、早产儿避免使用；不能测定血药

28、浓度时新生儿、早产儿避免使用；* 危及生命感染时治疗浓危及生命感染时治疗浓度范围；近年来度范围；近年来IDSA等提出谷浓度宜为等提出谷浓度宜为10mg/L，严重感染：，严重感染：1520mg/L个体化给药方案制定 峰峰谷浓度法谷浓度法例如：氨基糖苷类庆大霉素例如：氨基糖苷类庆大霉素峰浓度过高峰浓度过高 减少每日给药总量减少每日给药总量谷浓度过高谷浓度过高 延长间期延长间期 药物动力学分析方法药物动力学分析方法 两种方法均需在疗程中重复测定峰、谷浓度两种方法均需在疗程中重复测定峰、谷浓度1-2次，如未次，如未达预期结果，可再次调整，直至建立最适宜的给药方案。达预期结果，可再次调整，直至建立最适宜

29、的给药方案。PK/PD在耐药菌感染中的应用42PK / PD parameters （ （g/mL） ）CmaxMICTime above MICBCMIC升高升高时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短明显缩短浓度依赖性抗生素：浓度依赖性抗生素： Cmax/MICPK/PD原理：浓度依赖性、时间依赖性原理：浓度依赖性、时间依赖性血及靶组织血及靶组织PK/PD特点、感染部位组织穿透性特点、感染部位组织穿透性不同的感染个体特征：肝、肾功能减退者、老年人，应适不同的感染个体特征：肝、肾功能减退者、老年人，应适当调整给药剂量当调整给药剂量通常需用较大剂量、联合用药、延长疗程通常需用较大

30、剂量、联合用药、延长疗程目的：达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效目的：达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效制定最宜给药方案 （给药剂量、间期、给药方式、疗程）当今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.1.甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)(MRSA)2.2.万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌(VRE)(VRE)和金葡菌和金葡菌(VRSA)(VRSA)3.3.产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4.4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5.5.碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆

31、菌碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6.6.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（KPCKPC、NDM-1)NDM-1)当今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.1.甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)(MRSA)2.2.万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌(VRE)(VRE)和金葡菌和金葡菌(VRSA)(VRSA)3.3.产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4.4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5.5.碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动

32、杆菌碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6.6.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（KPCKPC、NDM-1)NDM-1)PK/PD在耐药革兰阴性菌感染中的应用西班牙13家三甲医院2004.102006.1社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染危险因素Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染危险因素 年龄年龄60岁以上岁以上 女性女性 糖尿病糖尿病 反复的尿路感染反复的尿路感染 卫生保健相关

33、感染卫生保健相关感染 之前抗菌药物的应用（氨基青霉素、头孢菌素、氟喹之前抗菌药物的应用（氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类）诺酮类） 侵袭性泌尿道操侵袭性泌尿道操作作医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素尿路尿路/血管置管血管置管使用抗菌药物使用抗菌药物曾住院曾住院2或或3种抗菌药物联用种抗菌药物联用糖尿病糖尿病气管插管气管插管肿瘤肿瘤肾功能衰竭肾功能衰竭免疫缺陷免疫缺陷曾入住曾入住ICEmerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589抗菌药物对产抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8h MIC

34、 % 2 8 4 18 8 30 16 17% 32 15% 64 2% 耐药耐药10%舒普深舒普深(2:1)(2:1)与与(1:1)(1:1)常规剂量常规剂量PK/PDPK/PD比较比较舒普深舒普深(1:1) 2g q12hMIC%TMIC*649 3223 1637 851 465 280 194 0.5108 0.25122 0.125136 0.0625150 舒普深舒普深(2:1) 3g q12hMIC%TMIC*6422 3235 1648 862 475 288 1102 0.5115 0.25128 0.125142 0.0625155 舒普深1.5g说明书；REITBERG

35、DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 *基于舒普深药代动力学参数计算。TMIC比较显示，给药方式优先度为比较显示，给药方式优先度为 3g q12h 2g q12h舒普深舒普深(2:1)(2:1)与与 (1:1)(1:1)最大剂量最大剂量PK/PDPK/PD比较比

36、较两种剂型两种剂型TMIC比较显示，比较显示，1.5g剂型的剂型的TMIC值明显较高值明显较高舒普深舒普深(1:1) 2g q6hMIC%TMIC*6417 3246 1674 8102 4131 2159 1187 0.5216 0.25244 0.125272 0.0625301 舒普深舒普深(2:1) 3g q6hMIC%TMIC*6443 3270 1696 8123 4150 2176 1203 0.5230 0.25256 0.125283 0.0625310 *基于舒普深药代动力学参数计算。舒普深1.5g说明书； REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ R

37、W, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 舒普深舒普深1.5G1.5G剂型药代动力学参数比较剂型药代动力学参数比较TMICTMIC9090(%)(%)3gQ83gQ81.5gQ121.5gQ126gQ126gQ121.5gQ81.5gQ83gQ63gQ63gQ123gQ12Mic=64Mic=32Mic=16推荐

38、剂量推荐剂量3g,Q8h，细菌清除率在中，细菌清除率在中介时也可保证疗效介时也可保证疗效最低抑菌浓度最低抑菌浓度敏感敏感16中介中介17-63耐药耐药64碳青霉烯类对产和不产碳青霉烯类对产和不产ESBL菌株菌株PK/KD研究结果研究结果Leticia R. Pharmacodynamic Modeling of Carbapenems and Fluoroquinolones Against Bacteria That Produce Extended-Spectrum Beta-Lactamases，CLINICAL THERAPEuncs，/VOL 26, NO. 11, 2004国内ES

39、BLs菌株感染治疗1.1.严重感染的病人：碳青霉烯类；严重感染的病人：碳青霉烯类；2.2.轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类；时可改碳青霉烯类；3.3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重；头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4.4.环丙沙星环丙沙星85%85%左右耐药；左右耐药；5.5.阿米卡星阿米卡星50%50%左右耐药。左右耐药。PK/PD在耐药革兰阴性菌感染中的应用碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌具有抗铜绿假单胞菌活性的抗

40、菌药物 类别类别 常用药物推荐常用药物推荐抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林哌拉西林、美洛西林、阿洛西林及酶抑制剂复合制剂及酶抑制剂复合制剂 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌碳青霉烯类 美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、比阿培南美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、比阿培南单环酰胺类单环酰胺类 氨曲南氨曲南抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌喹诺酮类 环丙沙星和左氧氟沙星环丙沙星和左氧

41、氟沙星氨基糖苷类氨基糖苷类 阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素；阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素； 异帕米星、奈替米星、依替米星异帕米星、奈替米星、依替米星多粘菌素多粘菌素 多粘菌素多粘菌素E、多粘菌素、多粘菌素B抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感率（CMSS-2010）CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,89790 对于肾功能正常患者每日哌拉西林剂量应达到达对于肾功能正常患者每日哌拉西林剂量应达到达121216g16g，分，分3 34 4次给药；（次给药；（8:18:1制剂），制剂），4.5g4.5g，q6q68h8h； 头孢吡肟、头孢他啶：头孢吡肟、头孢他啶：2g

42、2g，q8hq8h； 头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦（舒巴坦（2:12:1制剂）：制剂）：3g3g，q8hq8h； 美罗培南：美罗培南：1g1g，q6q68h8h，每次持续，每次持续3h3h； 亚胺培南：亚胺培南：1g1g，q6q68h8h，每次持续，每次持续2h2h； 比阿培南：比阿培南：0.3g0.3g，q6hq6h；或；或0.6g0.6g，q12hq12h。 氨曲南：氨曲南：2g2g，q6q68h8h，每日最大剂量不宜超过，每日最大剂量不宜超过8g8g时间依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 左氧氟沙星：左氧氟沙星：0.50.50.75g0.75g，qdqd。欧美最大剂量推荐。欧美最大剂量推荐0.

43、5g0.5g，q12hq12h 环丙沙星由于半衰期较短，依然采用分次给药，轻至中环丙沙星由于半衰期较短，依然采用分次给药，轻至中度感染，度感染，400mg400mg，q12hq12h；重症感染；重症感染400mg400mg，q8hq8h 阿米卡星：欧美阿米卡星：欧美151520mg/kg/d20mg/kg/d，国内，国内15mg/kg/d15mg/kg/d； 庆大和妥布，庆大和妥布，7mg/kg/d7mg/kg/d多粘菌素p 多粘菌素多粘菌素B B、多粘菌素、多粘菌素E E，临床主要应用的是多粘菌素，临床主要应用的是多粘菌素E E。应用于应用于PAPA，尤其是，尤其是XDR-PAXDR-PA和

44、和PDR-PAPDR-PA菌株感染；菌株感染；p 此类药物肾毒性明显，剂量必须根据肌酐清除率调整，国此类药物肾毒性明显，剂量必须根据肌酐清除率调整，国际上推荐的常用剂量多粘菌素际上推荐的常用剂量多粘菌素E E为每天为每天2.5mg/kg2.5mg/kg5mg/kg5mg/kg或每天或每天200200万万U U400400万万U U（100100万万U U相当于多粘菌素相当于多粘菌素E E甲磺酸甲磺酸盐盐80mg80mg），分），分2 24 4次静滴；次静滴；p 该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，可与抗假单胞菌碳青霉烯类物，可

45、与抗假单胞菌碳青霉烯类/ /氨基糖苷类氨基糖苷类/ /喹诺酮类喹诺酮类/ /抗假单胞菌抗假单胞菌内酰胺类联合使用。内酰胺类联合使用。PK/PD在MRSA感染治疗中的应用PK/PD参数与给药方案参数与给药方案给药方案给药方案AUC24/MICCmin/MICvancomycin1g, q24h,1g和和2g,q121g和和1.5g, q8h1.5g, q6h4004linezolid600mg，q12h100daptomycin4, 6, 8, 10, 12 mg/kg，q24h666tigecycline50mg和和100 mg q12h18vancomycin (AUC24/MIC400),

46、 at least 1 g q8h is needed to cover the infection caused by MRSAwith an MIC1 mg/Lonly the dose regimen of 1.5 g q6h provided a probability of target attainment higher than 90% if the MIC is 2 mg/LThe same pattern was obtained when the fCmin/MIC ratio was consideredPTA (AUC24/MIC100) higher than 90%

47、 for MICs2 mg/L For an MIC of 4 mg/L, the PTA reached a value of about 40%PTA values higher than 90% were only obtained with a dose regimen of 8 mg/kg or higher for MICs 1 mg/L;lower doses provided lower probabilities of target attainment AUC24/MIC666). For an MIC of 2 mg/L, PTA was always zero50 an

48、d 100 mg q12h of tigecycline provided PTA (AUC24/MIC18) values of 100% for MICs0.25 mg/L going down to 65% and 0 for an MIC of 0.5 mg/L, with 100 and 50 mg q12h respectively建议给药方案建议给药方案根据各地区根据各地区MRSA药敏情况，制定适合于本地区经验用药方案药敏情况，制定适合于本地区经验用药方案小结PK/PD在抗感染抗菌治疗中的应用在抗感染抗菌治疗中的应用 经验治疗方案制定经验治疗方案制定目标治疗方案制定目标治疗方案制定个体化给药方案制定个体化给药方案制定谢谢 谢！谢！71 结束语结束语