原创持续工艺标准确认报告.doc

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1、固体制剂车间新非青非头生产区域复方磺胺甲噁唑片持续工艺确认文件编号：VR-GT-2016-3006 上海新亚药业闵行有限公司目 录1产品概述32生产工艺分析32.1关键工艺参数的确认32.2关键工艺参数数据统计趋势分析43产品放行分析63.1关键质量属性的确认63.2关键质量属性据统计趋势分析64结论及建议9 1产品概述复方磺胺甲噁唑片是固体制剂非青非头车间生产的口服片剂，其规格为磺胺甲噁唑0.40g、甲氧苄啶80mg，包装规格为100片/瓶*1瓶/盒*10盒/热缩*30热缩/纸箱，批准文号为国药准字H31020387，贮存条件为遮光,密封保存。有效期：36个月。复方磺胺甲噁唑片为磺胺类抗菌药

2、，是磺胺甲恶唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。（1）大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染。（2）肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿急性中耳炎。（3）肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作。（4）由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染。（5）治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。（6）卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者,其CD4淋巴细胞计数200/mm3或少于总淋巴细胞数的20%。（7）由产肠毒素大肠埃希杆菌（

3、ETEC）所致旅游者腹泻2生产工艺分析2.1关键工艺参数的确认关键工序关键设备关键工艺参数参数范围制粒高效湿法制粒机12-02-04-08搅拌慢档转速110-150rpm搅拌快档转速150-190rpm制粒刀1400-1600rpm搅拌桨10-30rpm整粒刀150-300rpm干混时间1min干燥沸腾干燥机12-02-03-02进风温度1205冷却温度452整粒整粒机12-02-04-09转速300-1000rpm总混混合机12-02-09-01混合时间1200s混合转速8rpm压片高速压片机12-02-05-15主压力3-30Kn转速20-60rpm内包数片机12-04-02-05运行速度

4、20-100rpm 2.2关键工艺参数数据统计趋势分析2.2.1目的 对关键工艺参数进行持续的工艺确认2.2.2程序对关键工艺参数进行统计分析汇总，填写“附件1”对关键工序物料平衡及成品率进行统计汇总，填写“附件2”对关键工序统计分析2.2.3.可接受标准 关键工艺参数单值符合设定的标准要求 关键工序工艺参数稳定可控，工序能力满足要求2.2.4结论 关键工艺参数单值符合设定的标准要求，详见附件1 关键工序的物料平衡统计分析如下：2.2.4.1压片工序 结果分析：所有批次的压片物料平衡呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。上限为100.6%，下限为97.8%，因此根据生产误差情况压片工

5、序的物料平衡限度为97.0-100.0%。2.2.4.2数片工序结果分析：所有批次的数片物料平衡呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。上限为102.8%，下限为98.6%，因此根据生产误差的情况数片工序的物料平衡限度为98.0-102.0%。2.2.4.3成品率结果分析：所有批次的成品率呈随机分布，单值在控制范围内上限为99.9%，下限为96.7%，因此根据生产情况成品率的限度为96.0-100.0%。3产品放行分析3.1关键质量属性的确认产品名称关键质量属性标准中间产品性状应为白色颗粒干燥失重0.5%-3.0%含量每片含磺胺甲噁唑应为标示量的95.0%105.0%，含甲氧苄啶应为标

6、示量的95.0%105.0%。成品性状应为白色片化学反应应呈正反应液相色谱供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液相应的两主峰的保留时间一致芳香第一胺应显芳香第一胺类的鉴别反应重量差异4.5%溶出度磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的限度均为标示量的70%，应符合规定脆碎度减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片微生物限度需氧菌总数103 cfu/g霉菌和酵母菌总数102 cfu/g大肠埃希菌不得检出/g含量测定每片含磺胺甲噁唑(C10H11N3O3S)与甲氧苄啶(C14H18N4O3)均应为标示量的93.0%-107.0%3.2关键质量属性据统计趋势分析3.2.1目的 对关键质量属性进行持续的工

7、艺确认3.2.2程序对关键质量属性进行统计分析汇总，填写“附件3”，“附件4”对关键质量属性统计分析3.2.3.可接受标 关键质量属性稳定可控，工序能力满足要求3.2.4结论关键质量属性统计分析如下：3.2.4.1中间产品干燥失重 结果分析：所有批次的干燥失重呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。上限为1.7%，下限为0.8%，因此根据产品控制情况限度为0.5-3.0%。SMZ含量结果分析：所有批次的SMZ含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为103.0%，下限为97.6%，工序能力CPK为1.721.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故

8、SMZ含量限度范围为95.0-105.0%。TMP含量结果分析：所有批次的TMP含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为102.7%，下限为97.9%，工序能力CPK为2.001.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故TMP含量限度范围为95.0-105.0%。3.2.4.2成品结果分析：所有批次的脆碎度呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为0.34%，下限为0.01%，因此该产品放行脆碎度内控标准为1%。SMZ含量结果分析：所有批次的SMZ含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为100.7%，下限为96.6%，工

9、序能力CPK为1.331.611.67，说明工序能力理想，因此确定TMP含量限度范围为95.0-102.0%。TMP含量结果分析：所有批次的TMP含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为102.2%，下限为97.5%，工序能力CPK为1.951.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故TMP含量限度范围为95.0-105.0%。4结论及建议对复方磺胺甲噁唑片进行持续工艺确认，可以看出新非青非头车间复方磺胺甲噁唑片生产关键工艺参数处于可控状态，产品关键质量属性符合该产品放行标准。复方磺胺甲噁唑片可以按该工艺规程制定的参数进行正常生产，产品可以按产品关键质量

10、属性进行放行。附件1关键工艺参数统计批号制粒干燥总混压片数片搅拌慢档110-150rpm搅拌快档150-190rpm制粒刀1400-1600rpm搅拌桨10-30rpm干混时间1min整粒刀150-300rpm进风温度1205冷却温度452整粒转速300-1000rpm转速8rpm时间 1200s主压力3-30kn转速20-60rpm运行速度20-100bpm16030115019016001011501204580081200193225160302150190160010115012045800812001932251603031501901600101150120458008120019

11、322516030415019016001011501204580081200193225160305150190160010115012045800812001932251603061501901600101150120458008120019322516030715019016001011501204580081200193225160308150190160010115012045800812001932251603091501901600101150120458008120019322516031015019016001011501204580081200193225结论合格不合格备注

12、附件2物料平衡及收率统计及趋势分析批号压片数片成品率（%）物料平衡（%）物料平衡（%）16030199.07101.5399.0016030299.13100.3697.6716030399.1299.9497.0816030498.29101.6097.5816030599.16100.3397.6716030698.45101.5698.3316030799.74100.7399.2516030899.85100.6399.0016030999.46100.4398.4216031099.88100.2398.83附件3关键质量属性统计中间产品批号干燥失重 0.5-3.0%磺胺甲噁唑含量9

13、5.0-105.0%甲氧苄啶含量95.0-105.0%理论装量(g)1603011.2 99.1 101.6 0.5782 1603021.4 101.0 99.1 0.5781 1603031.3 99.1 99.4 0.5781 1603041.2 100.2 100.4 0.5786 1603051.0 100.4 100.5 0.5786 1603060.9 99.1 101.0 0.5786 1603071.1 100.0 100.6 0.5786 1603081.4 99.8 99.3 0.5786 1603091.4 101.1 99.6 0.5786 1603101.7 101

14、.8 101.2 0.5786 批号鉴别123溶出度(SMZ)%溶出度(TMP)%最高片重g最低片重g平均片重g脆碎度%SMZ(%)TMP(%)160301合格8789.884.588.287.488.2100101.197.599.4100.0 100.0 0.5875 0.5767 0.5814 0.299.5100.5160302合格81.584.784.78584.882.79597.297.397.696.9 96.0 0.5859 0.5645 0.5741 0.397.197.9160303合格85.786.5877987.380.79797.898.398.897.8 96.0

15、 0.5850 0.5701 0.5769 0.298.999.1160304合格87.686.687.590.489.688.79997.298.699.5100.4 99.2 0.5832 0.5699 0.5723 0.298.2100160305合格91.69291.492.391.892101100.4100.2100100.2 100.6 0.5800 0.5655 0.5740 0.198.1100.6160306合格91.391.687.287.99191101100.4101.6100100.9 101.2 0.5851 0.7000 0.5744 0.298.4100.21

16、60307合格90.895.491.296.391.296.1100103.4100104100.0 104.0 0.5825 0.6630 0.5738 0.198.399.5160308合格89.689.99090.490.190.410099.599.999.6100.0 99.7 0.5840 0.5678 0.5792 0.299.3100.6160309合格8889.988.490.288.590.399100.299.110199.1 100.6 0.5814 0.5683 0.5742 0.298.599.9160310合格89.688.789.791.891.690.610098.9101101100.4 100.2 0.5842 0.5669 0.5744 0.298.599.7结论合格 不合格备注附件4成品