制药工艺标准流程经过.doc

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1、#+海蛤壳、厚壳贻贝抗炎清火口含片制药工艺设计专业：生物技术（海洋生物制药） 2015年 7 月 9 日目录1 工艺概述11.1 设计背景11.2 片剂特点11.3 海蛤壳、厚壳贻贝抗炎清火口含片特点21.4 湿法制粒压片工艺特点22 处方设计及工艺流程32.1 处方设计32.2 工艺流程图32.3 工艺设计42.3.1 粉碎42.3.2 筛分42.3.3 混合42.3.4 制湿颗粒42.3.5 压片42.3.6 包衣52.3.7 包装52.3.8 储存53 物料衡算53.1 物料衡算概念53.2 基本程序63.3 损耗率计算63.4 实际年产量63.5 所需生产能力63.6 物料衡算的意义7

2、4 热量衡算74.1 概念74.2 控制体74.3 热量衡算的计算75 车间布局设计85.1 车间布局设计原则85.2 车间布置的总体要求95.3 环境区域划分95.4 工艺设备选型及其性能参数105.5 车间平面设计106生产车间空调净化系统设计126.1净化空调系统设计原则及理念126.2净化流程126.3具体设计136.3.1通风系统的设计136.3.2空调水系统设计146.3.3排烟系统的设计141 工艺概述1.1 设计背景 海蛤是我国重要的经济贝类，产量逐年增加，但是其壳应用较少，一般丢弃，造成资源浪费。经过查阅资料，发现海蛤壳是我国传统中药,具有悠久的使用历史，海蛤壳味咸、性平,

3、入心、肾二经。具有清热、化痰、利水、软坚的功效, 可治热痰瑞咳、水肿、淋病、舟、积、聚、血结胸痛、血痢、痔疮、崩漏、带下等症1-2。同样，贻贝也是我们日常生活中经常接触的一类海洋贝类，它们生长在海滨岩石上，产量很大，价格低廉，但是除在食品加工行业有应用外，在其他方面的应用还没有较多的发展。从厚壳贻贝中提取的多糖等成分具有良好的抗炎、抗氧化、增强免疫力、抗菌、降压等作用，是人类可利用的重要药源3-4。因此，利用海蛤壳以及厚壳贻贝的脂提物，设计一种可供人体方便利用的新药物，采用合理的处方，选取合适的剂型，使得到的药物能够有较强的抗炎清热功效，这样既提高了海蛤壳、厚壳贻贝等低值水产品资源的利用度，又

4、创造了一条新药研究与开发的有效途径。1.2 片剂特点片剂是指药物与适宜的辅料混合均匀压制而成的片状固体制剂，片剂以口服普通片为主，根据其原料药及吸收部位的不同也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等。片剂一般有以下特点：（1）剂量准确，含量均匀，服用方便；（2）化学稳定性好，片剂体积小、致密，受外界空气、水分、光线等因素影响小；（3）携带、运输方便；（4）生产成本低，生产机械化、自动化程度高，产量大；（5）可满足不同临床医疗的需要，如速效、长效、阴道疾病、肠道疾病等；（6）通常片剂的溶出度及生物利用度较丸剂好，但比液体制剂生物利用度要差；（7）幼

5、儿及昏迷病人不易吞服；（8）片剂中需加入若干赋形剂，并经过压缩成型，溶出速度较散剂及胶囊剂慢，有时影响其生物利用度；（9）含挥发性成分的片剂，不易长期保存。1.3 海蛤壳、厚壳贻贝抗炎清火口含片特点 采用口含片作为药物的设计剂型。含片是指含于口腔中缓缓溶化产生局部或者全身作用的片剂，多应用于局部治疗，口腔及咽喉疾患，可在局部产生较久的疗效，例如消炎、消毒等。口含片其特点主要是通过舌下和口腔颊面粘膜吸收，具有吸收快、起效迅速。利用海蛤壳、厚壳贻贝等提取的抗炎成分制成中药口含片，通过中药成分刺激黏膜，以达到清热、解毒、抗炎的功效5。 口含片的主药是从海蛤壳、厚壳贻贝中提取出的抗炎清火成分。将海蛤壳

6、用ZK-FDV-98气流式超微粉碎机粉碎、贻贝肉绞碎后，分别用浸提法和超声萃取法提取脂溶性和水溶性成分，建立斑马鱼模型来验证抗炎活性。海蛤和贻贝都是药食同源的天然食材，共同食用不会产生急、慢性中毒症状。海蛤壳自古以来就是作为一味中药被广泛应用，其价值在唐本草和本草纲目上皆有记录；贻贝则是人们日常生活中经常使用的一道美味，现代科学研究表明其含有的多糖、甾体等成分具有良好的抗炎、抗菌等药理活性。通过体外试验，筛选出具有良好抗炎活性的海蛤壳、厚壳贻贝提取物，并通过正交试验确定最大抗炎效应的配方，制成口含片，可起到局部或全身抗炎、清热、败火的疗效。 将提取出的抗炎活性提取物浓缩、干燥、粉碎成细粉，加入

7、淀粉、糊精等作为填充剂，起到稀释作用，混匀后加入淀粉浆制备软材，过筛制备湿颗粒，干燥后，要加入硬脂酸镁，混匀以增加颗粒的流动性，还要加入崩解剂如羧甲基淀粉钠，最后压片即得。通常口含片要具备良好的口感，所以加入甘露醇、甜菊糖苷、薄荷脑等作为矫味剂。1.4 湿法制粒压片工艺特点 片剂的制备一般分为制粒压片以及直接压片两类，制粒压片又分为湿法制粒压片和干法制粒压片。湿法制粒压片是将物料经湿法制粒干燥后进行压片的方法，最常用的压片工艺。它适用于对湿热较稳定的药物；湿法易制粒，可以制成颗粒防止药物粉末飞扬，减少药物的损失；湿法制粒较粉末流动性要好，可压性强，易压片；剂量较小的药物制成颗粒，含量准确，分散

8、性好。由于选用的主药成分经过超微粉碎，颗粒细小，不易直接压片，采用湿法制粒压片可使其能均匀混合，保证了剂量的准确性 。2 处方设计及工艺流程2.1 处方设计海蛤壳抗炎提取物细粉 250g厚壳贻贝抗炎提取物细粉 150g淀粉 150g甘露醇 50g薄荷脑 30g10淀粉浆 60g羧甲基淀粉钠 20g硬脂酸镁 4.0g 制成1000片2.2 工艺流程图粘合剂（10淀粉浆）填充剂（淀粉）填充剂（淀粉）填充剂（淀粉）软材混合过筛粉碎海蛤壳抗炎提取物细粉厚壳贻贝抗炎提取物细粉润滑剂（硬脂酸镁）崩解剂（羧甲基淀粉钠）压片整粒制粒干燥矫味剂（薄荷脑、甘露醇）2.3 工艺设计2.3.1 粉碎 将干燥的海蛤壳用

9、ZK-FDV-98气流式超微粉碎机粉碎，厚壳贻贝肉研碎后，提取抗炎活性物质。将提取得到的抗炎活性物质经过旋转蒸发，浓缩、干燥后，再使用超微粉碎机粉碎为细粉，供接下来制片需要。 机械设备：ZK-FDV-98气流式超微粉碎机2.3.2 筛分 分别将海蛤壳抗炎提取物细粉、厚壳贻贝抗炎提取物细粉过80目筛，同时精确称取甘露醇、淀粉过80目筛以备用。机械设备：ZS-200型电磁振动筛2.3.3 混合 将海蛤壳抗炎提取物细粉、厚壳贻贝抗炎提取物细粉、淀粉、甘露醇等以等量倍增的方式混合，置于混合机中充分混匀30分钟。 机械设备：HV-V型V200型混合机2.3.4 制湿颗粒 混合均匀的细粉加入10的淀粉浆，

10、薄荷脑溶于乙醇中，加入细粉中混合均匀，使其达到“握之成团，轻压即散”的程度，在一步制粒机中制粒，制得颗粒在70 烘箱中干燥，分别过80目和100目筛网进行整粒。 机械设备：FL-120型一步制粒机、ZS-200型电磁振动筛2.3.5 压片 片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料在混合物中的主要含量后，再求得片剂的理论片重，即：片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量本项目片重采用0.5g。将整粒过后的干颗粒与羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，置于压片机中压片即得。机械设备： GZP28B1高速旋转式压片机2.3.6 包衣 将压制好的片剂进行薄膜包衣，以增加药物的稳定性。 机械设备：G

11、BG150 型高效包衣机2.3.7 包装 药品管理法的规定，药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。 一般中药成分不稳定，易受光照、空气等影响，因此一般采用泡罩包装。按每盒2板、每板12片，密封包装，包装盒内放一张说明书。 机械设备：DPR-160型平板式铝塑泡罩包装机2.3.8 储存 放置于阴凉干燥处，避免光照直射。3 物料衡算3.1 物料衡算概念 物料衡算是以质量守恒定律为基础对物料平衡进行计算。物料平衡是指“在单位时间内进入系统(体系)的全部物料质量必定等于离

12、开该系统的全部物料质量再加上损失掉的和积累起来的物科质量”。3.2 基本程序 在化工生产中,即使一个简单的体系,也会包含有若千个进入、流出体系的物流,每个物流可能含有若干种组分,有许多已知和未知的数据.物料衡算应遵循一定的程序方可避免出现差错。一般情况物料衡算的基本程序如下:（1）画出过程的示意图用虚线标明过程的范围,用带箭头的实线表示物流及其方向。（2）在各物流线附近写出流率、组成中的已知童,用符号表示未知量。（3）列物料平衡式物料平衡式有两种,一是表示进出体系物流总质量平衡关系的总物料平衡式;一是各物流的组分平衡式。同时应根据同一物流中所有组分的质量分率等于l的限制条件,删去非独立平衡式,

13、保留独立平衡式并使之等于未知数的个数。（4）确定计茸基准,解联立方程组求未知数或相应的数学模型计算基准即计算的起始量,可以是物流的流率或时间。3.3 损耗率计算 本项目设计口服片剂，在生产过程中可能出现主药及辅料的损耗：（1）在粉碎、过筛、混合过程中的损耗；（2）在其他过程中可能的损耗；总消耗率是以上损耗的总和。3.4 实际年产量根据总消耗率计算相应实际年产量3.5 所需生产能力 根据GMP规定，制剂车间需要通过清洁来保持所需洁净度，因此不能采用三班制，本设计根据大多数药厂的实际情况设定为八小时两班工作制。设定每年工作日为300天3.6 物料衡算的意义工艺设计中，物料衡算是在工艺流程确定后进行

14、的。目的是根据原料与产品之间的定量转化关系，计算原料的消耗量，各种中间产品、产品和副产品的产量，生产过程中各阶段的消耗量以及组成，进而为热量衡算、其他工艺计算及设备计算打基础。4 热量衡算4.1 概念进行热量衡算，可以确定为达到一定的物理或化学变化须向设备传入或从设备传出的热量；根据热量衡算可确定加热剂或冷却剂的用量以及设备的换热面积，或可建立起进入和离开设备的物料的热状态（包括温度、压力、组成和相态）之间的关系，对于复杂过程，热量衡算往往须与物料衡算联立求解。4.2 控制体为进行热量衡算，首先必须根据需要划定一个衡算的空间范围，称为控制体。控制体可以是整个生产过程、生产过程的某一部分、单元操

15、作、反应过程、设备的某一部分或设备的微分单元。根据能量守恒定律，在忽略动能、位能和对外作功的条件下 对于连续定态过程，控制体内没有热量的积累。如果在控制体内不发生化学反应，又没有采用电加热等热源，则控制体内产生的热量为零4.3 热量衡算的计算热量衡算按能量守恒定律“在无轴功条件下，进入系统的热量与离开热量应该平衡”，在实际中对传热设备的衡算可由下式表示：Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6式中： Q1所处理的物料带入设备总的热量，KJ;Q2加热剂或冷却剂与设备和物料传递的热量（符号规定加热剂加入热量为“+”，冷却剂吸收热量为“-”），KJ;Q3过程的热效率，（符号规定过程放热为“+”；过程吸热为

16、“-”）Q4反应终了时物料的焓（输出反应器的物料的焓） Q5设备部件所消耗的热量，KJ;Q6设备向四周散失的热量，又称热损失,KJ;热量衡算的基准可与物料衡算相同，即对间歇生产可以以每日或每批处理物料基准。（计算传热面积的热负荷必须以每小时作为基准，而该时间必须是稳定传热时间）热量衡算温度基准，一般规定25。5 车间布局设计车间布置设计的目的是对厂房的配置和设备的排列作出合理的安排。车间布置设计是车间工艺设计的二个重要环节之一，它还是工艺专业向其他非工艺专业提供开展车间设计的基础资料之一。一个布置不合理的车间，基建时工程造价高，施工安装不便；车间建成后又会带来生产和管理问题，造成人流和物流不便

17、，设备维修和检验不便等问题。因此，车间布置设计时应遵守设计程序，按照布局设计的原则，进行细致而周密的考虑。医药工业制剂洁净车间设计除需要遵循一般车间常用的设计规范和规定外，还要遵照医药工业洁净厂房设计规范，洁净厂房设计规范，GMP及GMP实施指南进行车间设计。5.1 车间布局设计原则 本设计以片剂车间生产实习的现场观察学习为基础，以中国药典为依据，参考已有SFDA和制药业执行的药品生产质量管理规范、医药设计技术规定、药品注册管理办法、医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则等多种设计标准，车间厂房的整体布置和各房间的大小与车间内设备的排列和布置、设备间距的确定等有关。故厂房整体布局时，应考虑

18、设备的排列、生产工艺的要求、安全卫生等问题，有时候需反复排列才可得到较满意的结果。5.2 车间布置的总体要求 （1）车间应按一般生产区、控制区、洁净区的要求设计。（2）平面布置时考虑人流、物流要严格分开，无关人员和物料不得通过生产区。（3）车间的厂房、设备、管线的布置和设备的安放，要从防止产品污染方面考虑，便于清扫。设备间应留有适应的便于清扫的间距。（4）厂房必须能够防尘、防昆虫、防鼠类等的污染。（5）不允许在同一房间内同时进行不同品种或同一品种、不同规格的操作。（6）车间内应设置更换品种及日常清洗设备、管道、容器等必要的水池、上下水道等设施。此外，为满足产品的卫生要求，车间要进行隔断，原则是

19、防止产品、原材料、半产品和包装材料的混杂和污染，又应留有足够的面积进行操作。5.3 环境区域划分 图1 生产车间区域划分平面图根据工艺流程和生产要求片剂生产车间应按一般生产区、控制区（洁净区）的布局设计。原辅料粉碎、过筛、配料、混合、压片、中间站、包衣、内分装等工序的生产区为“控制区”，其它工序为“一般生产区”。“控制区”洁净度要求控制在30万级；“一般生产区”国内无洁净级别要求。凡通人“控制区”的空气应经初、中、高效过滤器过滤，局部发尘量大的工序还应装吸尘设施。进人“控制区”的原辅料必须去除外包装；操作人员应按规定从人员卫生通道进入工作区。5.4 工艺设备选型及其性能参数 工艺主要设备一览表

20、设备名称型号外型尺寸（mm）电机功率（kw）生产能力粉碎机GFSJ-181000130016007.5200kg/h超微粉碎机组WFJ-1538001000280015150kg/h旋振筛ZS51570070013201.0250kg/h旋振筛FTS190168052013802.21000kg/h摇摆式颗粒机YK160103045011001.5300kg/h槽形混合机CH-2001560160013003200L混合制粒机GHL-150181088021001550kg/批一步制粒机FL-12053002500340020150kg/批热风循环烘箱C-CT-22300220020000.9

21、200kg/批快速制粒机GHD-160120050010002160kg/次混合机V-1502200200027003125kg/批三维混合机SBH2002030210017004140kg/批压片机ZP-3392089015402.25.5万片/h高效包衣机BGB15011001000158910150kg/批除湿机ZHS-1501150900205019铝塑包装机DPH-250200090014003.59万片/h塑瓶包装机PZ50280011001500240瓶/min灭菌消毒锅NF-III1150850110022干法制粒机GZL-5011908502300655kg/h表1 工艺主要

22、设备一览表5.5 车间平面设计 工艺设备的布置应满足生产工艺、建筑、安装检修和安全卫生等要求，使之便于操作和安装检修，经济合理，节约投资，美观整齐。除非生产工段之间生产性质有显著差异，设备应按工艺流程的顺序布置，保证水平方向和垂直方向的连续性，使物料能按流程顺序流动，避免交叉往返。一般可将计量设备布置在最高层，主要设备布置在中层，贮槽及离心机等重型设备布置在最低层。设备间须留有一定的操作距离。本车间设计布局特点是：车间布置紧凑、流程安排合理；人流、物流分开，控制区人员和一般人员分开通行，以防环境污染；四周布置参观走廊，便于观察操作，又可节约空调系统的能量损耗。在进行本车间平面布置时应根据GMP

23、的要求，将每个工序准确地确定其洁净厂房等级。此设计把该车间的洁净等级区划为30万级与一般两个等级，在车间的总人、物流中的相当大部分只局限于一般生产区：制剂生产在洁净区进行。图2 片剂生产车间平面布局图6生产车间空调净化系统设计6.1净化空调系统设计原则及理念生产车间内各洁净室的空气洁净度等级应满足生产工艺对生产环境的洁净要求，根据空气洁净等级的不同要求，选用不同的气流流型。对于面积较大、位置集中和消声减振要求严格的洁净室采用集中式净化空调系统；反之，可采用分散式净化系统。 在国外，传统的一个区域是一个大系统的设计方式已经被抛弃，新的设计理念开始向小系统方向发展。目前，国外主要是将一个区域分成多

24、个小系统进行设计，这种设计方式容易对各个系统进行调整和现场调节，减少区域间的相互干扰，最大程度地稳定了核心区的空调参数，杜绝大偏差的频繁发生。6.2净化流程图3 空气净化系统简化流程图空调净化系统是经过净化并调温调湿后的洁净空气由安置在天棚侧墙上的一个或几个进风口送入洁净室，出风口在对面墙的下部，或者直接从走廊出风。净化空调系统可分为集中式净化空调系统和分散式净化空调系统。集中式净化空调系统较常用，即空气的过滤、冷却、加热、加湿和风机等处理设备集中设置在空调机房内，由风管送入各房间。分散式净化空调系统在一般的空调环境或低级别净化环境中，设置净化设备或净化空调设备，如精华单元、空气自净器、层流罩

25、、洁净工作台等。根据设计要求，此车间设计面积较大，洁净级别相同的位置较集中，消声、减振要求较为严格，因此采用集中式空调系统。6.3具体设计6.3.1通风系统的设计（1）C/D空调系统的设计: 使用最频繁的C级和D级区域均采用全空气风道式空调系统： 净化空调空气处理流程空气处理具体流程为：室外新风粗效过滤回风混合表冷风机加压加热中效过滤高效过滤送入室内应设置净化排风系统。净化空调系统的回风和排风风量应与送风量匹配，以保证不同洁净级别的相邻房间之间压差10 Pa，而对于有压差梯度要求的相同洁净级别的相邻房间之间则要求其压差5 Pa。洁净区房间内气流组织形式主要采用顶送侧下回（排）的方式。. 换气次

26、数要求C级：夏季室内温度控制在2024 ，夏季室内相对湿度控制在45%60%；冬季室内温度控制在1822 ；冬季室内相对湿度控制在45%60%；换气次数25 次/h。 风管风管制作材料采用镀锌薄钢板，风管保温材料采用闭孔橡塑海棉，燃烧性能为难燃B级。. 特定操作区域或特定工段的具体方案a. 洗衣区域空气处理过程对于洗衣区域，由于洗衣机设备的局部排风，因此其排风风量是一直在变化的。从控制风量平衡及房间压差的角度考虑，此房间的排风应通过另一路排风支管进行排风，并设定风量阀。b. 洗瓶、胶塞、铝盖清洗区域空气处理过程洗瓶、胶塞、铝盖清洗区域空气处理过程方案设计，应考虑到洗瓶、胶塞、铝盖清洗等工艺设备

27、排风量较大。因此，当设备停止运行时，此房间应采用回风的方式，并在回风管上设置变风量阀，从而解决了此房间的风量平衡问题，并且比较节能。（2） B+A区域的空调系统:B+A区域属于系统的核心区域，某个B+A区域的布置平面图如图所示。图4 B+A区域布置平面图6.3.2空调水系统设计一般空调的冷源采用冷水机组供应冷冻水（712 ），在原有冷水冷量不够或没有冷水系统的情况下，也可采用风冷一体系统；空调加热多采用热水（5060 ），以达到温度均匀的目的。空调加湿一般采用蒸汽（0.2 MPa）加湿。近年来，通过分析国外工程公司的设计方案发现，对于药物生产核心区的系统设计，国外倾向于采用纯蒸汽加湿。6.3.

28、3排烟系统的设计在满足GMP（2010版）要求的前提下，空调设计还需满足其他现行规范，主要是空调通风系统消防防火与排烟系统设计规范。（1）所有空调通风系统的风机均与本建筑物内的消防报警系统联锁。（2）风管在穿过防火墙、防火分区、伸缩缝、楼板时，均应安装防火阀，且防火阀与本空调系统内的所有通风空调设备联锁。当空调系统内的任意一个防火阀动作关闭时，该系统内所有通风空调设备都会停止运行，同时系统会将该防火阀关闭的信号发送至消防中心，进行消防报警。（3）消防排烟措施，应尽可能采用自然排烟的方式，对于不能满足自然排烟要求的区域，需设置机械排烟系统。当发生火灾时，启动相应区域的消防排烟系统，保证火灾现场的

29、人员能安全撤离。一般可设计2套机械排烟系统，一套用于走廊和外包间的排烟，另一套用于洁净区走廊的排烟。由于洁净区走廊是地上密闭空间，因此要设计一套排烟补风系统，当洁净区走廊的排烟设备开启时，补风系统随之开启。该系统的具体排烟流程如图5所示。（4）排烟系统主要由以下几个部分组成：排烟口、排烟防火阀、280 防火阀、消防排烟风机、排烟风管等。其中，排烟口为常闭型，当发生火灾时，可通过火灾自动报警装置联动开启排烟区域的排烟口，同时还应在现场设置手动开启装置，作为备用。当系统中任意一个排烟口开启时，应随之联锁开启相应的排烟防火阀和排烟风机。另外，在消防排烟系统启动15 s内，应自动关闭本区域与消防排烟系

30、统无关的所有通风空调系统，并且在排烟温度高于280 时，关闭排烟防火阀。当本区域所有的排烟防火阀或排烟风机前的排烟防火阀均关闭时，消防排烟风机也随之停止运行。此外，对于消防排烟风机及相关控制装置，应设置带有应急电源的双回路供电。图5 排烟系统设计图参考文献1 叶水泉. 清热化痰圣药海蛤壳J. 医学文选,1997,Z1:25.2 海蛤壳N. 中国中医药报,2013-05-16005.3 姚滢,魏江洲,王俊,张建鹏,刘军华,冯伟华,焦炳华. 厚壳贻贝多糖的提取和免疫学活性研究J. 第二军医大学学报,2005,08:896-899.4 励炯. 厚壳贻贝的营养指标评价及其抗炎机理探究D.浙江大学,2007.5 常翠,董淳,杨宏图,宁德俄. 清喉口含片的制备工艺J. 医药世界,2006,04:114-115.6 杜学勤. 中药口含片的制备与质量标准研究D.山西医科大学,2003.7 刘红霞等.药物制剂工程及车间工艺设计M.北京:化学工业出版社.2006,5.8沈宝亨,李良铸,李明华,等.应用药物制剂技术M.北京:中国医药科技出版社,2000,5.9夏清，陈常贵.化工原理M.天津:天津大学出版社,2005,1.10余龙江.生物制药工厂工艺设计M.北京:化学工业出版社,2008.11罗合春,李永峰.生物制药工程原理与设备M.北京:化学工业出版社,2007