2014年中国克雅氏病监测网络病例特征分析_肖康.docx

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1、 重点传染病监测 * 2014 年中国克雅氏病监测网络 病例特征分析 肖康，周伟，张宝云，陈操，董小平，石琦 摘要：目的了解中国 12 个克雅氏病 （ creutzfeldHakob disease， CJD)监测网络省 （ 直辖市、自治区）克雅氏病的发病情 况、流行病学及临床特征。方法对 2014 年我国克雅氏病监测网络获得的可疑克雅氏病病例的临床及流行病学资料进 行分析，收集患者脑脊液及血液样品，利用 Western blot 方法检测脑脊液中 14 - 3 - 3 蛋白，提取全血基因组 DNA 并利用 PCR 及 测 序 方 法 对 基 因 进 行 1 2 9 位和 219 位氨基酸多态

2、性及基因突变的分析。结果 发现散发型克雅氏病临床诊断病例 143 例 （ 44. 14%)，疑似诊断病例 15 例 （ 4. 63%)，遗传型克雅氏病病例 10 例 (3. 09%)，致死性家族型失眠症 8 例 （ 2. 47%)。病例报告无季节聚集性，长久居住地呈散在分布，职业分布广泛。临床 诊断病例年龄中位数为 61 岁（ 24, 81)，男女性别比为 1.07:1;疑似诊断病例年龄中位数为 57 岁（ 33, 76)，男女性别比 为 1.5:1。快速进行性痴呆为最常见的首发症状。脑脊液 14-3-3 蛋白、脑电图 （ EEG)以及头颅磁共振成像 （ MRI)三 项检测结果中，出现阳性结果

3、越多的病例表现出更多的典型症状。对 324 份血液样品 P/VP 基因的检测，其中 297 例 129 位氨基酸为 M/M 纯合子， 294 例 219 位氨基酸为 E/E 纯合子。结论 2014 年我国监测到的克雅氏病病例的报告时 间、长久居住地、职业、性别比例以及年龄分布均符合散发型克雅氏病的发病特点。 关键词：克雅氏病；监测； 14-3-3 蛋白； P/WP 基因；磁共振成像 中图分类号 :R51 文献标志码 :A 文章编号： 1003 -9961 (2016)01 -0018 -06 Characteristics of Creutzfeldt-Jakob disease cases

4、in China, 2014 XIAO Kang, ZHOU Wei, ZHANG Bao-yun, CHEN Cao， DONG Xiaoping， SHI Qi. Institute for Viral Disease Prevention and Control, State Key Laboratory for Communicable Disease Prevention and Control， Chinese Center for Disease Control and Prevention， Beijing 102206 China Corresponding authors:

5、SHI Qi, Email: ； DONG XiaopingyEmail: Abstract: Objective To understand the epidemiological and clinical characteristics of the patients with Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) in 12 provinces in China. Methods The clinical and epidemiological data of CJD patients obtained from China CJD surveillance

6、network were analyzed. Blood and cerebral spinal fluid (CSF) specimens were collected from these patients. Western blot assay was conducted for detecting 14-3-3 protein in CSF and PCR and sequencing were performed for analyzing the polymorphism of 129 and 219 amino acid and mutation of PRNP gene. Re

7、sults A total of 143 probable CJD cases (44. 14%) and 15 possible CJD cases (4. 63%)， 10 genetic CJD cases (3. 09%) and 8 fatal familial insomnia (FFI) cases (2.47%) were identified. The cases occurred sporadically without clustering in time， place and population distributions. The median age of pro

8、bable CJD cases was 61 years (24， 81)， the ratio of male to female was 1. 07： 1. The median age of possible CJD cases was 57 years (33 76)， the ratio of male to female was 1.5: 1. Rapidly progressive dementia was the major initial symptom. The probable CJD cases with more positive results in EEG MRI

9、 and detection of 14-3-3 protein in CSF showed more typical clinical symptoms. Among 324 cases 297 were M/M in allele 129 and 294 were E/E in allele 219. Conclusion CJD occurred sporadically in China in 2014. The time， place and population distributions， gender ratio and the average onset age of the

10、 CJD cases were consistent with the general characteristics of sporadic CJD cases in the world. Key words: Creutzfeldt-Jakob disease； Surveillance； 14-3-3 protein； PRNP gene, MRI This study was supported by the Natural Science Foundation (No. 81301429 81572048) and SKLID Development Grant (No. 2012S

11、KLID102, 2015SKLID503) 基金项目：国家自然科学基金 （ No. 81301429, No. 81572048);传染病预防控制国家重点实验室课题 （ No. 2012SKLID102,No. 2015SKLID503) 作者单位：中国疾病预防 控制中心病毒病预防控制所传染病预防控制国家重点实验室，北京 102206 作者简介：肖康，男，辽宁省大连市人，实习研宄员，从事朊病毒病的监测及流行特征研宄 通信作者：石琦 ， Tel :010 - 58900818, Email: shiqi76 126. com;董小平 ， Tel :010 - 58900815, Email:

12、dongxp238 sina. com 收稿日期 :2015 -06 -10 月元病毒病 （ prion diseases)又称可传播性海绵状 脑病 （ Transimissible spongiform encephalopathies， TSEs)，是一类感染人类和动物的致死性的神经退行 性疾病 1。目前认为其致病机制是由自身编码的 PrPC蛋白异常折叠，形成一种具有 PK 酶抗性的 PrPSc 蛋白，在脑内异常积累，并最终破坏神经细 胞 2。目前已经在人类以及 20 余种动物中发现有自 然发生或感染的 TSEs 。 人 类 的 TSEs 包 括 克 雅 氏 病 (creutzfeldta

13、kob， CJD)、致死性家族型失眠症 （ fatal familial insomnia， FFI)、吉斯特曼 -施特劳斯综合征 (gerstmann-straussler-scheinker syndrome GSS)和库 鲁病 （ kum) D。 CJD 根据病因的不同可以分为 4 类 :散发型 CJD (sporadic CJD， sCJD)、家族遗传型 CJD (genetic CJD or familial CJD， gCJD or fCJD)、医源 型 CJD (iatrogenic CJD， iCJD)及变异型 CJD (variant CJD，VCJD) 4。虽然 CJD 的

14、发病率不高，但是由于 20 世纪在英国发生的 vCJD， 以及在医疗过程中可能 发生的潜在 iCJD 感染，因此对该病的监测引起了广 泛的关注 S_7。 目前英国、法国、日本、澳大利亚等国 已经建立了对 CJD 比较完善的监测网络 s11。中国 在2002 年纳入到新的监测项目欧洲中东部和中国 CJD监测项目 （ SEECCJD)，从 2006 年开始建成覆盖 12个省 （ 直辖市、自治区）的 CJD 监测网络，运转良 好。本研究主要对我国监测网络中 12 个省（直辖市、 自治区 ） 在 2014 年的 CJD 监测数据进行总结和分析。 1 材料与方法 1.1 监测体系与病例来源 1.1.1

15、监测体系根据我国 CJD 监测实施方 案，目前我国 CJD监测体系共包括 12个省（自治 区、直辖市），以及 15 所哨点医院，见表 1。未来将 逐步扩大监测网络覆盖范围。 1.1.2 病例来源监测网络的病例主要来源于 12 个监测省（直辖市、自治区），同时少部分来源于非 监测省份。对于纳入监测网络的省 （ 直辖市、自治 区），其所属的哨点医院配合各省级疾病预防控制 中心（ CDC)完成监测工作。哨点医院神经科医生 主要负责收集待检测样品及临床病例资料并送至 省级 CDC ;省级 CDC 主要负责收集病 例的流行病学 资料，并将其与临床资料、待检测样品送至中国 CDC 病毒病预防控制所克雅氏病

16、监测中心进行实 验室检测。对于未纳入监测网络来源的病例可以 由神经科医生或患者家属直接与克雅氏病监测中 心联系，并将患者临床资料、流行病学资料以及待 检测样品送至本监测中心。待检测样品在运送过 程中要保持低温运输，以保证样品的质量。中国 CDC 克雅氏病专家组会对患者进行随访，并根据随 访结果、病例的临床资料、流行病学资料、脑脊液和 血液等实验室检测结果进行会诊，依据克雅氏病 诊断标准做出诊断。诊断类型包括 sCJD 临床 诊 断病例， sCJD 疑似诊断病例，不支持诊断 CJD 例， gCJD /fCJD 确诊病例 12。诊断结果反馈给相应的 省级 CDC， 再由省级 CDC 反馈给哨点医院

17、神经科医 生；非监测点的病例的处理意见则直接反馈给送检 医生或患者家属。 1.2病例资料采集所有克雅氏病监测点报送病 例均按照中国 CJD 监测实施方案中的相应报告 填写临床及流行病学资料。其中临床病例资料主要 表 1 监测体系及哨点医院 Table1 Surveillance system and sentinel hospitals 省 （ 直辖市、自治区） 省级管理机构 哨点医院 监测点所在地 北京 北京市 CDC 北京友谊医院 北京 上海 上海市 CDC 复旦大学华山医院 上海 天津 天津市 CDC 天津医科大学第二附属医院 天津 重庆 重庆市 CDC 重庆医科大学第一附属医院 重庆

18、广东 广东省 CDC 中山大学附属第一医院 广州 湖北 湖北省 CDC 华中科技大学附属同济医院 武汉 湖北省中山医院 武汉 陕西 陕西省 CDC 西安交通大学第一临床医学院 西安 西安交通大学医学院 西安 贵州 贵州省 CDC 贵州医学院附属医院 贵阳 吉林 吉林省 CDC 吉林大学医学院附属医院 长春 安徽 安徽省 CDC 安徽医科大学第一附属医院 合肥 河南 河南省 CDC 河南省人民医院 郑州 河南医科大学附属医院 郑州 新疆 新疆 CDC 新疆医科大学附属医院 乌鲁木齐 时间 (年） 图 1 2004 -2014 年全国 CJD 监测病例数 Figure1 Number of CJD

19、 cases in China, 2004 -2014 2.2病例流行病学特征 2014 年首例病例报告日 期为 1 月 2 日，最后一例病例报告日期为 12 月29 日，时间分布无明显的季节聚集性，符合 sCJD 发病 特点，见图 2。 图 2 2014 年全国 sCJD 月监测病例总数及临床 和疑似诊断病例数 Figure 2 Monthly distribution of CJD cases in China, 2014 2014 年共有 23 个省 （ 直辖市、自治区）上报病 例。其中北京市上报病例数最多，达到 138 例，位居 其后的是广东 （ 28 例）、河南 （ 27 例）。另外

20、，有 11 个非监测点省 （ 自治区 ）（ 山东、浙江、甘肃、福建、河 北、辽宁、江苏、宁夏、云南、山西、四川 ） 共报送监测 病例 48 例，占全国的 14. 81 %，见图 3。 2 结果 2.1病例诊断分析 2014 年全国通过克雅氏病监 测网络共上报监测病例 324 例，较 2013 年新增加监 测病例数 25例，见图 1。根据克雅氏病诊断标 准，324例病例中 sCJD临床诊断病例 143例 (44. 14%)，sCJD 疑似诊断病例 15 例 （ 4. 63%);不 支持 CJD 诊断 148 例 （ 45. 68%) ; gCJD/fCJD 诊断病 例 10 例 （ 3. 09%

21、),包括 E200K 3 例、 T188K 5 例、 P102L 2 例；另有 FFI 病例 8 例 （ 2. 47% )。 包括病例的一般情况、首发症状、主要临床表现、临 床检查 包括脑电图 （ EEG)、 睡眠运动扫描、磁共振 成像（ MRD 结果、收集样品的信息及病例的死亡 信息。流行病学资料主要包括居住信息、家族信息 (是否在家族成员中出现过痴呆相关症状患者 ） .既 往病史 （ 外科手术病史及器官移植史、脑垂体提取 物使用史、献血及输血史）、特殊职业（包括医护人 员、兽医及屠户）。 1.3 样本采集及检测病例诊断收集的临床样本 包括脑脊液 （ CSF)及抗凝血。 1.3.1 样本米集

22、脑脊液样本米集 1 2 ml， 外观 透亮，无血液污染， -20 保存；血液样本采集 1 2 ml 外周静脉的抗凝血， -20 T!保存 a 所有样 本均按中国 CJD 监测实施方案中相关要求进行 低温运输。 1.3.2 样本检测 (1) 脑脊液中 14 -3 -3 蛋白检测 脑脊液 中 14 -3 -3 蛋白阳性是克雅氏病诊断的重要参考 条件之一。取脑脊液标本 20 JJJ， 加入等量的 5 x SDS 上样缓冲液，经加热变性后进行 15% SDS聚丙 烯酰胺凝胶电泳 （ PAGE)电泳，常规电转进行 western blot 实验。其中一抗用 1: 1000 稀释的 14 - 3 -3 蛋

23、白特异性多克隆抗体 （ Santa Cruz 公司 ） ，二 抗用 1:5000 稀释的辣根过氧化物酶标记抗兔 IgG (Thermo 公司 ）， 最后用 ECL 检测试剂盒进行显色 , 阳性对照采用 10%羊脑组织匀浆。 (2) PffiVP 基 因 的 扩 增 和 序 列 分 析 取 200 |xl 患者全血，利用 DNA 提取试剂盒 （ QIAGEN 公司）提取基因组 DNA。 然后用 P/fiVP 基因特异性 引物进行 PCR 扩增、测序 13，并与基因标准 序列（ NCBI:NM483079. 1)进行比对，检测 129 位 和219 位 氨 基 酸 的 多 态 性 和 基 因 是

24、否 有 突变。 1.4随访与失访对于接收到的病例，笔者会对 患者 家属或 临床 医生进 行电话 随访。 在电 话随访 中 对患者 的临 床表现 及病情 进展进 行详 细的询 问。对于 PffiVP 基因突变的患者，还会对患者家 系进行了解。对于每位患者，与其家属或主管医 生 3 次均无法联系或者不配合随访的，定义为 失访。 1.5 数据分析对阳性检测结果个数与典型临床 症状个数关系 Spearman 相关分析 。 P = . 940)，见表 3。 2.4 实验室检测特点脑脊液 14-3 -3 蛋白阳 性、EEG 阳性以及头颅 MRI 典型改变均是克雅氏病 诊断的重要依据。实验室检测与典型临床表

25、现的 病例分布见表 4,根据拥有的典型临床表现个数和 实验室检测阳性结果个数分组虽然拥有一项实 验室检测阳性患者的典型临床表现数少于其他两 组，但差异无统计学意义 = . 575) 表 3 2014 年 sCJD 临床病例和疑似病例临床表现比较 Table3 Clinical manifestations of probable and possible CJD cases 病例来源 总病例数 临床表现 4 项 临床表现 3 项 临床表现 2 项 病例数 构成比（ ) 病例数 构成比（ ) 病例数 构成比（ ) 临床诊断病例 143 39 27.27 51 35.66 53 37.06 疑似诊

26、断病例 15 4 26.67 6 40.00 5 33.33 表 4 2014 年 sCJD 临床诊断病例中实验室检测结果与临床表现的关系 Table 4 Relationship between laboratory testing and clinical manifestations in probablesCJD cases 实验室检测 总病例数 临床表现 4 项 临床表现 3 项 临床表现 2 项 阳性数 (1) 病例数 构成比（ ) 病例数 构成比（ ) 病例数 构成比（ ) 1 75 19 25.33 23 30.67 33 44.00 2 50 14 28.00 20 40.0

27、0 16 32.00 3 18 6 33.33 7 38.89 5 27.78 注 ：（ 1)脑脊液 14 - 3 -3 蛋白检测，头颅 MRI 检测， EEG 检测三项实验室检测中，具有阳性结果的个数。 www.jbjc.org DOI: 10. 3784/j.issn. 1003 -9961.2016.01.006 2014 年共收到脑脊液 313 份，其中 14-3 - 3 蛋白阳性 143 例 （ 45. 69%)。在 143 例阳性病例中， 临床 诊 断 94 例（ 7 1 . 2 1 % ) , 不 支 持 29 例 (21.97%),遗传型 7 例（ 5.30%), FFI 2

28、例 (1.52%)。收到血液 310 份，其中 TOM3 基因 297 例 129 位多态性为 M/M 纯合子，占总病例数的 95. 81%， 294 例219位多态性为 E/E 纯合子，占总病例数的 94. 84%。2014 年共发现 18 例 PfflV/3 突变病例，占总 病例数的 5. 56%，分别为 E200K 3 例、 T188K 5 例、 P102L 2 例、 D178N 8 例。进行 MRI 检查的病例数为 306例 （ 94. 44% )，阳性结果 147 例 （ 48. 04% )，阴性 结果 159 例 (51. 96%)。在 MRI 阳性患者中， sCJD 临 床诊断病

29、例数为 92 例 (62. 59% )，不支持病例数为46 例 (31. 29%)， gCJD 病例数为 9 例 （ 6. 12%)。绝大部 分 MRI阳性结果为 “ 缎带征 ” （ 114例 ,77. 55%)，其次 为尾状核与壳核高信号 （ 57 例， 38.78%)、丘脑后结 节高信号 (23 例 ,15. 65%)。 2.5随访 2014 年对全部 324 例进行随访，失访 32例，失访率为 9. 88% 在失访者中， 19 例 (59. 38%)是临床诊断， 10 例（ 31.25%)不支持诊 断， 1 例 （ 3. 13%)为 gCJD， 2 例 （ 6. 25)为 FFI， 没有

30、 发现明显的聚集性。 3 讨论 我国自 2006 年全面开展克雅氏病监测系统以 来，经过几年的运行和完善，此监测系统已显示了 很好的监测能力。通过此监测系统，收集到的病例 数量呈逐年增长趋势，有益于更加全面地了解我国 克雅氏病整体情况。克雅氏病监测中心对每个收 集到的待检测样本（包括脑组织、脑脊液和血液）依 据实验室标准操作流程进行检测，并依据此检测结 果经克雅氏病专家会诊后做出最终诊断，保证了诊 断结果的准确性和可靠性。 2014 年通过此监测系 统共上报 324 例，较 2013 年新增加监测病例数 25 例，其中 sCJD 疑似诊断病 例仅 15 例 （ 4. 63%)，与 2013 年

31、相比 （ 8. 36%)， 2014年有明显的下降。在收到病例后，监测网络会 对每个病例进行电话随访。结合临床资料、流行病 学资料、辅助检查、实验室检查，以及电话随访的结 果，能够更准确的判断患者的疾病情况，排除 sCJD 疑似诊断病例。 在 sCJD 临床诊断和疑似诊断的病例当中，没有 发现病例具有时间、地区以及人群聚集性。因为我 国的 CJD 疾病绝大部分是散发型，而监测网络获得 的数据，是符合克雅氏病的三间分布的，也与往年 的数据相吻合。 2014 年共有 23 个省 （ 直辖市、自治区）送检样 品，其中北京市的送检病例数最多，占总数的 42. 59% (138/324)。原因有两个 :

32、首先北京医疗资源集中，三 级医院的数量也较多，全国各地在北京就医的人员 多。因此，在克雅氏病监测系统中，北京送检样本数 也较多。其次，因其地理的优势，北京医院的送样便 利性也是导致北京病例总数多的原因。 通过对 324 份样品进行 PfiiVP 基因检测，其中 297 例为 129 位 M/M 纯合子，占 91. 67%，此分布符 合我国汉族人群 129 位等位基因分布特征，并且 129位纯合子比杂合子更易患 sCJD14M5。 219 位 等位基因大部分 （ 90. 74%)是 E/E 纯合子，有报道 称 219位等位基因纯合子对 CJD 可能是一种保护 因素 1 6 _ 1 7 。 通 过

33、 对 样 品 检 测 ， 共 发 现 18 例 突变病例，其中最多的是 D178N 突变，共有 8 例，其 次分别是 T188K 突变 5 例， E200K 突变 3 例， P102L 突变 2 例，全部突变位点都有相关报道。同样是亚 洲国家日本最常见的突变是 V180I1S， 这与我国最 常见突变有所区别，可能与人种有关。 2014年上报的 158 例 sCJD 临床诊断和疑似诊断 病例中，有超过一半的患者 （ 58. 86%)首发症状是快 速进行性痴呆。 CJD 患者随着 PrPSl:在脑组织中不断 积累，越来越多的脑细胞死亡，因此出现进行性痴呆 症状。但在临床诊断和疑似诊断两组患者间，并

34、没有 在典型临床表现上发现差异。由于对每一位患者都 进行了多次的电话随访，导致疑似患者只有 15 例，这 可能是造成两者之间差异无统计学意义的原因。 脑脊液 14-3-3 蛋白作为克雅氏病重要的诊 断标准，一直被认为有较高的灵敏性 19_M。但取脑 脊液会给患者带 来创伤和一定的痛苦，在监测过程 中也发现，有小部分患者有抵触心理。需要探索创 伤小，更易于让患者接受的方法。 经临床实践，疾病早期头颅 MRI 呈现壳核 /尾状 核异常高信号，特别是弥散加权像 （ DWI)显示对称性 或不对称性皮质 （ 或皮层 锻带 （ nbbon)征 ” ，对于该 病的早期诊断有着重要意义，目前已纳入 WHO 对

35、于克 雅氏病的诊断标准中 21。在我国的克雅氏病监测过 程中， MRI 检测也已经广泛用于临床诊断中。但是 MRI 结果的判读需要神经科医生丰富的经验，同时监 测网络也开展了相关的培训，希望能让更多的医生更 准确的判读 MRI 结果。 虽然辅助检查、实验室检查与患者的临床表现 没有统计学上的关系，但是从表 4 中可以观察到患 者拥有多个辅助检查、实验室检查阳性结果的时 候，其临床表现也更严重。这可能是因为检测结果 阳性说明受损的脑区分布越广，患者表现出来的临 床症状越多。 因为克雅氏病是一种进行性疾病，患者的病情 在不断的变化中，定期的随访有助于多个脑部疾病 间的鉴别诊断。 2014 年监测网

36、络对全部 324 例病 例进行随访，其中失访 32 例，失访率仅 9. 88%。笔 者也未发现失访人群具有明显的特征。有效的随 访对监测工作起到了积极的作用。在今后的监测 工作中，要加强对患者的随访工作。 对于克雅氏病的确诊主要依靠脑组织病理检 测，例如脑组织免疫组织化学或者蛋白免疫印迹检 测PrPS阳性结果。这需要获取患者脑组织样本，但 由于我国的传统习俗，获取的脑组织样本很有限， 过去3 年，仅有 2012 年 1 例脑组织样本送检。在今 后的监测工作中，将进一步做好脑组织检测重要性 的宣讲工作，鼓励患者及家属送检脑组织样本，以 便获得更多的确诊病例的信息。 由于现阶段对于 CJD 缺乏有

37、效的治疗 方法，因 此严密的监测对于控制疾病的传播、暴发、形成灾 难性后果就显得尤为重要。目前， CJD 的监测己经 从发达国家逐渐扩展到发展中国家，而且国际间的 交流和监测信息的共享更为密切。通过近几年的 监测工作和经验总结，我国制定出了更符合我国实 际情况的监测方案，并取得了一定的成效。在今后 的监测过程中将进一步完善并扩大监测网络，全面 掌握我国 CJD 的发病流行状况，最大限度地减少 CJD 对我国公共卫生的威胁。 参考文献 1 Prusiner SB. Prions j . Proc Natl Acad Sci USA, 1998* 95 (23) :13363 -13383. 2

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