最新多发性骨髓瘤治疗进展-宋永平PPT课件.ppt

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1、发病情况发病情况Phekoo, et al. BJH, 2004, 127: 299-304. 与与MM预后有关的其他因素预后有关的其他因素 因素因素 占病例的占病例的% OS中位中位(月月) p值值 多因素分析多因素分析染色体染色体13 单体单体 33 14 正常正常 67 60 0.03 +染色体染色体6 三体三体 27 70 非三体非三体 73 33 0.048 +染色体染色体9 三体三体 56 46 非三体非三体 44 26 0.0350 - 血钙血钙 11.5mg/dl 87 36 11.5 13 9 0.0001 -肌酐肌酐 2mg/dl 78 36 2mg/dl 22 9 0.0

2、001 - LDH 320U/mL 65 34 320U/mL 35 16 0.0295 -病期病期 I&II 38 60 III 62 19 0.0198 - 肾功能与预后的关系肾功能与预后的关系 无肾功能障碍无肾功能障碍 有肾功能障碍有肾功能障碍 N 144 38CR 69(48%) 20(53%)PR 52(36%) 15(39%)死亡 11(8%) 2(5%)中位OS(年) 5.8(4.47.6) 4.5(2.56.3)中位EFS 2.5(4.47.6) 2.4(1.43.2)Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson

3、 JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041; McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822治疗重大事件回顾治疗重大事件回顾 治疗现状治疗现状 复发复

4、发 疗效短暂疗效短暂 生存期生存期 1-3年年诊断诊断 生存期生存期 3-5 年年 生存期生存期 65岁岁 + 新型药物新型药物 治疗目标：治疗目标：CR SCT 作为巩固治疗的手段作为巩固治疗的手段 + 新型药物新型药物 治疗目标：治疗目标：CR注：Lenalidomide和硼替佐米尚未列为一线治疗用药初发诱导治疗初发诱导治疗 + 新型药物新型药物 NCCN-2008适合移植患者的初治诱导方案 长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD） 地塞米松 沙利度胺/ 地塞米松 脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD） 雷利度胺/地塞米松（2B类） 硼替佐米/地塞米松（2B类） 硼替佐米/阿霉素/地塞米松

5、（2B类） 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B类）不适合移植患者的初治诱导方案 马法兰/强的松（MP） 马法兰/强的松/沙利度胺（MPT）（1类） 马法兰/强的松/硼替佐米（MPB） （2B类） 长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD） 地塞米松 沙利度胺/ 地塞米松 脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD） （2B类）MM诱导方案诱导方案新增加美国2008年NCCN指南维持治疗方案 糖皮质激素（2B类） 干扰素（2B类） 挽救治疗方案 重复上次的常规方案（如果复发发生在停药6个月后） 硼替佐米（1类） 硼替佐米/地塞米松 硼替佐米/脂质体阿霉素（1类） 雷利度胺/地塞米松 雷利度胺 环磷酰胺-

6、VAD 大剂量环磷酰胺 沙利度胺 沙利度胺/地塞米松 地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE） 地塞米松 地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP）MM诱导方案诱导方案新增加新增加新增加新增加美国2008年NCCN指南 MPT方案作为方案作为1类推荐用于类推荐用于MM的一线治疗的一线治疗 MPMPT ORR(CR+PR)60%76% CR2.4%15.5% nCR+VGPR9.6%20.9% OS64%80%美国2008年NCCNPalumbo A,Lancet,2006,367(9513):8252-8311.DVD方案作为方案作为2B类推荐用于类推荐用于M

7、M的治疗的治疗美国2008年NCCN VAD DVD OR41%44.3% CR0%3.1% MR15.8%15.5% PR25.3%25.8% 未评估未评估10.5%14.4%Rifkin RM, et al. Cancer 2006;106:845-848.TD方案被批准作为方案被批准作为MM的一线治疗方案的一线治疗方案 D TD ORR(CR+PR)41%63% CR0%4%美国FDA雷利度胺雷利度胺+地塞米松在地塞米松在MM诱导治疗中的研究诱导治疗中的研究在34例初始MM患者诱导治疗中： ORR 91% CR 6% PR 85% VGPR+nCR 32%Rajkumar SV,et a

8、l.Blood,2004,104:981. 雷利度胺联合地塞米松雷利度胺联合地塞米松治疗复发难治性治疗复发难治性MMMM北美研究北美研究* MM-099欧洲研究欧洲研究# MM-010DexP-value ORR 59% 59%22%0.001 CR 13% 17%&2% TTP 11.1m 11.3m50.001 OS 29.6m -20m0.03*Wber DM,et al.J Clin Ocol.2006;24:427. Dimopolos MA,et al.Blood.2005;106:6a.&:CR+nCR万珂治疗骨髓瘤的临床试验万珂治疗骨髓瘤的临床试验 VISTA 研究 针对初始患

9、者的针对初始患者的III期试验期试验 SUMMIT试验 针对难治复发患者的针对难治复发患者的II期试期试验验 CREST试验 针对首次复发患者的针对首次复发患者的II期试验期试验 两组剂量：两组剂量： 1.3 mg/M2 和和 1.0mg/M2 APEX试验 针对针对1-3种治疗后复发患者的种治疗后复发患者的III期试验期试验随随机机分分组组VMP第第1-4疗程疗程硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: 第第1,4,8,11,22,25,29,32天天马法兰马法兰 9 mg/m2 和强的松和强的松60 mg/m2 第第1-4天天第第5-9疗程疗程硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2 IV

10、:第第1,8,22,29天天马法兰马法兰 9 mg/m2 和强的松和强的松60 mg/m2 第第1-4天天两组均为两组均为9 x 6周一个疗程周一个疗程 (54 周，约周，约1年年)MP第第1-9疗程疗程马法兰马法兰 9 mg/m2 和强的松和强的松60 mg/m2第第 1-4天天 VISTA 研究报告万珂联合万珂联合MP方案在方案在MM诱导治疗中的研究诱导治疗中的研究 VMP;N=336 MP; N=331p-valueORR(CR+PR) 82%50%0.001CR (IF-)35%5%1 prior linen = 200 TTP (m)7.04.9 CR (%) 10%*7% CR +

11、 PR (%) 51%37% DOR (m)8.17.8 1-yr OS89%73%DOR: duration of response1009080706050403020100Patients (%)036912151821242730333639MonthsVELCADE 1 prior therapy, n=132, 32% events occurredVELCADE 1 prior therapy, n=200, 48% events occurredMedian survival not reached at 35 monthsVelcade 1 prior therapyMedi

12、an survival = 23 monthsVelcade 1 prior therapyAPEX试验数据更新Paul G. Richardson et al.Blood.2007;110:10.同三线治疗相比较，万珂二线治疗具有更长的生存同三线治疗相比较，万珂二线治疗具有更长的生存万珂联合楷莱治疗复发难治性万珂联合楷莱治疗复发难治性MMMM 硼替佐米 硼替佐米+楷莱 TTP (m)6.59.3 ORR (%) 4452 CR + nCR (%) 1317 DOR (m)7.010.2Harousseau JL,et al.J Clin Oncol.2007;25:441s.万珂联合楷莱治疗

13、复发万珂联合楷莱治疗复发MM已于已于2007年年5月获月获FDA批准。批准。万珂带来的临床价值万珂带来的临床价值 更多的机会获到缓解更多的机会获到缓解 万珂起效迅速，中位显效时间万珂起效迅速，中位显效时间2个疗程个疗程 有效患者中，有效患者中，86的患者在的患者在4个疗程内显效个疗程内显效22%22%的的CRCR在第在第8 8个疗程时或之后获得个疗程时或之后获得 缓解质量更高缓解质量更高 随着疗程延长，获得最佳疗效（最大随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）患者蛋白下降）患者的比例不断上升的比例不断上升, 这可这可最大限度地减小肿瘤负荷，争取获最大限度地减小肿瘤负荷，争取获得得CR/nC

14、RCR/nCR。 缓解持续时间更长缓解持续时间更长 缓解质量高（缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长）的患者，缓解持续时间显著长于于PR患者。患者。造血干细胞移植治疗造血干细胞移植治疗MM 多中心研究表明自体造血干细胞移植多中心研究表明自体造血干细胞移植(ASCT)能够明显能够明显提高提高MM的的CR、中位生存和、中位生存和OS，ASCT已成为已成为6065岁以下初治岁以下初治MM整体治疗的一部分；整体治疗的一部分； 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植(allo-SCT)具有治愈具有治愈MM的可能的可能性，但高移植相关死亡率性，但高移植相关死亡率(TRM)限制其作为常规治

15、疗，限制其作为常规治疗，年轻高危年轻高危MM有合适有合适HLA供者时应该考虑；供者时应该考虑； ASCT后非清髓异基因移植优于两次自体序贯移植，但后非清髓异基因移植优于两次自体序贯移植，但不推荐单次非清髓异基因移植。不推荐单次非清髓异基因移植。 (美国2008年NCCN)IFM 2005-01 III临床试验临床试验CRnCRPRMRSD第二次第二次ASCTNSCTA1 组：组：VAD 28天一个疗天一个疗 程，程，4个疗程个疗程A2 组：组：VAD 28天一个疗天一个疗 程，程，4个疗程；个疗程； DCEP两个两个28天的疗程天的疗程B1 组：组：VEL+DEX 21天一天一 个疗程，个疗程

16、，4个疗程个疗程B2 组：组：VEL/DEX 21天一天一 个疗程，个疗程，4个疗程；个疗程； DCEP两个两个28天的疗程天的疗程 ASCTHarousseau et al. ASCO 2008, abstract # 8505. 新药在新药在ASCTASCT中的应用中的应用对对2 微球蛋白和微球蛋白和13号染色体异常进行分层分析号染色体异常进行分层分析 VAD Vel/DexP.Value CR 3% 10%0.004 CR/nCR 8% 19%0.0004 VGPR 19% 47%0.0001 PR 66% 83%0.0001IFM 2005-01 III临床试验临床试验(诱导诱导)Ha

17、rousseau et al. ASCO 2008, abstract # 8505. 新药在新药在ASCTASCT中的应用中的应用VAD Vel/Dex P.Value Del 13 (by FISH) 缺缺 失失20%(n=103)55%(n=101)0.0001 正常核型正常核型/NE18%(n=139)41%(n=139)3.0mg/L / Del 13 22%(n=65)52%(n=63)0.0003Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505. 2-M and Del 13 对诱导治疗的影响对诱导治疗的影响 ( VGPR)IFM

18、2005-01 III临床试验临床试验(诱导诱导) 新药在新药在ASCTASCT中的应用中的应用VAD Vel/Dex P.Value ISS 1(n=97)(n=102)CR/nCR12%24% 0.029 VGPR25%50% 0.0002ISS 2(n=82)(n=81)CR/nCR7%20%0.028VGPR17%47%0.0001ISS 3(n=54)(n=52)CR/nCR2%12%0.047VGPR11%40%0.0005ISS分期对诱导治疗的影响分期对诱导治疗的影响IFM 2005-01 III临床试验临床试验(诱导诱导) 新药在新药在ASCTASCT中的应用中的应用Harou

19、sseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505.VAD n=185 (84%)Vel/Dexn=197 (88%)P.Value CR11%21%0.0051 CR/nCR28%40%0.01 VGPR52%72%0.0001 PR94%95%NSVADn=87 (47%)Vel/Dexn=55 (28%) CR/nCR9%7% VGPR24%36%第一次第一次 ASCT效果效果第二次第二次 ASCT效果效果IFM 2005-01 III临床试验临床试验(移植移植) 新药在新药在ASCTASCT中的应用中的应用Harousseau JL, et al.

20、ASCO 2008, abstract # 8505.Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505 与与VAD相比相比, Vel/Dex能够显著提高诱导能够显著提高诱导反应率反应率, Vel-Dex在所有预后因素组中疗在所有预后因素组中疗效均优于效均优于VAD方案方案. Vel/Dex 诱导治疗后反应比较好的病例诱导治疗后反应比较好的病例在接受在接受ASCT后显示出显著高的缓解率后显示出显著高的缓解率. 总总 结结IFM 2005-01 III临床试验临床试验 新药在新药在ASCTASCT中的应用中的应用硼替佐米, 环磷酰胺和干细胞动员病例:

21、 24例经例经(TD, VAD, RD+Biaxin)治疗后最佳疗效为治疗后最佳疗效为PR; 中位年龄中位年龄61 (45-68)岁岁.剂量: 21天天/疗程疗程, 6疗程疗程: 硼替佐米硼替佐米 1.3mg/m2 d1, 4, 8,1 1; Dex 40mg d1-4, 8-11, 15-18; PLD 30mg/m2 d4 (2疗程后疗程后 PR, 4疗程后疗程后1.5x109/L)的中位时间为11天, 血小板 (20 x109/L)的中位时间为18天安全性: 动员期间常见的动员期间常见的3-4级不良反应包括级不良反应包括: 所有患者均有中性粒细胞减少所有患者均有中性粒细胞减少和血小板减少

22、和血小板减少, 贫血贫血50%, 发热所致的中性粒细胞减少和腹泻各为发热所致的中性粒细胞减少和腹泻各为13%, 低钾低钾血症和胸痛各为血症和胸痛各为6%Niesvizky et al. ASCO 2008, abstract # 8587一项开放性研究一项开放性研究: 使移植前达到最大程度缓解使移植前达到最大程度缓解, 动员和采集干细胞动员和采集干细胞马法兰马法兰 200mg/m2万珂万珂+马法兰用于马法兰用于ASCT预处理的研究预处理的研究缓解率缓解率(n=35)(n=35) CR=31% CR=31% ，VGPR=46%VGPR=46% CRCR+ +VGPR=77%VGPR=77%( (

23、历史对照历史对照: :常规常规HDMHDM预处理，预处理， ASCT ASCT后的后的CR+VGPR=40CR+VGPR=4050%)50%)Rousselet al. Hematology 2006;91(suppl .1). 新药在新药在ASCTASCT中的应用中的应用-6+7+4+10-2-3+万珂万珂 1.0mg/m2免疫治疗免疫治疗 树突状细胞（DC） Reichardt等用等用M蛋白蛋白+DC治疗治疗12例例PBSCT后患者，后患者，2例获得例获得CR，9例获得例获得PR。随访。随访16月，月，9例存活。例存活。Dabadghao等等用用M蛋白的蛋白的F(ab)2、Fab、重链、轻

24、链重链、轻链负载负载DC，活化，活化T细胞，发现：细胞，发现： F(ab)2或或Fab比重链、轻链能更好地诱导比重链、轻链能更好地诱导T细胞反应。细胞反应。 干扰素干扰素 白细胞介素白细胞介素2（IL-2） CD20单克隆抗体单克隆抗体 抗抗IL-6受体和抗受体和抗gp130(IL-6受体受体 链链)抗体抗体多发性骨髓瘤骨病717168686363606010%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%溶骨性破坏溶骨性破坏骨痛骨痛骨质疏松骨质疏松病理性骨折病理性骨折双膦酸盐在双膦酸盐在MM骨病中的作用骨病中的作用骨髓瘤细胞骨髓瘤细胞肿瘤坏死因子I

25、L-1， IL-6趋化因子等过度增加破骨细胞过度增加破骨细胞活性活性溶溶 骨骨死死 亡亡双膦酸盐双膦酸盐固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究降低高钙血症P = 0.064536例初治的MM患者随机接受固令或安慰剂治疗McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325明显降低锥体和非锥体骨折p = 0.036 p = 0.012固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325

26、口服固令 减少背痛减少背痛；2年内降低45的背痛发生，固令组发生14例，安慰剂组为28例。p 0.05p 0.025固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究无骨相关时间发生率60病人口服固令4年以上，服用时间长，骨相关事件发生的改善更加明显McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325在早期无骨折骨髓瘤病人中，接受固令治疗的中位

27、生存期为59个月明显优于安慰剂组的37个月McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 325，2001 updated高活性双膦酸盐对肾功能的影响在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降（平均血清肌酐浓度增加一倍），停药后，肾功能部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN) Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-289.血清肌酐浓度双膦酸盐临床小结 双膦酸盐明显减少锥体骨折、骨痛和高钙血症的发生率 多发性骨髓瘤合并骨症状应该早期进行双膦酸盐的治疗，可能提高生存时间，长期治疗也能增加受益。 所有双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤的疗效相似，直接的比较研究正在进行。 口服氯膦酸盐(固令)安全、方便、疗效确切。肾毒性和骨坏死发病率低。总总 结结依据遗传学标记、宿主特性、临床分期等依据遗传学标记、宿主特性、临床分期等进行分层治疗进行分层治疗。新药的早期应用新药的早期应用是提高是提高CR、延长生存的保、延长生存的保障。障。造血干细胞移植造血干细胞移植是提高是提高CR、延长生存的关、延长生存的关键。键。