《生物药剂学概述》PPT课件.ppt

《《生物药剂学概述》PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《生物药剂学概述》PPT课件.ppt（37页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第一章第一章 生物药剂学概述生物药剂学概述l国外某药厂生产抗凝血药双香豆素片国外某药厂生产抗凝血药双香豆素片17年，疗效一年，疗效一直受到肯定。后因药师反映，某些轻症病人常要服直受到肯定。后因药师反映，某些轻症病人常要服用半片，用时不便，该厂就将药片做大，中间刻上用半片，用时不便，该厂就将药片做大，中间刻上线条，以便分服。但应用后很快发现此药无效，病线条，以便分服。但应用后很快发现此药无效，病人的凝血酶原无明显下降。该厂遂将新旧两种片剂人的凝血酶原无明显下降。该厂遂将新旧两种片剂进行试验，结果发现两种片剂在含量、崩解度以及进行试验，结果发现两种片剂在含量、崩解度以及当时药典规定的其它所有项目指

2、标都是一致的，且当时药典规定的其它所有项目指标都是一致的，且全部合格。之后在人工肠液中进行溶出度试验，发全部合格。之后在人工肠液中进行溶出度试验，发现新片剂的溶出速度比原制剂慢。于是该厂增加溶现新片剂的溶出速度比原制剂慢。于是该厂增加溶出度试验为观察指标，改良了处方辅料及生产工艺，出度试验为观察指标，改良了处方辅料及生产工艺，提供第三种片剂。提供第三种片剂。l药物在一定剂型中所产生的效应除了与药物本身药物在一定剂型中所产生的效应除了与药物本身的化学结构有关外，还受剂型因素与生物因素的的化学结构有关外，还受剂型因素与生物因素的影响。影响。 l每一种药物都以一定的形式存在，它被赋予一定每一种药物都

3、以一定的形式存在，它被赋予一定的剂型，由特定的途径给药，以特定的方式和量的剂型，由特定的途径给药，以特定的方式和量被吸收、分布、代谢、排泄，到达作用部位后又被吸收、分布、代谢、排泄，到达作用部位后又以特定的方式和靶点作用，起到治疗疾病的目的。以特定的方式和靶点作用，起到治疗疾病的目的。药物发挥治疗作用的好坏与上述所有环节都密切药物发挥治疗作用的好坏与上述所有环节都密切相关。相关。 第一节第一节 生物药剂学的概念生物药剂学的概念l生物药剂学生物药剂学（biopharmaceutics）：）：是研究是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物

4、的排泄过程，阐明药物的剂型因素剂型因素、机体、机体生物生物因素因素和和药物效应药物效应之间相互关系的学科。之间相互关系的学科。l研究目的：正确评价药剂质量，设计合理的研究目的：正确评价药剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。药物效应：药物效应： l指药物作用的结果，是机体对药物作指药物作用的结果，是机体对药物作用的反应。用的反应。l由于药物对机体的作用具有两重性特由于药物对机体的作用具有两重性特征，用药之后既可产生防治疾病的有征，用药之后既可产生防治疾病的有益作用

5、，亦会产生与防治疾病无关、益作用，亦会产生与防治疾病无关、甚至对机体有害的作用，因此，药物甚至对机体有害的作用，因此，药物效应既包括治疗作用也包括毒副作用，效应既包括治疗作用也包括毒副作用，表现为药物临床应用的有效性与安全表现为药物临床应用的有效性与安全性问题。性问题。 l药物的某些化学性质：如酸、碱、盐、药物的某些化学性质：如酸、碱、盐、络合物、立体结构、前体药物等，即药络合物、立体结构、前体药物等，即药物存在的化学形式及其化学稳定性等。物存在的化学形式及其化学稳定性等。l药物的某些物理性质：如粒子大小、晶药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。型、溶解度、溶出速率等。l制

6、剂处方组成：如处方中辅料的种类、制剂处方组成：如处方中辅料的种类、性质及用量，处方中联合用药方案等。性质及用量，处方中联合用药方案等。l制备工艺、贮存条件和给药方法等。制备工艺、贮存条件和给药方法等。 剂型因素：剂型因素： l例例1：抗癫痫药物丙戊酸钠的普通片剂与缓释片剂，：抗癫痫药物丙戊酸钠的普通片剂与缓释片剂，在体内具有不同的药物动力学过程，它们的达峰时在体内具有不同的药物动力学过程，它们的达峰时间、达峰浓度不同，体内有效血药浓度维持的时间间、达峰浓度不同，体内有效血药浓度维持的时间也不同，临床上可以根据需要选择不同的剂型，以也不同，临床上可以根据需要选择不同的剂型，以达到期望的疗效。达到

7、期望的疗效。l例例2：不同厂家生产的头孢氨苄胶囊溶出速度存在着：不同厂家生产的头孢氨苄胶囊溶出速度存在着显著性差异。显著性差异。B厂生产的厂生产的3批胶囊不符合药典规定的批胶囊不符合药典规定的45 min溶出溶出80%的标准，这可能与头孢氨苄在水中的标准，这可能与头孢氨苄在水中溶解度很小、疏水性强有关。溶解度很小、疏水性强有关。A厂生产的头孢氨苄厂生产的头孢氨苄胶囊的溶出参数胶囊的溶出参数T50（药物溶出（药物溶出50%所需的时间）和所需的时间）和Td（药物溶出（药物溶出63.2%所需的时间）均比片剂小，说所需的时间）均比片剂小，说明胶囊工艺较为合理。明胶囊工艺较为合理。 l生物药剂学通过剂型

8、因素对药物疗效影响生物药剂学通过剂型因素对药物疗效影响的研究，可以为药物及其制剂的处方筛选、的研究，可以为药物及其制剂的处方筛选、工艺优化、给药方式改进等提供科学依据，工艺优化、给药方式改进等提供科学依据，从而使药物及其制剂不仅具备良好的体外从而使药物及其制剂不仅具备良好的体外质量，而且还可以满足临床药物的应用要质量，而且还可以满足临床药物的应用要求，达到安全、有效、经济的用药目的。求，达到安全、有效、经济的用药目的。 l种属差异种属差异l种族差异种族差异l性别差异性别差异l年龄差异年龄差异l生理和病理条件的差异：如健康体质与生理和病理条件的差异：如健康体质与患病体质的不同，妊娠、产后、病后恢

9、患病体质的不同，妊娠、产后、病后恢复期等特殊情况。复期等特殊情况。 l遗传因素：人体内参与药物代谢的各种遗传因素：人体内参与药物代谢的各种酶的活性可能存在着很大的个体差异。酶的活性可能存在着很大的个体差异。生物因素：生物因素： l例例1：由于基因多态性的原因，个别新生儿的肝脏：由于基因多态性的原因，个别新生儿的肝脏缺乏分解、破坏氯霉素的葡萄糖醛酸转移酶，因缺乏分解、破坏氯霉素的葡萄糖醛酸转移酶，因此在使用氯霉素时药物可在血液中蓄积，导致血此在使用氯霉素时药物可在血液中蓄积，导致血中氯霉素浓度过高，损害心肌组织，引起循环衰中氯霉素浓度过高，损害心肌组织，引起循环衰竭，导致竭，导致“灰婴综合征灰婴

10、综合征”。 l例例2：肝脏对药物的生物转化功能以及肾脏对药物：肝脏对药物的生物转化功能以及肾脏对药物的排泄能力均随年龄增长而降低，老年人使用主的排泄能力均随年龄增长而降低，老年人使用主要经肝脏代谢灭活的药物或主要经肾脏排泄的药要经肝脏代谢灭活的药物或主要经肾脏排泄的药物时，血药浓度可能会升高，从而引起药物的中物时，血药浓度可能会升高，从而引起药物的中毒。毒。第二节第二节 药物体内过程与药效的关系药物体内过程与药效的关系 药物的体内过程：药物的体内过程：l药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。部位的浓度，进而影响疗效。l吸收过程决定药物

11、进入体循环的速度与数吸收过程决定药物进入体循环的速度与数量；量；l分布过程影响药物是否能及时到达与疾病分布过程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官；相关的组织和器官；l代谢与排泄过程关系到药物在体内存在的代谢与排泄过程关系到药物在体内存在的时间。时间。 药物吸收与药物效应药物吸收与药物效应l例：例：1968年澳大利亚生产的苯妥英钠胶年澳大利亚生产的苯妥英钠胶囊，病人服用疗效一直很好。后来，有囊，病人服用疗效一直很好。后来，有人将处方中的辅料硫酸钙改为乳糖，其人将处方中的辅料硫酸钙改为乳糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件。经研究发现，将处方中的

12、硫酸钙事件。经研究发现，将处方中的硫酸钙改为乳糖以后，其体外释放和体内吸收改为乳糖以后，其体外释放和体内吸收都大大提高，使血药浓度超过了最低中都大大提高，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生中毒事件。毒浓度，因此发生中毒事件。药物分布与药物效应药物分布与药物效应l例：利什曼病是由利什曼虫引起的一种原例：利什曼病是由利什曼虫引起的一种原虫性疾病，典型的症状包括不规则发热，虫性疾病，典型的症状包括不规则发热，肝脾肿大，全血减少。临床上通常使用五肝脾肿大，全血减少。临床上通常使用五价锑剂如葡萄糖酸锑钠或甲基葡萄糖胺锑价锑剂如葡萄糖酸锑钠或甲基葡萄糖胺锑治疗，该药毒性大，可引起心肌炎和肾炎，治疗，该

13、药毒性大，可引起心肌炎和肾炎，而将其制成脂质体后，用药剂量减少，毒而将其制成脂质体后，用药剂量减少，毒性降低，疗效得到了很大改善。性降低，疗效得到了很大改善。药物代谢与药物效应药物代谢与药物效应l例：例：患者，男，患者，男，50岁，劳累后出现心前区岁，劳累后出现心前区疼痛，疼痛主要位于胸骨上段，向左上肢疼痛，疼痛主要位于胸骨上段，向左上肢放射，疼痛时呈绞榨样或紧缩样剧痛，持放射，疼痛时呈绞榨样或紧缩样剧痛，持续续3 min5 min后缓解。入院诊断为心绞后缓解。入院诊断为心绞痛急性发作，给予硝酸甘油治疗，每次痛急性发作，给予硝酸甘油治疗，每次0.5 mg，发作时舌下含服。问硝酸甘油治，发作时舌

14、下含服。问硝酸甘油治疗心绞痛为何要舌下含服？口服是否也能疗心绞痛为何要舌下含服？口服是否也能取得较好疗效？取得较好疗效？药物排泄与药物效应药物排泄与药物效应l例：例：患者，男，患者，男，55岁，因恶心、呕吐、眩晕、岁，因恶心、呕吐、眩晕、心悸心悸3 d入院。经查：体重入院。经查：体重68 kg，血压，血压160/100 mmHg，心率，心率138次次/分，黄视、谵妄；心电图提分，黄视、谵妄；心电图提示室性心律失常、房室传导阻滞。追问病史，示室性心律失常、房室传导阻滞。追问病史，患者入院前在当地诊所就医，诊断为慢性心功患者入院前在当地诊所就医，诊断为慢性心功能衰竭，医生给予地高辛能衰竭，医生给予

15、地高辛0.5 mg每日每日1次，连续次，连续用药用药14 d。临床诊断：慢性心功能衰竭、洋地。临床诊断：慢性心功能衰竭、洋地黄中毒。入院后查血药浓度为黄中毒。入院后查血药浓度为3.5 ngml-1，血肌，血肌酐酐40 mgL-1。问患者出现洋地黄中毒的原因是。问患者出现洋地黄中毒的原因是什么？什么？第三节第三节 生物药剂学的研究内容生物药剂学的研究内容l根据药物的剂型因素进行剂型设计根据药物的剂型因素进行剂型设计l根据机体的生理功能进行剂型设计根据机体的生理功能进行剂型设计 l研究微粒给药系统在血液循环中的处研究微粒给药系统在血液循环中的处置，为靶向给药系统设计奠定基础置，为靶向给药系统设计奠

16、定基础l药物质量评价药物质量评价 l研究新的给药途径与给药方法研究新的给药途径与给药方法 l研究生物药剂学的研究方法研究生物药剂学的研究方法 第四节第四节 生物药剂学与相关学科的关系生物药剂学与相关学科的关系 l生物药剂学与药剂学的关系生物药剂学与药剂学的关系l生物药剂学与药动学的关系生物药剂学与药动学的关系l生物药剂学与药理学、临床药理学生物药剂学与药理学、临床药理学的关系的关系第五节第五节 生物药剂学研究方法生物药剂学研究方法 l建立药物质量评价方法建立药物质量评价方法l建立新型给药途径的实验方法建立新型给药途径的实验方法l建立模拟体内过程的研究方法建立模拟体内过程的研究方法l生物利用度与

17、生物等效性研究方法生物利用度与生物等效性研究方法l临床药物应用方法研究临床药物应用方法研究药物吸收试验方法药物吸收试验方法l药物经给药部位吸收进入体循环的速度与药物经给药部位吸收进入体循环的速度与程度是口服药物发挥治疗作用的关键。程度是口服药物发挥治疗作用的关键。l药物吸收试验主要研究药物吸收试验主要研究药物在胃肠道的吸药物在胃肠道的吸收动力学收动力学、有效吸收部位有效吸收部位、吸收机制吸收机制、影影响吸收的因素响吸收的因素等，对剂型的设计、制备工等，对剂型的设计、制备工艺的改进、临床给药方案的制定都具有重艺的改进、临床给药方案的制定都具有重要的指导意义。要的指导意义。 l体外体外研究方法通常

18、采用离体实验模型，有研究方法通常采用离体实验模型，有组织流动室法、外翻肠囊法、外翻环法及组织流动室法、外翻肠囊法、外翻环法及细胞培养模型；细胞培养模型；l在体在体研究方法通常采用原位实验模型，主研究方法通常采用原位实验模型，主要有肠道灌流法、肠道血管灌流技术、肠要有肠道灌流法、肠道血管灌流技术、肠肝血管灌流技术等；肝血管灌流技术等；l体内体内法通常是在口服给予药物后，测定体法通常是在口服给予药物后，测定体内药量求算药物动力学参数，来评价药物内药量求算药物动力学参数，来评价药物的吸收速度和程度。的吸收速度和程度。血浆蛋白结合试验方法血浆蛋白结合试验方法l药物的血浆蛋白结合是影响体内分布的重要药物

19、的血浆蛋白结合是影响体内分布的重要因素。因素。l血浆蛋白结合试验主要研究血浆蛋白结合试验主要研究药物与血浆蛋白药物与血浆蛋白结合的机制结合的机制、潜在的结合相互作用潜在的结合相互作用、血浆蛋血浆蛋白结合对膜转运的影响白结合对膜转运的影响等内容。等内容。l在新药的血浆蛋白结合研究中，主要是测定在新药的血浆蛋白结合研究中，主要是测定血浆蛋白结合率。血浆蛋白结合率。l研究药物与血浆蛋白结合的方法主要有平衡研究药物与血浆蛋白结合的方法主要有平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等。等。药物代谢试验方法药物代谢试验方法 l药物代谢不仅影响药物作用的强弱和持续时间

20、的药物代谢不仅影响药物作用的强弱和持续时间的长短，而且还会影响药物治疗的安全性，具有重长短，而且还会影响药物治疗的安全性，具有重要的现实意义。要的现实意义。l药物代谢试验主要研究药物代谢试验主要研究药物代谢途径药物代谢途径、代谢速率代谢速率、代谢过程的影响因素及其影响规律代谢过程的影响因素及其影响规律，代谢与药物代谢与药物活性和安全性的关系活性和安全性的关系等。等。l通过对药物代谢的研究，掌握药物代谢规律，对通过对药物代谢的研究，掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径、给药方法、给药剂量于设计更合理的给药途径、给药方法、给药剂量以及对制剂处方的设计、工艺改革和临床给药方以及对制剂处方的设计

21、、工艺改革和临床给药方案的制定都具有指导意义。案的制定都具有指导意义。 l体外代谢法体外代谢法有离体肝脏灌流法、肝组织切有离体肝脏灌流法、肝组织切片法、肝微粒体温孵法、肝细胞体外培养片法、肝微粒体温孵法、肝细胞体外培养法等。法等。l体外代谢法可以比较方便地控制某些代谢体外代谢法可以比较方便地控制某些代谢条件，在短时间内可得到大量的代谢产物，条件，在短时间内可得到大量的代谢产物，易于尽快确定药物代谢途径及结构变化情易于尽快确定药物代谢途径及结构变化情况，但是其不能全面反映体内的综合代谢况，但是其不能全面反映体内的综合代谢情况，与生物体内的真实代谢情况存在一情况，与生物体内的真实代谢情况存在一定差

22、异。定差异。 l体内代谢法体内代谢法是指在动物或人服药之后，测是指在动物或人服药之后，测定药物及其代谢产物在血液、尿液和胆汁定药物及其代谢产物在血液、尿液和胆汁等生物样品中的浓度，计算有关代谢速度等生物样品中的浓度，计算有关代谢速度参数，分离鉴定可能的代谢产物，解析药参数，分离鉴定可能的代谢产物，解析药物代谢途径。常用的有药物探针法和体内物代谢途径。常用的有药物探针法和体内指标法。指标法。 l体内代谢法可以综合地考虑各种体内因素体内代谢法可以综合地考虑各种体内因素对药物的影响，能够真实全面地反映药物对药物的影响，能够真实全面地反映药物代谢的体内整体特征。代谢的体内整体特征。 生物药剂学研究的新

23、技术与新方法生物药剂学研究的新技术与新方法 lCaco-2细胞模型：细胞模型：目前最好的体外吸收模目前最好的体外吸收模型之一，它作为药物吸收研究的快速筛选型之一，它作为药物吸收研究的快速筛选工具，可在细胞水平上提供药物分子透过工具，可在细胞水平上提供药物分子透过小肠黏膜的吸收、分布、代谢、转运以及小肠黏膜的吸收、分布、代谢、转运以及毒性的综合信息，已成为研究药物吸收机毒性的综合信息，已成为研究药物吸收机制和药物相互作用等的重要工具。适用于制和药物相互作用等的重要工具。适用于新药开发的早期阶段，用来研究药物的吸新药开发的早期阶段，用来研究药物的吸收过程，在一定程度上有较高的重现性。收过程，在一定

24、程度上有较高的重现性。 lCaco-2细胞系来源于人的结肠腺癌细胞，其结细胞系来源于人的结肠腺癌细胞，其结构和生化作用类似于人小肠上皮细胞，含有与构和生化作用类似于人小肠上皮细胞，含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系，与正常的成熟小小肠刷状缘上皮相关的酶系，与正常的成熟小肠上皮细胞在体外培育过程中出现逆向分化不肠上皮细胞在体外培育过程中出现逆向分化不同。同。Caco-2细胞在传统的细胞培养条件下，生细胞在传统的细胞培养条件下，生长在多孔的可渗透的聚酯膜上可达到融合并自长在多孔的可渗透的聚酯膜上可达到融合并自发分化为肠上皮细胞，形成连续的单层。与其发分化为肠上皮细胞，形成连续的单层。与其它复杂的吸收模

25、型不同的是它复杂的吸收模型不同的是Caco-2细胞模型没细胞模型没有很多不确定的变化因素，且存在于小肠上皮有很多不确定的变化因素，且存在于小肠上皮中的各种转运系统、代谢酶都存在于中的各种转运系统、代谢酶都存在于Caco-2细细胞中。因此胞中。因此Caco-2细胞模型可作为研究小肠表细胞模型可作为研究小肠表皮细胞药物转运和代谢的体外模型。皮细胞药物转运和代谢的体外模型。 Caco-2细胞模型：细胞模型：Caco-2细胞模型：细胞模型：l优点：省时；可测定药物的细胞摄取及跨膜转运；优点：省时；可测定药物的细胞摄取及跨膜转运；Caco-2细胞内有药物代谢酶，可在有代谢状况下测定药细胞内有药物代谢酶，

26、可在有代谢状况下测定药物的跨膜转运；物的跨膜转运；Caco-2细胞同源性好，生命力强；可用细胞同源性好，生命力强；可用于区分肠腔内不同吸收途径的差别。于区分肠腔内不同吸收途径的差别。 l缺点：缺乏小肠上皮的粘液层；缺少细胞异质性；缺少缺点：缺乏小肠上皮的粘液层；缺少细胞异质性；缺少部分代谢酶；此模型不能说明生理参数如小肠流动性或部分代谢酶；此模型不能说明生理参数如小肠流动性或运送时间在药物吸收中的作用；细胞培养的时间和代系运送时间在药物吸收中的作用；细胞培养的时间和代系对于对于Caco-2细胞的形态学和生理学性质有影响，从而影细胞的形态学和生理学性质有影响，从而影响细胞对药物的转运。响细胞对药

27、物的转运。 Caco-2细胞模型示意图细胞模型示意图 微透析技术：微透析技术： l利用渗透和扩散原理，在非平衡条件下，利用渗透和扩散原理，在非平衡条件下，膜外小分子物质通过扩散进入透析管内，膜外小分子物质通过扩散进入透析管内，并被微透析管中连续流动的灌流液不断带并被微透析管中连续流动的灌流液不断带出，从而达到从活体组织取样的目的。由出，从而达到从活体组织取样的目的。由于该技术具有活体取样、动态观察、定量于该技术具有活体取样、动态观察、定量分析、对组织损伤小、取样少、方便、快分析、对组织损伤小、取样少、方便、快捷、可连续监测且易实现自动化等优点，捷、可连续监测且易实现自动化等优点，因此已被广泛应

28、用于医学、药学、生命科因此已被广泛应用于医学、药学、生命科学等领域。学等领域。 l微透析技术是一种在体取样技术，其最大微透析技术是一种在体取样技术，其最大优点是可在基本不干扰体内正常生命过程优点是可在基本不干扰体内正常生命过程的情况下进行在体（的情况下进行在体（in vivo）、实时）、实时（real time）和在线（）和在线（on line）取样。）取样。 l应用微透析技术研究药物分布，勿需处死应用微透析技术研究药物分布，勿需处死动物和制备组织匀浆；研究药物代谢，不动物和制备组织匀浆；研究药物代谢，不破坏机体完整性，可维持实际生理条件；破坏机体完整性，可维持实际生理条件；研究药动学勿需采血，即可从同一动物收研究药动学勿需采血，即可从同一动物收集大量样本而不损失体液量。集大量样本而不损失体液量。 微透析技术示意图微透析技术示意图思考题思考题1. 什么是生物药剂学？它的研究内容是什什么是生物药剂学？它的研究内容是什么？么？2. 何谓剂型因素与生物因素？何谓剂型因素与生物因素？3. 片剂口服后的体内过程有哪些？与药物片剂口服后的体内过程有哪些？与药物效应之间的关系如何？效应之间的关系如何？结束结束