甲醚芳醛类化合物的脱甲基研究_曹轩.docx

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1、第 11期 甲醚芳醛类化合物的脱甲基研究 31. 科研开发 甲醚芳醛类化合物的脱甲基研究 曹轩陈晓娟邢沙沙黄榕彬唐国涛 (南华大学药学与生命科学学院药学系南华大学药物药理研究所湖南衡阳 421001 ) 摘要：以对甲氧基苯甲醛和 3,5-二甲氧基苯甲醛分别与常见的几种脱甲基试剂反应，探讨甲醚芳醛类化合物的最佳脱甲基体系和条件。结 果显示，脱单甲氧基芳醒类化合物以吡啶盐酸盐反应收率高且后处理最简单，二甲醚芳香酸脱甲基方法中碘化铝方法脱甲基最好，收率高 ,处理简 单旦经济实惠。 关键词：甲醚芳酸脱甲基吡啶盐酸盐碘化钥 中图分类号： TQ244 文献标识码： A 文章编号： T1672-8114(2

2、012)ll-031-03 酚性芳香醛是一种重要的化学中间体，利用其活泼 的醛基可以合成双键、希佛碱等各种化工原料和医药 制品，还广泛应用于香料和催化剂合成上可以通 过含醚芳醛类化合物脱烷基制备。在酚性芳醛类化合 物的制备中，由于酚羟基易氧化，通常将酚羟基以醚 键形式保护，而其中甲基化反应由于其形成的甲氧基 非常稳定而得到广泛使用，最后进行脱甲基反应以得 到相应的酚性芳香醛。 脱甲基方法到目前为 止已经发展了许多，并不断 在开发新的方法 3 4。由于甲氧基的稳定性高，因此脱 去时一般需要比较剧烈的反应条件 M。 甲醚芳醛类化 合物由于含有比较活泼的醛基，在各种常规的脱甲棊 反应体系中，是否能保

3、持稳定，从而得到相应的酚性 芳香醛，文献报道较少 本文以对甲氧基苯甲醛和 3,5-二甲氧基苯甲醛分别 与48%氢溴酸，吡陡盐酸盐，三溴化硼，碘化 反应， 进行脱甲基反应比较其反应时间及速率和收率。结果 显示，单甲醚芳香醛脱甲基方法中以 48%氢溴酸方法脱 作者简介：曹轩，在读博士 .讲师，主要研究方向为小分子药物合成。唐 国涛，博士，讲师，圭要研究方向为药剂学 甲基条件最温和，吡啶盐酸盐法收率高且后处理最简 单；二甲醚芳香醛脱甲基方法中碘化铝方法脱甲基最 好，收率高，处理简单且经济实惠。 1、实验部分 1.1材料与试剂 茴香醛、三溴化硼、四丁基溴化铵、氢溴酸等均 购自阿拉丁试剂有限公司， 3,

4、5-二甲氧基苯甲醛由实验 室自制，其余试剂均为分析纯。对羟基苯甲醛和 3,5-二 羟基苯甲醛对照品购自百灵威科技有限公司。 1.2实验方法 1.2.1 48%氢溴酸脱甲基反应 般过程： a. 取甲氧基醛 lg， 48%溴化氢 15mL加人单口瓶中， 120T加热，回流 4h， 反应毕冷却，加水 20mL,乙酸乙 酯 3 xlOmL洗涤，合并有机相，饱和食盐水洗至中性， 无水硫酸镁干燥，旋干。硅胶柱色谱分离。 b. 取甲氧基醛 lg, 48%溴化氢 15mL， lg四丁基溴化 铵 （ TBAB)加入单口瓶中， 120T： 加热，回流 2h,反 应毕冷却，加水 20mL,乙酸乙酯 3 xlOmL洗

5、涤，合并 有机相，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，旋 干硅胶柱色谱分离。 1.2.2吡啶盐酸盐脱甲基反应 一般过程：取新制吡啶盐酸盐 2g,甲氧基醛 0.5g, N2保护，升温至 140 150T反应过夜。反应毕冷却，加 32. 水 20mL， 4丈冰箱过夜。过滤。 1.2.3三溴化砸脱甲基反应 一般过程：取甲氧基醛 .5g,溶于无水二氯甲烷 20mL,盐冰浴冷却，避光， N2保护下，逐滴加人含 lmL三溴化硼的 5mL无水二氯甲烷溶液。滴毕自然升 至室温。 TLC监控反应。反应毕，加甲醇水混合溶剂 2 11，力口入 福溶液至强碱性 1)1113左右，分液， 7欠 相调成酸性加乙酸乙酯 3

6、 xlOmL洗漆，合并有机相，饱 和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，旋干 n硅胶柱 色谱分离。 1.2.4碘化铝脱甲基反应 一般过程： N2保护下，将甲氧基醛 0.5g加入到新 制碘化铝的乙腈溶液中，回流反应 24h。 反应毕，加水 20 ，搅拌 3 111，加乙酸乙酯 3乂 1 11洗涤，合并有 机相，先以饱和的 Na2S2O33xl0mL洗涤，再以饱和食盐 水洗至中性，无水硫酸镁干燥，旋干。硅胶柱色谱分 离。 2. 结果与讨论 2.1实验结果 实验结果如表 1所 7K。 由表 1可以看出， 48%氣漠 酸脱甲基无须无水无氧条件，条件温和，但是收率很 低，主要原因是反应物甲氧基醛不溶于 48

7、%氢溴酸，为 2012年第 11期 两相反应，因此加热回流反应不充分，回流 24h后仍然 反应不佳，加人相转移催化剂 TBAB后，溶液乳化，回 流后收率较高，反应时间大大缩短 6 48%氢溴酸 +TBAB 反应体系可以脱除对甲氧基苯甲醛上的甲基，但是反 应物为 3,5-二甲氧基苯甲醛时不能得到脱甲基产物，而 是溴代产物。 吡啶盐酸盐脱甲基能力非常强，当反应物为对甲 氧基苯甲醛时，在无水无氧条件下收率高，且后处理 简单，加水后放置 4丈冰箱过夜后产物直接析出结晶， 过滤即可得到产物；然 而当反应物为 3,5-二甲氧基苯甲 醛时不能得到全脱甲基产物 3,5-二羟基苯甲醛，而是得 到几乎定量收率的单

8、脱甲基产物 3-羟基 -5-甲氧基苯甲 醛，此结果可能与实验温度较低有关。 三溴化硼是常用的强脱甲基试剂，不论单甲氧基 还是二甲氧基苯甲醛，都能脱去甲基，且实验中以脱 单甲氧基反应收率最高，几乎能定量得到产物；但是 脱二甲氧基反应中三溴化硼的董需要严格控制。三溴 化硼的量少则反应不能完全，有大量脱单甲基产物生 成，但如果量过多，加水处理的时候会出现大量的硼 化物的络合物，使得其后处理艰难，直接导致收率降 低。因此，多甲氧基化合物使用三溴化硼脱甲基时要 谨慎使用，如有可能使用其他脱甲基试剂。 化 工 中 阙怵 Chenmical Intermediate 表 1各种脱甲基试剂的反应条件及结果 T

9、able 1 Results and conditions of various demethylation reagents 脱甲基试 无水 溶剂 温度 c 时间 用量 收率 后处理 剂 无氧 A B A B HBr 否 无 120 4h 8h 15eq 30% 0% 加水，萃取， 柱层析 HBr+TBAB 否 无 120 2h 24h 15eq+leq 72% 0% 加水，萃取， 柱层析 C5H5N-HCI 是 无 140 150 4h 12h lOeq 78% 0% 加水，过滤 BBr3 是 无水 -30 20 2h 4h 4 7eq 90% 75% 加水、碱、 CH2C12 酸化、萃取

10、、 柱层析 A1I3 是 无水 85 95 7h 24h 2 3eq 85% 68% 加水，萃取， CH3CN 柱层析 A:对甲氧基苯甲醛 B: 3,5-二甲氧基苯甲醛 A： p-methoxybenzaldehyde B： 3, 5-dimethoxybenzaldehyde 第 11期 甲醚芳醛类化合物的脱甲基研究 33. 三碘化铝与三溴化硼类似，亦可用于脱除甲氧 基。在三碘化铝乙腈体系中，能脱除单甲氧基和二甲 氧基苯甲醛。其中脱除单甲氧基反应中收率高，其后 处理简单，没有其他杂质点，直接乙酸乙酯萃取即 可，但是反应时间稍长；与 3,5-二甲氧基苯甲醛反应 时，不论三碘化铝的量和反应时间如

11、何变化，仍然有 少量脱单 甲基产物生成，全脱甲基产物可以通过柱层 析得到。 2.2讨论 脱甲基反应一般以软硬酸碱理论 （ HSAB )解释其 反应机理，即由路易斯酸和路易斯碱构成的脱甲基试 剂与甲氧基醚发生路易斯酸碱交换反应。理论上，硬 酸硬碱更有利于反应进行。单甲氧基醚上醛基的吸电 子作用，使得路易斯碱芳氧负离子部分碱性增强，使 得其脱甲基所需条件较为温和，在几种脱甲基试剂中 均能较好的脱去；而甲氧基增加为两个时， 48%HBr不 能脱去甲基，而吡唳盐酸盐、 81和人 113均能脱去一个 或两个，表现出比氢溴酸更强的脱甲基能力，与其相 应路易斯酸酸性更强是相对应的，其中： 813和人 113

12、脱甲 基能力又比吡啶盐酸盐要强。 3. 结论 在对甲氧基苯甲醛的脱甲基反应中， HBr+TBAB 反应体系条件最温和，无须无水无氧，且试剂廉价易 得；吡啶盐酸盐法收率高，处理最为简单；三溴化硼 法虽然收率很高，但是试剂昂贵，反应条件苛刻，毒 性大，环境污染严重，不适合工业化生产；碘化铝法 收率高，价廉，但是亦采用了毒性较大的乙腈为溶 剂。 在 3,5-二甲氧基苯甲醛的脱甲基反应中，吡啶盐酸 盐法能得到高收率的单甲氧基脱除产物；全脱甲基产 物可以由三溴化硼法和碘化铝法得到，三溴化硼法在 二甲氧苯甲醛的脱除中不但试剂昂贵，毒性大，而且 后处理不易，常常出现大量络合物而使得收率下降； 碘化铝法收率较

13、高，价廉，后处理简单，是最佳的脱 二甲氧基的方法。 参考文献 1 Yeshwant M.;Nanded, M. I.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis M. 2005: 378-379. 2 Hoboken, N. J. Organic Reactions M, 1982: 28:156 159. 3 Yue-Qing Li a, Ze-Lin Li, Wei-Jie Zhao,et al.Synthesis of stilbene derivatives with inhibition of SARS

14、coronavirus replication. European Journal of Medicinal Chemistry.2006,41(7): 1084-1089. 4 Brindaban C., Ranu, Sanjay B.Dealkylation of ethers,A reviewJ.Organic Preparations and Precedures INT. 1996,28(4):371-409. 5 Steven A. W., Daniel Z. Recent advances in ether dealkylationJ. Tetrahedron.2005,61(6

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18、uivanHmiaii proviiK 421001) Abstract: Several different demethylation methods including 48% hydrogen bromide, pyridine hydrochloride, boron tribromide, aluminum tri iodide were compared to gain the best demethylation conditions using p methoxybenzaldehyde and 3, 5 dimethoxybenzaldehyde as model methoxy-substituted aromatic aldehydes. Results shows pyridine hydrochloride is the best substrate to de mono methoxy group, and aluminum iodide is the best substrate to de multi methoxy group. Key words： Aldehyde aromatic phenol, demethylation, pyridine hydrochloride, aluminum iodide